治療不孕症的單劑量芳香酶抑制劑的製作方法

2023-06-01 16:04:56 4

專利名稱：治療不孕症的單劑量芳香酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及單劑量芳香酶抑制劑在患有無排卵性不孕症或不明原因不孕症的婦女促排卵或增加排卵中的應用。本發明也敘述了芳香酶抑制劑與卵泡刺激素(FSH)一起用於改善對控制性超排卵的反應。本發明還揭示了包括芳香酶抑制劑的藥物製劑以及把這些藥物製劑給予婦女的方法。
背景技術：
對於世界衛生組織II型無排卵不孕症如多囊卵巢症候群(PCOS)的婦女來說，誘導排卵的首選治療方法是抗雌激素。最常用的藥物是檸檬酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)。不過，有20-25％婦女用CC也不能排卵。此外，臨床數據顯示，在CC治療期間排卵率與懷孕率不相符，懷孕期內流產率比預期高(2)。這些觀察結果是因為CC作用的抗雌激素機理使雌激素受體長期損耗。由於CC的半衰期較長易在體內積聚(5)，故CC會影響子宮頸粘液的質量和數量(3)、子宮內膜的發育(4)以及其他仍未能確定的生育因素。
若用CC未能取得治療效果，一般以促性腺激素製劑如人絕經期促性腺激素(hMG)或純卵泡刺激素(FSH)作為促排卵的第二種治療方法。對於多囊卵巢症候群婦女，因為她們的卵巢對促性腺激素的刺激非常敏感，因而用hMG或純FSH進行治療難以控制及很難特徵性地誘導多個卵泡。結果是多胎妊娠的機會很高，患上卵巢過度刺激症候群(OHSS)的風險增大(6)。所以，首選的治療方案是簡單口服治療，採用口服治療沒有患上OHSS的風險，而且監控也最小。
另外，雖然已確定服用CC的婦女基於排卵率的妊娠率較預期低，但CC療法仍廣泛用於不明原因不孕症婦女以誘導多卵泡發育(7)，一般這種療法不進行超聲波監控。因為存在對子宮內膜發育的抗雌激素作用，所以這些婦女用CC治療未必取得成功。最新一項研究前瞻性地運用了子宮內膜的形態分析，這是研究CC對一組正常婦女子宮內膜的影響的一種定量客觀技術。此項研究發現腺密度減少和空泡細胞數目增多，這證實了CC對子宮內膜有不良影響(8)。在一些特殊情況下，在CC對子宮內膜的抗雌激素作用實際上可產生避孕作用得到最後確定之前，正常排卵婦女可以接受6至12個CC周期。為此，也需要一種簡單、低廉和安全的CC代替藥物，用在正常排卵且難以經常周期監控的婦女。
促排卵是治療不孕症的關鍵部分。不幸的是，大多數促排卵療法都是憑經驗進行的(9)。40多年來，檸檬酸氯米芬(CC)已成為促排卵和增加排卵最常採用的治療藥物，約佔美國所開生育藥物的三分之二(10)。儘管已進行了大量的臨床研究，但CC作用的機理和部位只有部分得到了闡明(11)。
CC作用的機理據說，CC的2個異構體在垂體和下丘腦的雌激素結合位點上發揮抗雌激素作用(zu-氯米芬)或者發揮弱雌激素激動劑作用(en-氯米芬)，致使主循環雌激素、雌二醇(E2)的抑制效應釋放出下丘腦/垂體軸(12)。PCOS婦女用CC促排卵伴隨有LH和FSH的分泌增多以及雌激素的分泌增強。給予CC後LH脈衝幅度增大和垂體對GnRH大丸劑的靈敏度下降，提示CC主要作用於下丘腦，導致GnRH的較大脈衝釋放到垂體門脈系統中(13)。正常排卵婦女身上也有類似的發現(14)。有人指出，CC作用的各種機理也存在於垂體和/或卵巢上。具體地說，關於CC對卵巢的作用還未取得共識(15)。然而，如Adashi所述(16)，CC作用的整個機理可以概括為它對下丘腦、垂體和卵巢的影響。
用CC改善妊娠效果的方法為了改善CC的治療效果，已有人提出各種方法來消除CC的抗雌激素作用。一種方法是在CC治療期間同時給予雌激素，獲得高雌激素水平以消除CC的抗雌而素作用。據報，一些研究人員用此方法(17)獲得了成功，而其他一些人則沒有取得任何進展(18)，甚至給予雌激素還產生了反效果(19)。另一種減低不利影響的方法是在月經早期而不是從第5日開始給予CC(20)，希望可以在一定程度上消除抗雌激素作用。第三種方法是與另一種選擇性雌激素受體調節劑如它莫西芬(tamoxifen)相結合，這種調節劑與CC一起對子宮內膜有更大的雌激素激動作用(21)。然而，現在還未證實上述各種方案能成功消除CC的外周抗雌激素作用。用CC治療除了排卵率與妊娠率之間不相符之外，20％-25％無排卵婦女對CC具有抗性，每日劑量高達150毫克仍不排卵。當用CC未能取得成功時，一般以促性腺激素作為促排卵的第二種治療方案。然而，隨之而來的是多胎妊娠、嚴重卵巢過度刺激症候群的風險較高，特別是PCOS婦女。所以，首選的優選促排卵治療方案是可代替CC且使用時沒有高風險、需要的監控也最小的簡單口服藥物。
芳香酶抑制劑已公認，患乳癌的絕經期婦女採用一組具有高度選擇性的芳香酶抑制劑可抑制雌激素的產生。與CC相比，這些芳香酶抑制劑的半衰期相對較短(約48小時)，因而很快就會在體內消失(22)。此外，因為沒有雌激素受體下調現象，故不會有在CC治療循環所看到的對雌激素靶組織的副作用。
芳香酶的生理學芳香酶是一種含有細胞色素P-450血紅素蛋白的酶，可催化產生雌激素的限速步驟，即通過三步羥基化步驟將雄烯二酮和睪丸激素轉化為雌酮和雌二醇(23)。許多組織如卵巢、脂肪組織、肌肉、肝臟、乳腺組織以及惡性乳房腫瘤都有芳香酶活性。循環雌激素的主要來源是絕經前婦女的卵巢和絕經後婦女的脂肪組織(24)。雖然芳香酶具有與其他類固醇生成P-450酶相同的特點，但血紅素結合區只有17.9±23.5％的胺基酸與其他類固醇生成P-450酶的胺基酸相同。這一發現提示P-450芳香酶屬於一個被命名為CYP19(25)的獨立基因家族。芳香酶催化雄激素向雌酮轉化(E1)，其在粒層細胞中由1型17β-HSD酶進一步轉化為更有效的雌激素雌二醇(E2)。
芳香酶抑制劑的發展芳香酶抑制劑是選擇抑制的一個良好目標，這是因為在生物合成順序中雌激素的產生是最終步驟。現在有兩類芳香酶抑制劑甾體抑制劑(I型抑制劑)和非甾體抑制劑(II型抑制劑)。I型甾體芳香酶抑制劑是雄烯二酮的全部衍生物，它們作為一種假基質並且在連續治療情況下不可逆地與雄激素結合位結合。因此，它們也稱為自殺型抑制劑。4-羥基雄烯二酮是臨床上採用的第一種選擇性甾體芳香酶抑制劑，已被證實對它莫西芬具有抗性的乳癌患者有效並在世界上許多國家中使用(26)。II型非甾體芳香酶抑制劑通過與細胞色素P-450酶的血紅素分子結合來發揮其功能。臨床上採用的第一種非甾體芳香酶抑制劑是氨魯米特(aminoglutethimide)，其通過抑制參與甾體生物合成的其他許多酶而引入一種內科性腎上腺切除術(27)。雖然氨魯米特對絕經後乳癌是一種有效激素，但其應用由於需要同時置換皮質甾類及產生諸如嗜睡、皮疹、噁心和發燒等副作用導致8-15％的患者停止治療而變得複雜。氨魯米特缺乏特異性和具有有害的毒性，故需要尋找更具特異性的芳香酶抑制劑。另外，上述芳香酶抑制劑也不能完全抑制絕經前患者的芳香酶活性。
