含有達格列嗪丙二醇水合物的藥物製劑的製作方法
2023-06-01 19:56:06 2
專利名稱：含有達格列嗪丙二醇水合物的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明提供速釋藥物製劑，其包括含有鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT2)抑制劑達格列嗪(dapaglilozin)或其丙二醇水合物的片劑或膠囊製劑。
背景技術：
全世界有至少I億7千I百萬人患有II型糖尿病(NIDDM)，該疾病的特徵是由於肝臟葡萄糖過度產生和外周胰島素抵抗導致高血糖。高血糖被認為是發展糖尿病併發症的主要風險因素，並且可能直接導致晚期NIDDM中所見到的胰島素分泌損害。因此，NIDDM患者的血漿葡萄糖水平的一貫控制能夠抵消晚期疾病中所見到的糖尿病併發症的發展和^細胞衰竭。血漿葡萄糖正常在腎臟的腎小球中被過濾，並且在近端小管處被主動重吸收。SGLT2似乎是負責在該部位重吸收葡萄糖的主要轉運蛋白。預期腎臟中鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白SGLT2的選擇性抑制劑通過增強尿中葡萄糖的排洩而使血漿葡萄糖水平正常化，從而改善胰島素敏感性以及延遲糖尿病併發症的發展。美國專利No. 6，515，117 (其公開內容通過引用整體併入本文)公開了一種口服活性SGLT2抑制劑-結構(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物(下文稱為達格列嗪)
權利要求
1.速釋藥物製劑，其包含達格列嗪丙二醇水合物和藥學上可接受的載體，其中所述達格列嗪丙二醇水合物製劑為選自片劑、原料顆粒和膠囊的形式，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以提供約0. I 約750mg/天範圍內的日劑量的量存在，所述日劑量為單劑量或分劑量或多劑量，1-4次給予。
2.根據權利要求I所述的藥物製劑，其中所述達格列嗪丙二醇水合物為
3.根據權利要求I所述的製劑，其形式為用於填充到膠囊中或形成片劑的原料顆粒，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物； b)一種或多種填充劑； c)任選的一種或多種粘合劑； d)任選的一種或多種崩解劑； e)任選的一種或多種助流劑和/或抗粘著劑；和 f)任選的一種或多種潤滑劑。
4.根據權利要求3所述的製劑，其中 a)所述達格列嗪丙二醇水合物為片劑或膠囊填充物的0.Iwt% 30wt% ； b)填充劑以片劑或膠囊填充物的約Iwt% 約95 1:%範圍內的量存在； c)粘合劑以片劑或膠囊填充物的約Owt% 約2(^1:%範圍內的量存在； d)崩解劑以片劑或膠囊填充物的約Owt% 約20wt%範圍內的量存在； e)助流劑和/或抗粘著劑以片劑或填充物的約Owt% 約20wt%範圍內的量存在；以及 f)潤滑劑以片劑或膠囊填充物的約Owt% 約5wt%範圍內的量存在。
5.根據權利要求3所述的製劑，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以片劑或膠囊填充物的約.0.Iwt % 約30界七％範圍內的量存在； b)填充劑，其包含乳糖和微晶纖維素，其中填充劑的總量以片劑或膠囊填充物的約IOwt % 約85wt %範圍內的量存在，其中乳糖以片劑或膠囊填充物的約20wt % 約75wt%範圍內的量存在，以及其中微晶纖維素以片劑或膠囊填充物的約20wt% 約.75被％範圍內的量存在； c)粘合劑，其包含預膠化澱粉，其中所述預膠化澱粉以片劑或膠囊填充物的約IOwt % 約75wt*%範圍內的量存在； d)崩解劑，其包含交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和澱粉羥乙酸鈉，其中崩解劑的總量以片劑或膠囊填充物的約0. 25wt % 約IOwt %範圍內的量存在，其中交聯羧甲基纖維素鈉以片劑或填充物的約2wt% 約10wt%範圍內的量存在，其中交聯聚乙烯吡咯烷酮以片劑或膠囊填充物的約4wt% 約10wt%範圍內的量存在，以及其中澱粉羥乙酸鈉以片劑或膠囊填充物的約2 約IOwt%範圍內的量存在； e)一種或多種助流劑和/或抗粘著劑，其包含滑石和/或二氧化矽，其中助流劑和/或抗粘著劑的總量以片劑或膠囊填充物的約 約10wt%範圍內的量存在； f)潤滑劑，其包含硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以片劑或膠囊填充物的約0.2wt% 約2被％範圍內的量存在； g)任選進一步包含外部保護包衣層，其包含包衣聚合物且任選包含下列物質中的一種或多種一種或多種增塑劑、一種或多種抗粘著劑、一種或多種助流劑和一種或多種著色齊U，其中所述外部保護包衣層的總量以片劑或膠囊填充物的約lwt% 約5wt%範圍內的量存在。
6.根據權利要求3所述的製劑，所述製劑為填充有選自2.5毫克和IOmg原料顆粒的原料顆粒的膠囊形式，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以膠囊填充物的10wt%的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以膠囊填充物的68.75wt%的量存在； c)預膠化澱粉，其中所述預膠化澱粉以膠囊填充物的15wt%的量存在； d)澱粉羥乙酸鈉，其中所述澱粉羥乙酸鈉以膠囊填充物的3wt%的量存在； e)二氧化矽，其中所述二氧化矽以膠囊填充物的2 七％的量存在；以及 f)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以膠囊填充物的I.25wt%的量存在。
