一種布南色林的製備方法

2023-06-01 13:37:21

一種布南色林的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種布南色林的製備方法，以對氟苯甲酸乙酯、乙醯乙酸乙酯和乙醇鈉反應得對氟苯甲醯乙酸乙酯,然後對氟苯甲醯乙酸乙酯加氨水反應得3-（4-氟苯基）-3-氧代丙醯胺）,3-（4-氟苯基）-3-氧代丙醯胺）加環辛酮、對甲苯磺酸反應得4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷並[b]吡啶-2(1H)-酮，4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷並[b]吡啶-2(1H)-酮加苯膦醯二氯化物反應得2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷並[b]吡啶，最後2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷並[b]吡啶加碘化鉀和N-乙基哌嗪反應得布南色林。本發明製備的布南色林質量好，收率高，製備方法簡單，能耗少，成本低。
【專利說明】-種布南色林的製備方法
[0001]

【技術領域】
[0002] 本發明涉及一種藥品原料的製備方法，具體是一種布南色林的製備方法。

【背景技術】
[0003] 布南色林屬5-輕色胺和多己胺枯抗劑（SDA)，是第二代非典型抗精神分裂症藥 物，具有與氣脈巧醇相當的多己胺D2受體阻斷作用，也對5-HT2A有較強的阻斷作用，對兩 種受體的選擇性比其他抗精神病藥物更強。比市場上現有的抗精神病藥的錐體外系的副作 用反應較少。
[0004] 精神分裂症是精神科常見疾病，自20世紀50年代初發現氯丙臻的抗精神病作用 W來，精神分裂症一直W藥物治療為主。目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分 為典型和非典型兩大類：典型抗精神病藥W氯丙嗦、氣脈巧醇為代表。主要作用機理為阻 斷多己胺受體它們對精神分裂症的陽性症狀(幻覺、妄想、興奮躁動、衝動行為等）有較好療 效。同時錐體外系反應（EPS)常見，而對陰性症狀(情感淡漠、思維貧乏、意志減退等）療效 差，非典型抗精分藥，治療譜更廣，對陰性症狀效果明顯優於傳統藥物，安全性高，副作用更 輕微，服用劑量更小，也出現了很多更先進的劑型，極大提高了患者的依從性，代表藥物有 氯氮平、利培麗、奧氮平等。布南色林與氣脈巧醇進行的8周雙盲臨床比較試驗，有263例 精神分裂症患者參加。8-24mg /天布南色林至少與4-12mg /天氣脈巧醇一樣有效，均可 提高最終全面改善級數（FGIR)得分（兩藥物對患者至少中等程度改善率分別為61. 2%和 51. 3%)，錐體外系不良反應發生率較少（分別為52. 7%和75. 4%)。