芳香酶抑制劑如阿那曲唑(anastrazole)(ZN 1033，Arimidex)、來曲唑(letrozole)(CGS 20267，Femara)和伏羅唑(vorozole)(Rivizor)都是選擇性芳香酶抑制劑，在北美和世界其他地區用於臨床治療絕經後乳癌。這些三唑(抗真菌)衍生物是可逆性、競爭性芳香酶抑制劑，其效能和選擇性都很高(104，106)(29)。它們的固有效力比氨魯米特高得多，每日1-5毫克劑量就能抑制97％至99％以上的雌激素水平。這種芳香酶被抑制的水平使得雌二醇濃度低於大部分敏感免疫分析的檢測水平。一般認為，芳香酶抑制劑對芳香酶的高親和力在於與芳香酶複合物血紅素鐵原子協調作用的三唑環上N-4氮原子。芳香酶抑制劑在口服後被完全吸收，平均半衰期約50小時(30-60小時之間)。它們主要由肝臟清除出系統循環。另一種市售芳香酶抑制劑是依西美坦(exemestane)(AromasinTM)。
在動物研究中，當給予成熟雌性大鼠來曲唑時FSH和LH會增加，卵巢重量約增加30％(30)。用芳香酶抑制劑誘導雌二醇不足治療帽猴，可導致多個正常囊狀卵泡在體內發育，並導致粒層細胞和卵泡膜細胞在體外對促性腺激素正常反應(31)。體內數據顯示芳香酶被持續抑制，氨魯米特(90％)、伏羅唑(93％)、阿那曲唑(97％)和來曲唑(98.5％)顯示效力和特異性有所提高(32)。口服來曲唑的體外IC50為11.5nM，體內ED50為1-3微克/千克。絕經後健康婦女口服來曲唑的特徵是4至8小時內為穩態血漿濃度，半衰減期約45小時。與靜脈輸注相同劑量相比，口服來曲唑的絕對全身生物利用率為100％(33)。能夠耐受的最高劑量為30毫克(34)。小鼠和大鼠的致命劑量約為2000毫克/千克。現在還未有試過給人服用過量來曲唑。
已有報導用來曲唑在PCOS婦女促排卵中成功抑制芳香酶(36)。有一組10例PCOS患者，給予CC後不排卵(n＝4)或者排卵但子宮內膜厚度小於等於5毫米(n＝6)，在10個來曲唑治療周期中有7個周期排卵(70％)，有2例臨床懷孕，1例化學懷孕(chemical pregnancy)。成熟卵泡的平均數目為2.6，7個排卵周期的卵泡數為1至4個。給予人絨毛膜促性腺激素(hCG)當天平均雌二醇水平為1076pmol/L，每個卵泡的平均雌二醇水平為378pmol/L。這種雌二醇水平可使子宮內膜生長至足夠厚度，在給予hCG當天厚度為0.7釐米至0.9釐米，這表示不存在用CC治療時所看到的抗雌激素作用。
在第二項研究中，除了使一組10例排卵婦女成功增加排卵外，還在12例PCOS婦女促排卵上取得可比的成功。兩組患者在治療周期之前試用CC都有不適反應。用來曲唑治療，在12個周期中有9個周期排卵(75％)，PCOS組有3例懷孕(25％)。在排卵組，用來曲唑治療獲得平均2.3個成熟卵泡，子宮內膜平均厚度為0.8釐米。1例成功懷孕(10％)(37)。
我們也研究了來曲唑與FSH結合用在不明原因不孕症婦女和PCOS無排卵婦女的控制性超排卵中(38)。使用來曲唑時要配以特別低的FSH劑量，這是實現足夠超排卵所需的。用來曲唑與FSH治療所得的妊娠率和子宮內膜厚度與單獨採用FSH時相近。我們還用來曲唑改善了反應不佳者在超排卵期間其卵巢對FSH刺激的反應(39)。
1996年12月10日授予Bhatnagar的美國專利號5,583,128敘述了芳香酶抑制劑在處於生育年齡的雌性靈長類動物避孕中的應用，它基本上沒有影響雌性靈長類動物的月經期。芳香酶抑制劑的避孕作用是可逆的，換言之，一旦停止使用，經過治療的雌性靈長類動物最快可在下一個周期內懷孕。
1996年2月13日授予Peet等人的美國專利號5,491,136敘述了芳香酶抑制劑在治療乳癌中的應用。
將本文引用的全部文獻公開的內容納入作為參考。

發明內容
本發明在月經早期給予芳香酶抑制劑口CC的作用極為相似，不損耗雌激素受體。可以相信，其結果是雌激素負反饋釋放出下丘腦/垂體軸，從而增加促性腺激素的分泌並引起卵泡超排卵。此外，也可能存在一種卵巢水平上作用的外周機理，其次才是防止雄激素轉化為雌激素以及提高卵巢內雄激素的濃度。業已證明，靈長類動物卵巢內的雄激素使粒層細胞FSH受體增多(40，41)，因而增加卵巢對FSH的反應。
本發明改進了公知每日給予多劑量芳香酶抑制劑治療婦女的不孕症。單劑量在卵泡徵集與促排卵的關鍵時刻提供首次高劑量芳香酶抑制劑，與多劑量治療方法相比，芳香酶抑制劑在體內消失的效果更好或效果相等。通常，這包括從月經期開始約7天的時間段。單劑量更加方便，而且可確保患者的依從性更好。業已發現，單劑量形式留在體內的芳香酶抑制劑的量約等於多劑量形式。
所以，本發明提供無排卵性不孕症婦女促排卵的方法，其包括給予該名婦女單劑量至少一種芳香酶抑制劑。
本發明還提供一種患有不明原因不孕症或另一種排卵性不孕症的婦女增加排卵的方法，其包括在一個或多個月經早期給予該名婦女單劑量至少一種芳香酶抑制劑。
本發明還提供一種顯著降低接受不孕症治療的婦女被給予的卵泡刺激素(FSH)劑量水平的方法，其包括給予單劑量至少一種芳香酶抑制劑，並配合每日多劑量卵泡刺激素(FSH)。
本發明也提供一種對卵泡刺激反應不佳的婦女增加對卵泡刺激素的反應的方法，其包括給予單劑量至少一種芳香酶抑制劑，並配合每日多劑量卵泡刺激素(FSH)。
本發明還提供一種治療婦女不孕症的藥物製劑，該製劑包括促排卵或增加排卵的單劑量芳香酶抑制劑與藥學上可接受的載體。
本發明還提供一種治療婦女不孕症含兩種成分的藥物製劑，該製劑包括單劑量芳香酶抑制劑與藥學上可接受的載體，並結合每日多劑量卵泡刺激素與藥學上可接受的載體。
本發明還提供單劑量芳香酶抑制劑在治療婦女不孕症中的應用，每次劑量包括能促排卵或增加排卵的有效量芳香酶抑制劑。
本發明還提供單劑量芳香酶抑制劑與每日多劑量卵泡刺激素配合在治療婦女不孕症中的應用，其中卵泡刺激素的用量比單獨採用卵泡刺激素時顯著下降。
本發明還提供單劑量芳香酶抑制劑與每日多劑量卵泡刺激素配合在治療對卵泡刺激反應不佳的婦女中的應用，以增加卵泡的產量。
本發明還提供單劑量芳香酶抑制劑在製備治療婦女不孕症的藥物中的應用。
本發明還提供單劑量芳香酶抑制劑與每日多劑量卵泡刺激素配合在製備治療婦女不孕症的藥物中的應用。
本發明所需的每日劑量完全取決於選用的芳香酶抑制劑的種類以及患者的情況。某些抑制劑較其他抑制劑更有效，因而這些抑制劑的用量可相對較少。
芳香酶抑制劑業已發現，市場上最有用的芳香酶抑制劑是口服型抑制劑。這種形式與其他形式相比有明顯優點，包括方便和患者依從性較高。優選的市售芳香酶抑制劑包括阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑和依西美坦。依西美坦是一種甾體芳香酶抑制劑。
芳香酶抑制劑選自半衰期約8小時到約4天的芳香酶抑制劑，更優選為半衰期約2天的芳香酶抑制劑。最有利的芳香酶抑制劑選自非甾體和可逆性芳香酶抑制劑。本發明方法可用的芳香酶抑制劑的種類、其應用及製劑的詳細情況將在下文再作敘述。
所謂「芳香酶抑制劑」是指抑制將雄激素轉化為雌激素的芳香酶(雌激素合成酶)的物質。
芳香酶抑制劑可以帶有非甾體或甾體化學結構。本發明可採用非甾體芳香酶抑制劑或甾體芳香酶抑制劑。
所謂芳香酶抑制劑特別是指這樣一些物質，在確定體外抑制芳香酶活性中其IC50值為10-5M或以下，特別是10-6M或以下，優選為10-7M或以下，最好是10-8M或以下。