7.根據權利要求3所述的製劑，所述製劑為填充有IOOmg原料顆粒的膠囊形式，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以膠囊填充物的22. 8￥七％的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以膠囊填充物的55.95wt%的量存在； c)預膠化澱粉，其中所述預膠化澱粉以膠囊填充物的15wt%的量存在； d)澱粉羥乙酸鈉，其中所述澱粉羥乙酸鈉以膠囊填充物的3wt%的量存在； e)二氧化矽，其中所述二氧化矽以膠囊填充物的2wt%的量存在；以及 f)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以膠囊填充物的I.25wt%的量存在。
8.根據權利要求3所述的製劑，其為2.5mg片劑形式，所述片劑包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以3.08mg的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以67.Ilmg的量存在； c)無水乳糖，其中所述無水乳糖以25mg的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以8.75mg的量存在； e)交聯羧甲基纖維素鈉，其中所述交聯羧甲基纖維素鈉以3.75mg的量存在； f)滑石，其中所述滑石以12.5mg的量存在； g)二氧化矽，其中所述二氧化矽以2. 88mg的量存在；和 h)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以I.94mg的量存在。
9.根據權利要求3所述的製劑，其為IOmg片劑的形式，所述片劑包含a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以12.3mg的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以57.89mg的量存在； c)無水乳糖，其中所述無水乳糖以25mg的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以8.75mg的量存在； e)交聯羧甲基纖維素鈉，其中所述交聯羧甲基纖維素鈉以3.75mg的量存在； f)滑石，其中所述滑石以12.5mg的量存在； g)二氧化矽，其中所述二氧化矽以2. 88mg的量存在； h)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以I.94mg的量存在。
10.根據權利要求3所述的製劑，其為50mg片劑的形式，所述片劑包含a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以61.66mg的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以114.09mg的量存在； c)無水乳糖，其中所述無水乳糖以62.6mg的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以21.9Img的量存在； e)交聯羧甲基纖維素鈉，其中所述交聯羧甲基纖維素鈉以9.39mg的量存在； f)滑石，其中所述滑石以31.3mg的量存在； g)二氧化矽，其中所述二氧化矽以7. 2mg的量存在； h)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以4.85mg的量存在。
11.根據權利要求3所述的製劑，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以片劑或膠囊填充物的約0.Iwt % 約15界七％範圍內的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以足以使片劑或膠囊填充物的總重量為100%的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以片劑或膠囊填充物的約IOwt% 約3(^1:%範圍內的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以片劑或膠囊填充物的約3界七％ 約IOwt %範圍內的量存在； e)二氧化娃，其中所述二氧化娃以片劑或膠囊填充物的約0. 5wt% 約4wt%範圍內的量存在；以及 f)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以片劑或膠囊填充物的約0.5wt% 約2wt%範圍內的量存在。
12.根據權利要求3所述的製劑，其中所述製劑為I.Omg片劑的形式，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以I.23mg的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以約50mg 約90mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以約IOmg 約30mg的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以約2mg 約IOmg的量存在； e)二氧化矽，其中所述二氧化矽以約0. 5mg 約4. Omg的量存在； f)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以約0.5mg 約2. Omg的量存在；以及g)抗氧化劑和/或螯合劑，其中所述抗氧化劑和/或螯合劑以約Omg 約0.5mg的量存在。
13.根據權利要求3所述的製劑，其中所述製劑為2.5mg片劑的形式，其包含a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以3.075mg的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以約60mg 約115mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以約12.5mg 約38mg的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以約2.5mg 約13mg的量存在； e)二氧化矽，其中所述二氧化矽以約0. 6mg 約5. Omg的量存在； f)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以約0.6mg 約2. 5mg的量存在；以及 g)抗氧化劑和/或螯合劑，其中所述抗氧化劑和/或螯合劑以約Omg 約0.6mg的量存在。