【發明內容】

[0005] 本發明要解決的技術問題是提供一種布南色林的製備方法的製備方法，其成本 低，收率高。
[0006] 本發明的技術方案為： 一種布南色林的製備方法，包括如下步驟： (1) 、將己醇軸加入到無水己醇中進行攬拌溶解，待溫度冷卻至20-3(TC時加入己醜己 酸己醋進行攬拌30min，攬拌結束後減壓濃縮溶劑至幹，殘留物中加入對氣苯甲酸己醋，力口 熱至15CTC反應化，反應結束後冷卻至20-3(TC，加水並調PH至1-2,然後靜置分層，有機層 洗塗至中性並乾燥，得到黃色油狀物對氣苯甲醜己酸己醋； (2) 、把步驟（1)得到的對氣苯甲醜己酸己醋、氨水和己醇投入反應容器中進行攬拌，在 20-3(TC下反應4她，反應結束後過濾，濾餅水洗後抽乾得粗品，粗品用無水己醇進行重結 晶，得到白色固體3- (4-氣苯基）-3-氧代丙醜胺）； (3) 、把步驟（2)得到的3- (4-氣苯基)-3-氧代丙醜胺)、環辛麗、對甲苯賴酸和甲苯投 入反應容器中進行攬拌，加熱至回流反應她，反應結束後反應物冷卻至5(TC W下，減壓濃 縮至幹，然後降溫至20-3(TC，殘留物中加入二氯甲焼和水，攬拌溶解後靜置分液，有機層洗 塗至中性並乾燥，最後用異丙醇重結晶得白色固體4- (4-氣苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環 辛焼並比]化巧-2 (1H)-麗； (4) 、把步驟（3)得到的4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環辛焼並比]化 巧-2 (1H)-麗、苯麟醜二氯化物投入反應容器中進行攬拌，加熱至17CTC反應1.化，反應結 束後冷卻至20-30°C，加入二氯甲焼，然後將混合物滴加到冰水中，保持溫度0-10°C，再調 節抑至8-9,最後W二氯甲焼提取，合併有機層，有機層乾燥，用無水己醇重結晶，得到白色 固體2-氯-4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環辛焼並比]化巧； (5) 、把步驟（4)得到的2-氯-4-(4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環羊焼並比]化 巧、KI和N-己基脈嗦投入反應容器中進行攬拌，加熱至17(TC反應1化，反應結束後冷卻至 20-3(TC，倒入5:1的己酸己醋和水的混合液中靜置，分出水層，有機層洗塗至中性，然後用 鹽酸提取，鹽酸層調節PH值至8. 8-9,再W己酸己醋提取，合併己酸己醋層，己酸己醋層洗 塗至中性並乾燥，用無水己醇重結晶得布南色林產品。
[0007] 所述的步驟（1)中的己醇軸和無水己醇的質量比為1 : 2. 8-3. 0 ;所述的對氣苯 甲酸己醋、己醜己酸己醋和己醇軸的摩爾比為2. 4-2.6 :2-2.1 :1. 9-2. 1。
[0008] 所述步驟（2)中的己醇選用體積百分比為95%的己醇，所述的對氣苯甲醜己酸己 醋、氨水和己醇的質量比為1 : 4. 5-4.6 : 2.4-2. 5。
[0009] 所述步驟（3)中的3- (4-氣苯基)-3-氧代丙醜胺)、環辛麗、對甲苯賴酸和甲苯的 質量比為1 : 0.6-0. 8 : 1.6-1. 8 : 17. 3-17. 5;所述的步驟（3)中二氯甲焼的用量為其與 3- (4-氣苯基）-3-氧代丙醜胺）的質量比為20-25:1 ;所述的二氯甲焼和水的體積比為1 :0. 16-2. 0。
[0010] 所述步驟（4)中的4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環辛焼並比]化 巧-2(1H)-麗、苯麟醜二氯化物的質量比為1 : 1. 4-1.5;所述的步驟（4)中二氯甲焼的 用量為其與4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環辛焼並比]化巧-2 (1H)-麗質量比為 10-11 :1。
[0011] 所述步驟（5)中的2-氯-4-(4-氣苯基）-5,6,7,8,9，10-六氨環辛焼並比]化 巧、KI和N-己基脈嗦的質量比為1 : 0.5-0. 6 : 1-1. 1;所述的步驟（5)中靜置用的己 酸己醋的用量為其與2-氯-4-(4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環辛焼並比"比巧的 質量比為18-20 : 1;所述的鹽酸選用5摩爾/升的鹽酸，用量為其與2-氯-4-(4-氣苯 基）-5,6,7,8,9，10-六氨環辛焼並比]化巧的質量比3.6-3.8:1，且分兩份進行提取；所 述的步驟（5)中提取用的己酸己醋的用量為其與2-氯-4-(4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六 氨環辛焼並比]化巧的質量比為30-35:1，且分H份進行提取。
[0012] 所述的步驟（1)中的調整PH值選用體積濃度為10%的鹽酸。
[0013] 所述的步驟（1)和步驟（3)中的洗塗均採用飽和碳酸氨軸溶液和水依次進行洗 塗，所述的步驟（1)和步驟（3)中的乾燥均採用無水硫酸軸乾燥後過濾，濾液濃縮至幹。
[0014] 所述的步驟（4)調節PH值採用體積濃度為25%的氨水； 所述的步驟（5)採用水進行洗塗，乾燥均採用無水硫酸軸乾燥後過濾，濾液濃縮至幹。 [001引本發明的優點： 本發明製備的布南色林質量好，收率高，製備方法簡單，能耗少，成本低。

【具體實施方式】
[0016] 一種布南色林的製備方法，包括如下步驟： (1) 、將136. Ig己醇軸加入到500血無水己醇中進行攬拌溶解，待溫度冷卻至20-3(TC 時滴加260mL己醜己酸己醋進行攬拌30min，攬拌結束後減壓濃縮溶劑至幹，殘留物中加入 420g對氣苯甲酸己醋，加熱至15CTC反應化，反應結束後冷卻至20-3(TC，加250mL水並用 體積濃度為10%的鹽酸調PH至1-2,然後靜置分層，有機層W飽和碳酸氨軸溶液150mLX 2 洗塗，再W水洗塗至中性，無水硫酸軸乾燥後過濾，濾液濃縮至幹，得到黃色油狀物對氣苯 甲醜己酸己醋；收量約418g，收率約80% ;