例如，利用某些方法(J.Biol.Chem.249，5364(1974)或J.Enzyme Inhib.4，169(1990))可以證明芳香酶活性在體外被抑制。另外，例如通過與抑制4-14C-雄烯二酮在人胎盤微粒體內轉化為4-14C-雌酮相關的直接產物分離法可得到體外抑制芳香酶的IC50值。
所謂芳香酶抑制劑最特別是指這樣一些物質，其體內抑制芳香酶的最小有效劑量是10毫克/千克或以下，特別是1毫克/千克或以下，優選為0.1毫克/千克或以下，最好為0.01毫克/千克或以下。
例如，用下列方法(參見J.Enzyme Inhib.4，179(1990))可測定體內芳香酶的抑制在4天內單獨將雄烯二酮(皮下給予30毫克/千克)或與本發明的化合物(口服或皮下)一起給予性徵未成熟的雌性大鼠。在第四次給予後，殺死大鼠，分離和稱重子宮。以單獨給予雄烯二酮誘導子宮肥大被同時給予的本發明的化合物所抑制或減輕的程度來確定芳香酶的抑制。
下列各組化合物是芳香酶抑制劑的例子。單獨每一組構成可成功用於本發明的一組芳香酶抑制劑。
(a)歐洲專利EP-A-165 904所限定的一般式I和I*表示的化合物。特別是以一般式I表示的化合物及其藥學上可接受鹽類， 式中，R1是氫、低烷基；由羥基、低烷氧基、低烷醯氧基、低烷醯基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、滷素、磺基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲醯基或由氰基取代的低烷基；硝基、滷素、羥基、低烷氧基、低烷醯氧基、苯基磺醯氧基、低烷基磺醯氧基、巰基、低烷硫基、低烷基亞磺醯基、低烷基磺醯基、低烷醯硫基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低亞烷基氨基、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代、未取代或者4位上由低烷基取代的N-哌嗪子基、三低烷基胺基、磺基、低烷氧基磺醯基、磺醯胺基、低烷基磺醯胺基、二低烷基磺醯胺基、甲醯基；未取代或氮原子由羥基、低烷氧基、低烷醯氧基、低烷基、苯基或由氨基取代的亞氨基甲基；C2-C7烷醯基、苯甲醯基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲醯基、低烷基氨基甲醯基、二低烷基氨基甲醯基、氰基、5-四唑基、未取代或由低烷基取代的4，5-二氫-2-惡唑基或羥基氨基甲醯基；R2是氫、低烷基、苯基-低烷基、羧基-低烷基、低烷氧基羰基-低烷基、滷素、羥基、低烷氧基、低烷醯氧基、巰基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷醯硫基、羧基、低烷氧基羰基或低烷醯基；其7，8-二氫衍生物及以一般式I*表示的化合物及其藥學上可接受的鹽， 式中，n是0、1、2、3或4；R1和R2如上述一般式I所限定；苯環可能在未取代或由低烷基、低烷氧基或由滷素取代的苯基磺醯氧基、苯基亞氨基甲基、苯甲醯基、苯基-低烷基、苯基-烷硫基和苯硫基等基團上；在以一般式I*表示的化合物中，有可能兩個取代基C6H4-R1和R2與飽和環的每一個飽和碳原子連接，或者二者與同一個碳原子連接或者二者與不同碳原子連接。
本文特別列出下列各種化合物(1)5-(對氰基苯基)咪唑並[1，5-a]吡啶，(2)5-(對乙氧基羰基苯基)咪唑並[1，5-a]吡啶，(3)5-(對羧基苯基)咪唑並[1，5-a]吡啶，(4)5-(對叔丁基氨基羰基苯基)咪唑並[1，5-a]吡啶，(5)5-(對乙氧基羰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(6)5-(對羧基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(7)5-(對氨甲醯苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(8)5-(對甲苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(9)5-(對羥基甲基苯基)咪唑並[1，5-a]吡啶，(10)5-(對氰基苯基)-7，8-二氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(11)5-(對溴苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(12)5-(對羥基甲基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(13)5-(對甲醯基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(14)5-(對氰基苯基)-5-甲硫基-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，
(15)5-(對氰基苯基)-5-乙氧基羰基-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(16)5-(對氨基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(17)5-(對甲醯基苯基)咪唑並[1，5-a]吡啶，(18)5-(對氨甲醯苯基)咪唑並[1，5-a]吡啶，(19)5H-5-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-6，7-二氫吡咯並[1，2-c]咪唑，(20)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7-二氫吡咯並[1，2-c]咪唑，(21)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7，8，9-四氫咪唑並[1，5-a]氮雜，(22)5-(4-氰基苯基)-6-乙氧基羰基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(23)5-(4-氰基苯基)-6-羧基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶(24)5-苄基-5-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(25)7-(對氰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(26)7-(對氨甲醯苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶，(27)5-(對氰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]吡啶(＝Fadrozol)。