14.根據權利要求3所述的製劑，其中所述製劑為5.Omg片劑的形式，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以6.15mg的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以約60mg 約115mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以約12.5mg 約38mg的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以約2.5mg 約13mg的量存在； e)二氧化矽，其中所述二氧化矽以約0. 6mg 約5. Omg的量存在； f)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以約0.6mg 約2. 5mg的量存在；以及 g)抗氧化劑和/或螯合劑，其中所述抗氧化劑和/或螯合劑以約Omg 約0.6mg的量存在。
15.根據權利要求3所述的製劑，其中所述製劑為IOmg片劑的形式，其包含 a)達格列嗪丙二醇水合物，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以12.3mg的量存在； b)微晶纖維素，其中所述微晶纖維素以約120mg 約230mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以約25mg 約75mg的量存在； d)交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交聯聚乙烯吡咯烷酮以約5mg 約25mg的量存在； e)二氧化矽，其中所述二氧化矽以約I. Omg 約IOmg的量存在； f)硬脂酸鎂，其中所述硬脂酸鎂以約I.Omg 約5mg的量存在；以及 g)抗氧化劑和/或螯合劑，其中所述抗氧化劑和/或螯合劑以約Omg 約I.25mg的量存在。
16.權利要求I所述的藥物製劑在製備治療或延緩下列疾病的進程或發作的藥物中的用途1型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、腎病、視網膜病變、神經病、白內障、高血糖、高胰島素血症、高膽固醇血症、血脂異常、血液中游離脂肪酸或甘油水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖、傷口癒合、組織缺血、動脈粥樣硬化、高血壓或X症候群(代謝症候群)。
17.權利要求I所述的藥物製劑在製備治療或延緩II型糖尿病的進展或發作的藥物中的用途。
18.用於治療或延緩II型糖尿病進展或發作的權利要求I所述的藥物製劑。
19.權利要求I所述的藥物製劑在製備治療或延緩下列疾病的進程或發作的藥物中的用途1型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、腎病、視網膜病變、神經病、白內障、高血糖、高胰島素血症、高膽固醇血症、血脂異常、血液中游離脂肪酸或甘油水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖、傷口癒合、組織缺血、動脈粥樣硬化、高血壓或X症候群(代謝症候群)，其中這種治療包括與一種或多種選自抗糖尿病藥、抗高血糖藥、降血脂藥或降脂藥、減肥藥、抗高血壓藥和食慾抑制劑和糖尿病藥的藥劑同時或以任意次序按序聯合使用。
20.權利要求I所述的藥物製劑在製備治療或延緩II型糖尿病的進展或發作的藥物中的用途，其中這種治療包括與一種或多種選自抗糖尿病藥、抗高血糖藥、降血脂藥或降脂藥、減肥藥、抗高血壓藥和食慾抑制劑的藥劑同時或以任意次序按序聯合使用。
21.權利要求2所述的藥物製劑在製備治療或延緩II型糖尿病的進展或發作的藥物中的用途，其中這種治療包括與一種或多種抗糖尿病藥同時或以任意次序按序聯合使用。
22.權利要求I所述的藥物製劑與選自抗糖尿病藥、抗高血糖藥、降血脂藥或降脂藥、減肥藥、抗高血壓藥和食慾抑制劑的一種或多種藥劑的組合作為治療下列疾病的藥物的用途1型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、腎病、視網膜病變、神經病、白內障、聞血糖、聞膜島素血症、聞膽固醇血症、血脂異常、血液中遊尚脂肪酸或甘油水平升聞、聞脂血症、高甘油三酯血症、肥胖症、傷口癒合、組織缺血、動脈粥樣硬化、高血壓或X症候群(代謝症候群)。
23.根據權利要求22所述的用途，其中所述藥劑是一種或多種抗糖尿病藥。
24.權利要求I所述的藥物製劑與一種或多種藥劑的組合作為治療II型糖尿病的藥物的用途，所述藥劑選自抗糖尿病藥、抗高血糖藥、降血脂藥或降脂藥、減肥藥、抗高血壓藥和食慾抑制劑。
25.權利要求2所述的藥物製劑與一種或多種抗糖尿病藥的組合作為治療II型糖尿病的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及速釋藥物製劑，其包含達格列嗪丙二醇水合物和藥學上可接受的載體，其中所述達格列嗪丙二醇水合物製劑為選自片劑、原料顆粒和膠囊的形式，其中所述達格列嗪丙二醇水合物以提供約0.1～約750mg/天範圍內的日劑量的量存在，所述日劑量為單劑量或分劑量或多劑量，1-4次給予。所述速釋藥物製劑可用於治療或延緩與SGLT2活性有關的疾病或病症的進展或發作。
文檔編號A61P3/06GK102743340SQ201210201489
公開日2012年10月24日 申請日期2008年3月21日 優先權日2007年3月22日
發明者D·S·賓德拉, J·M·帕特爾, M·V·戴利, N·瓦特薩拉, P·V·帕拉布, R·W·特瓦尼, 吳詠梅, 陶莉 申請人:百時美施貴寶公司