【權利要求】
1. 一種布南色林的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟： (1) 、將乙醇鈉加入到無水乙醇中進行攪拌溶解，待溫度冷卻至20-30°C時加入乙醯乙 酸乙酯進行攪拌30min，攪拌結束後減壓濃縮溶劑至幹，殘留物中加入對氟苯甲酸乙酯，力口 熱至150°C反應6h，反應結束後冷卻至20-30°C，加水並調PH至1-2,然後靜置分層，有機層 洗滌至中性並乾燥，得到黃色油狀物對氟苯甲醯乙酸乙酯； (2) 、把步驟（1)得到的對氟苯甲醯乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反應容器中進行攪拌，在 20-30°C下反應48h，反應結束後過濾，濾餅水洗後抽乾得粗品，粗品用無水乙醇進行重結 晶，得到白色固體3- (4-氟苯基）_3_氧代丙醯胺）； (3) 、把步驟（2)得到的3- (4-氟苯基)-3-氧代丙醯胺)、環辛酮、對甲苯磺酸和甲苯投 入反應容器中進行攪拌，加熱至回流反應8h，反應結束後反應物冷卻至50°C以下，減壓濃 縮至幹，然後降溫至20-30°C，殘留物中加入二氯甲烷和水，攪拌溶解後靜置分液，有機層洗 滌至中性並乾燥，最後用異丙醇重結晶得白色固體4- (4-氟苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環 辛烷並[b]吡啶-2(1H)_酮； (4) 、把步驟（3)得到的4- (4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環辛烷並[b]吡 啶-2 (1H)-酮、苯膦醯二氯化物投入反應容器中進行攪拌，加熱至170°C反應1. 5h，反應結 束後冷卻至20-30°C，加入二氯甲烷，然後將混合物滴加到冰水中，保持溫度0-KTC，再調 節pH至8-9,最後以二氯甲烷提取，合併有機層，有機層乾燥，用無水乙醇重結晶，得到白色 固體2-氯-4- (4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環辛烷並[b]吡啶； (5) 、把步驟（4)得到的2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環辛烷並[b]吡 啶、KI和N-乙基哌嗪投入反應容器中進行攪拌，加熱至170°C反應14h，反應結束後冷卻至 20-30°C，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中靜置，分出水層，有機層洗滌至中性，然後用 鹽酸提取，鹽酸層調節PH值至8. 8-9,再以乙酸乙酯提取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層洗 滌至中性並乾燥，用無水乙醇重結晶得布南色林產品。
2. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（1)中的 乙醇鈉和無水乙醇的質量比為1 : 2. 8-3.0;所述的對氟苯甲酸乙酯、乙醯乙酸乙酯和乙醇 鈉的摩爾比為 2. 4-2. 6 :2-2.1 :1. 9-2.1。
3. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述步驟（2)中的乙 醇選用體積百分比為95%的乙醇，所述的對氟苯甲醯乙酸乙酯、氨水和乙醇的質量比為1 : 4. 5-4. 6 : 2. 4-2. 5〇
4. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述步驟（3)中的 3-(4-氟苯基）-3-氧代丙醯胺)、環辛酮、對甲苯磺酸和甲苯的質量比為1:0.6-0.8: 1.6-1.8 : 17.3-17.5;所述的步驟（3)中二氯甲烷的用量為其與3- (4-氟苯基）-3-氧代 丙醯胺）的質量比為20-25:1 ;所述的二氯甲烷和水的體積比為1 : 0. 16-2. 0。
5. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述步驟（4)中 的4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫環辛烷並[13]吡啶-2(111)-酮、苯膦醯二氯 化物的質量比為1 : 1. 4-1.5;所述的步驟（4)中二氯甲烷的用量為其與4- (4-氟苯 基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環辛烷並[b]吡啶-2(1H)_酮質量比為10-11 :1。
6. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述步驟（5)中 的2-氯_4_ (4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環半燒並[b]批陡、KI和N-乙基哌嗪 的質量比為1 : 0.5-0.6 : 1-1. 1;所述的步驟（5)中靜置用的乙酸乙酯的用量為其與 2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環辛烷並[b]吡啶的質量比為18-20 : 1;所述 的鹽酸選用5摩爾/升的鹽酸，用量為其與2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環 辛烷並[b]吡啶的質量比3. 6-3. 8 : 1，且分兩份進行提取；所述的步驟（5)中提取用的乙 酸乙酯的用量為其與2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環辛燒並[b]批陡的質量 比為30-35:1，且分三份進行提取。
7. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（1)中的 調整PH值選用體積濃度為10%的鹽酸。
8. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（1)和 步驟（3 )中的洗滌均採用飽和碳酸氫鈉溶液和水依次進行洗滌，所述的步驟（1)和步驟（3 ) 中的乾燥均採用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至幹。
9. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（4)調節 PH值採用體積濃度為25%的氨水。
10. 根據權利要求1所述的一種布南色林的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（5)採 用水進行洗滌，乾燥均採用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至幹。
【文檔編號】C07D221/04GK104447551SQ201410689692
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月26日 優先權日:2014年11月26日
【發明者】楊會來, 毛傑, 孫學喜 申請人:千輝藥業（安徽）有限責任公司