(b)歐洲專利EP-A-236 940所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受鹽類 式中，R和R0各自獨立地是氫或低烷基，或者在相鄰碳原子上的R和R0與其相連的苯環一起形成萘環或四氫化萘環；式中R1是氫、低烷基、芳基、芳基-低烷基或低鏈烯基；R2是氫、低烷基、芳基、芳基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基或者低鏈烯基，或者式中R1和R2均為低亞烷基(alkylidene)或C4-C6亞烷基(alkylene)；式中，W是1-咪唑基、1-(1，2，4或1，3，4)-三唑基、3-吡啶基或上述由低烷基取代的雜環基之一；在上述定義範圍內的芳基具有下列意義未取代或者由1個或2個選自低烷基、低烷氧基、羥基、低烷醯氧基、硝基、氨基、滷素、三氟甲基、氰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-低烷基氨甲醯基、N，N-二低烷基氨甲醯基、低烷醯基、苯甲醯基、低烷基磺醯基、氨磺醯基、N-低烷基氨磺醯基和N，N-二低烷基氨磺醯基取代的苯基；噻吩基、吲哚基、吡啶基或呋喃基或者上述四種由低烷基、低烷氧基、氰基或由滷素單取代的雜環基之一。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(3-吡啶基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苄基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(1-咪唑基)-乙烯，(5)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-3-吡啶基甲基]-苯基氰。
(c)歐洲專利EP-A-408 509所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受鹽類， 式中，Tetr是未取代或5位上由低烷基、苯基-低烷基或由低烷醯基取代的1-或2-四唑基；R和R2各自獨立地是氫；未取代或由羥基、低烷氧基、滷素、羧基、低烷氧基羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基或由氰基取代的低烷基；低鏈烯基、芳基、雜芳基、芳基-低烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基；或者R1和R2都是未取代或由低烷基取代的直鏈C4-C6亞烷基，或者是基團-(CH2)m-1，2-亞苯基-(CH2)n-，其中m和n各自獨立地是各為1或2，1，2-亞苯基是未取代或以下面芳基定義中苯基的取代方式取代，或者是未取代或由芳基單取代或雙取代的亞烷基；R和R0各自獨立地是氫或低烷基；或者R和R0一起位於苯環的相鄰碳原子上，是未取代或以下面芳基定義中苯基的取代方式取代的苯並基；上述定義中的芳基是未取代或由一個或多個選自低烷基、低烷氧基、羥基、低烷醯氧基、硝基、氨基、滷素、三氟甲基、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基、氰基、低烷醯基、苯甲醯基、低烷基磺醯基和(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-磺醯基的取代基所取代的苯基；上述定義中的雜芳基是選自未取代或以上面芳基定義中苯基的取代方式取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異惡唑基、惡唑基、惡二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並惡唑基、苯並噻唑基、苯並惡二唑基、苯並噻二唑基、喹啉基和異喹啉基的芳香族雜環基團。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-(2-四唑基)甲基-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)1-氰基-4-(1-四唑基)甲基-萘，(4)4-[-(4-氰基苯基)-(1-四唑基)甲基]-苯基氰。
(d)歐洲專利申請號91810110.6所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受鹽類， 式中，X是滷素、氰基、氨基甲醯基、N-低烷基氨基甲醯基、N-環烷基-低烷基氨基甲醯基、N，N-二低烷基氨基甲醯基、N-芳基氨基甲醯基、羥基、低烷氧基、芳基低烷氧基或芳氧基，其中芳基是苯基或萘基，其各自為未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、滷素和/或由三氟甲基取代；Y是-CH2-A基團，其中A是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，5-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基，或者Y是氫，R1和R2各自獨立地是氫、低烷基或者如Y所限定的-CH2-A基團，或者R1和R2均為-(CH)n-，其中n是3、4或5，條件是Y、R1和R2基團中之一為-CH2-A，另一個條件是在如R1或R2定義的基團-CH2-A中，當X是溴、氰基或氨基甲醯基時A不是1-咪唑基，以及條件是在如Y定義的基團-CH2-A中，當X是滷素或低烷氧基，R1是氫，R2是氫或低烷基時A不是1-咪唑基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)7-氰基-4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯並呋喃，(2)7-氰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯並呋喃，(3)7-氨基甲醯基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯並呋喃，(4)7-N-(環己基甲基)氨基甲醯基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯並呋喃。
(e)瑞士專利申請1339/90-7所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受鹽類， 式中，虛線表示附加鍵或沒有附加鍵，Az是通過一個環氮原子鍵合的咪唑基、三唑基或四唑基，這些基團各自為未取代或碳原子由低烷基或由芳基-低烷基所取代，Z是羧基、低烷氧羰基、氨基甲醯基、N-低烷基氨基甲醯基、N，N-二低烷基氨基甲醯基、N-芳基氨基甲醯基、氰基、滷素、羥基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、芳氧基、低烷基、三氟甲基或芳基-低烷基，R1和R2各自獨立地是氫、低烷基、低烷氧基、羥基、滷素或三氟甲基；芳基是苯基或萘基，其各自為未取代或由1個或2個選自低烷基、低烷氧基、羥基、滷素和三氟甲基的取代基取代，所述取代基組成的組；條件是Z或R2在8位上都不是羥基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)6-氰基-1-(1-咪唑基)-3，4-二氫萘，(2)6-氰基-1-[1-(1，2，4-三唑基)]-3，4-二氫萘，(3)6-氯-1-(1-咪唑基)-3，4-二氫萘，(4)6-溴1-(1-咪唑基)-3，4-二氫萘。
(f)瑞士專利申請3014/90-0所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受鹽類， 式中，Z是含氮五元雜芳環，該雜芳環選自5-異噻唑基、5-噻唑基、5-異惡唑基、5-惡唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-惡二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-惡二唑基)、4-異噻唑基、4-異惡唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-惡二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-惡二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-惡二唑基)；R和R0是氫；或者R和R0均為未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、滷素或由三氟甲基取代的苯並基；R1是氫、羥基、氯或氟；R3是氫；R2是氫、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基或由氰基取代的苯基；或者R1和R2均為亞甲基；或者R2和R3均為-(CH2)3-；或者R1、R2和R3均為＝CH-(CH2)2-基團，其中單鍵與苯環相連；X是氰基；當R2和R3均為-(CH2)3-，或者R1、R2和R3均為＝CH-(CH2)2-基團時，X也可以是滷素。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-α-羥基-5-異噻唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-5-異噻唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-5-噻唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)-乙烯，(5)6-氰基-1-(5-異噻唑基)-3，4-二氫萘，(6)6-氰基-1-(5-噻唑基)-3，4-二氫萘。
(g)瑞士專利申請3014/90-0所限定的一般式VI表示的化合物。特別是以下列一般式VI表示的化合物及其藥學上可接受鹽類，
基、5-惡唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-惡二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-惡二唑基)、4-異噻唑基、4-異惡唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-惡二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-惡二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-惡二唑基)；R和R0各自為氫；或者R和R0均為未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、滷素或由三氟甲基取代的苯並基；R1是氫、羥基、氯或氟；R3是氫；R2是氫、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、芳基-低烷氧基或由芳氧基取代的苯基；或者R1和R2均為亞甲基，W2是滷素、羥基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基；每種情形下的芳基都是未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、滷素或由三氟甲基取代的苯基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)二(4，4′-溴苯基)-(5-異噻唑基)甲醇，(2)二(4，4′-溴苯基)-(5-異噻唑基)甲烷，(3)二(4，4′-溴苯基)-(5-噻唑基)甲醇，(4)二(4，4′-溴苯基)-(5-噻唑基)甲烷。
(h)瑞士專利申請3923/90-4所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受鹽類， 式中，Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基或異喹啉基，所有這些基團都通過其雜環鍵合，而且所有這些基團都是未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、滷素或由三氟甲基取代；R1和R2各自獨立地是氫或低烷基；或者R1和R2均為C3-C4亞烷基或者為未取代或如下述芳基那樣被取代的苯並基；R是氫、低烷基、芳基或雜芳基，X是氰基、氨基甲醯基、N-低烷基氨基甲醯基、N-N-二低烷基氨基甲醯基、N，N-低亞烷基氨基甲醯基；被-O-、-S-或-NR″-斷開的N，N-低亞烷基氨基甲醯基，其中R″是氫、低烷基或低烷醯基；N-環烷基氨基甲醯基、N-(低烷基取代的環烷基)-氨基甲醯基、N-環烷基-低烷基氨基甲醯基、N-(低烷基取代的環烷基)-低烷基氨基甲醯基、N-芳基-低烷基氨基甲醯基、N-芳基氨基甲醯基、N-羥基氨基甲醯基、羥基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、或芳氧基；其中當Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基或苯並三唑基時X是滷素；而芳基是苯基或萘基，這些基團是未取代或由1至4個取代基取代，所述取代基選自低烷基、低鏈烯基、低鏈炔基、低亞烷基(與兩個相鄰碳原子相連)、C3-C8環烷基、苯基-低烷基、苯基；由羥基、低烷氧基、苯基-低烷氧基、低烷醯氧基、滷素、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、巰基、低烷硫基、低烷基亞磺醯基、低烷基磺醯基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-低烷基氨基甲醯基、N，N-二低烷基氨基甲醯基和/或由氰基取代的低烷基；羥基；低烷氧基、滷代-低烷氧基、苯基-低烷氧基、苯氧基、低鏈烯氧基、滷代-低鏈烯氧基、低鏈炔氧基、低亞烷二氧基(與兩個相鄰碳原子相連接)、低烷醯氧基、苯基-低烷醯氧基、苯基羰氧基、巰基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷基亞磺醯基、苯基-低烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、低烷基磺醯基、苯基-低烷基磺醯基、苯基磺醯基、滷素、硝基、氨基、低烷基氨基、C3-C8環烷基氨基、苯基-低烷基氨基、苯基氨基、二低烷基氨基、N-低烷基-N-苯基氨基、N-低烷基-N-苯基-低烷基氨基；低亞烷基氨基或被-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氫、低烷基或低烷醯基)斷開的低亞烷基氨基；低烷醯基氨基、苯基-低烷醯基氨基、苯基羰基氨基、低烷醯基、苯基-低烷醯基、苯基羰基、羧基、低烷氧羰基、氨基甲醯基、N-低烷基氨基甲醯基、N，N-二低烷基氨基甲醯基、N，N-低亞烷基氨基甲醯基；被-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氫、低烷基或低烷醯基)斷開的N，N-低亞烷基氨基甲醯基；N-環烷基氨基甲醯基、N-(低烷基取代的環烷基)-氨基甲醯基、N-環烷基-低烷基氨基甲醯基、N-(低烷基取代的環烷基)-低烷基氨基甲醯基、N-羥基氨基甲醯基、N-苯基-低烷基氨基甲醯基、N-苯基氨基甲醯基、氰基、磺基、低烷氧基磺醯基、氨磺醯基、N-低烷基氨磺醯基、N，N-二低烷基氨磺醯基和N-苯基氨磺醯基；在苯基和萘基取代基上出現的未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、滷素和/或由三氟甲基取代的苯基；式中雜芳基是吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、苯基[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、苯並惡唑基或苯並噻唑基，這些基團是未取代或由1至3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自低烷基、羥基、低烷氧基、滷素、氰基和三氟甲基。
特別是以一般式I表示的化合物及其藥學上可接受的鹽類，式中Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)，1-(1，2，3-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基或2-吡嗪基；R1和R2各自獨立地為氫或低烷基；或者R1和R2均為1，4-亞丁基或苯並基；R是低烷基；未取代或由氰基、氨基甲醯基、滷素、低烷基、三氟甲基、羥基、低烷氧基或由苯氧基取代的苯基；或者苯並三唑基或苯並[b]呋喃基，最後兩個基團是未取代或由1至3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自低烷基、滷素和氰基；X是氰基或氨基甲醯基；當Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基時X也可以是滷素。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[α-4-氰基苯基]-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-四唑基)甲基]-苯基氰，(4)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-苯基氰，(5)1-甲基-6-[α-(4-氯苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯並三唑，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(7)7-氰基-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯並[b]呋喃，(8)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(9)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(10)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，
(11)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(3-吡啶基)甲基]-苯基氰，(12)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)--氟-(1-咪唑基)甲基]-2，3-二甲基苯並[b]呋喃，(13)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯並[b]呋喃，(14)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(15)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(16)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(17)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-氰基-苯並[b]呋喃，(18)4-[α-(4-氰基苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(19)4-[α-(4-溴苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(20)2，3-二甲基-4-[-(4-氰基苯基)-(1-咪唑基)甲基]-7-溴-苯並[b]呋喃，(21)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-溴-苯並[b]呋喃。
(i)歐洲專利申請EP-A-114 033所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及這些化合物的鹽類， 式中，R1是氫，R2是氫、磺基、C1-C7烷醯基或C1-C7烷磺醯基和R3是氫，或者式中R1是C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C7鏈炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、C3-C6環烷基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基-C2-C4鏈烯基或C3-C6環烯基-C1-C4烷基，R2是氫、C1-C7烷基、磺基、C1-C7烷醯基或C1-C7烷磺醯基，R3是氫或C1-C7烷基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮，
(2)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-異丁基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(4)1-(4-氨基苯基)-3-正庚基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3環己基甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
(j)歐洲專利申請EP-A-166 692所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、帶有1至12個碳原子的烷基、帶有2至12個碳原子的鏈烯基、低鏈炔基、各帶有3至10個碳原子的環烷基或環烯基、帶有4至10個碳原子的環烷基-低烷基、帶有5至10個碳原子的環烷基-低鏈烯基、帶有4至10個碳原子的環烯基-低烷基，或者帶有6至12個碳原子的芳基或帶有7至15個碳原子的芳基-低烷基，這些基團中每一個為未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、醯氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、醯氨基或由滷素取代，R2是氫、低烷基、磺基、低烷醯基或低烷磺醯基、磺醯基，R3是氫或低烷基，R4是氫、低烷基、苯基或由-N(R2)(R3)取代的苯基，所述「低」的基團含有最多7個包括7個碳原子。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(2)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-正癸基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(4)1-(4-氨基苯基)-3-環己基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3-環己基甲基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。
(k)歐洲專利申請EP-A-356 673所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受的鹽類，
式中，W(α)是2-萘基或1-蒽基，其中每個苯環為未取代或由選自滷素、羥基、羧基、氰基和硝基的取代基取代；或者(.beta.)是4-吡啶基、2-嘧啶基、或2-吡嗪基，這些基團中每一個為未取代或由選自滷素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基和C2-C5烷氧羰基的取代基取代。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)5-(2′-萘基)-5，6，7，8-四氫咪唑[1，5-a]吡啶，(2)5-(4′-吡啶基)-5，6，7，8-四氫咪唑[1，5-a]吡啶。
(l)歐洲專利申請EP-A-337 929所限定的一般式I或Ia表示的化合物。特別是以下列一般式I/Ia表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、甲基、乙基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、己基、辛基、癸基、環戊基、環己基、環戊基甲基、環己基甲基或苄基，R2是苄氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯-苄氧基，R3是氰基；未取代或由滷素、甲氧基、氨基、羥基和/或由氰基單取代或多取代的C2-C10烷醯基；未取代或由一個或多個選自滷素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羥基和氰基的取代基取代的苯甲醯基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲醯基、N-異丙基氨基甲醯基、N-苯基氨基甲醯基、N-吡咯烷基羰基、硝基或氨基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-(2，4-二氯苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，
(2)(4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(3)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲醯苯胺，(4)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(5)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(6)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸甲酯，(7)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(8)3-(3-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(9)4-(3-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(10)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(11)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲醯苯胺，(12)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(13)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(14)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(15)4-硝基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)酯，(16)4-氨基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)酯，(17)(2，4-二氯苄基)-[2-(1-咪唑基-甲基)-4-硝苯基]酯。
(m)歐洲專利申請EP-A-337 928所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、甲基、乙基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、己基、辛基、癸基、環戊基、環己基、環戊基甲基、環己基甲基或苄基，R2是氫、滷素、氰基、甲基、羥甲基、氰甲基、甲氧基甲基、吡咯烷基甲基、羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲醯基、N-異丙基氨基甲醯基、N-苯基氨基甲醯基、N-吡咯烷基羰基；未取代或由滷素、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基和/或由氰基單取代或多取代的C2-C10烷醯基；或者未取代或由一個或多個選自滷素、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基和氰基的取代基取代的苯甲醯基，R3是氫、苄氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯苄氧基，X是-CH＝N-；-CH＝N(-O)-或-S-。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-2-腈，(2)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-4-腈，(3)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4-溴-噻吩，(4)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-5-溴-噻吩，(5)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基戊酮，(6)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基乙酮，(7)5-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(8)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(9)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-N-氧化物，(10)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶。
(n)歐洲專利申請EP-A-340 153所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、甲基、乙基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、己基、辛基、癸基、環戊基、環己基、環戊基、環己基、環戊基甲基，環己基甲基或苄基，R2是選自由羥基、氰基、甲氧基、丁氧基、苯氧基、氨基、吡咯烷基、羧基、低烷氧羰基或由氨基甲醯基取代的甲基、乙基、丙基、苄基、苯基和乙烯基的基團；或者R2是甲醯基或通過甲醯基與胺或者與選自羥胺、O-甲基羥胺、O-乙基羥胺、O-丙烯基羥胺、O-苄基羥基、O-4-硝基苄氧基羥胺、O-2，3，4，5，6-五氟苄氧基羥胺、氨基脲、硫代氨基脲、乙胺和苯胺等胺衍生物反應而得到的衍生化甲醯基；乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基；未取代或由一個或多個選自滷素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羥基和氰基的取代基取代的苯甲醯基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲醯基、N-異丙基氨基甲醯基、N-苯基氨基甲醯基或N-吡咯烷基羰基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸甲酯，(2)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)苯甲酸丁酯，(3)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯基-乙腈，(4)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醛，(5)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醇，(6){4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基}-2-丙酮，(7)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丙酮，(8)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丁酮，(9)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(10)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基己酮。
(o)德國專利申請DE-A-4 014 006所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽類， 式中，A是N氮原子或CH基團，W是以下面一般式表示的基團，
式中，X是氧或硫原子或-CH＝CH一基團，Y是亞甲基、氧或硫原子，Z是-(CH2)n-基團，其中n＝1、2或3，或者a)W上的R3是氫原子，R1和R2各自獨立地是氫原子、C1-C10烷基或C3-C7環烷基，或者b)R2如a)所定義，R1與R3一起形成-(CH2)m-基團，其中m＝2、3或4。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(2)7-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(3)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(4)6-(1-咪唑基)-6，7，8，9-四氫-1H-苯基[e]茚-3(2H)-酮，(5)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6-氧-環戊二烯並[b]-噻吩，(6)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，(7)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-6，7-二氫-5H-苯並[b]噻吩-4-酮，(8)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2H-苯並[b]呋喃-3-酮，(9)5-[環己基-(1-咪唑基)-甲基]-1-茚酮，(10)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6H-苯並[b]噻吩-7-酮，(11)5-[1-(1-咪唑基)-1丙基-丁基]-1-茚酮，(12)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6H-苯並[b]噻吩-7-酮，(13)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6-氧-環戊二烯並[b]-噻吩，(14)5-(1-咪唑基甲基)-1-茚酮，(15)5-[1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-1-茚酮。
(p)德國專利申請DE-A-3 926 365所揭示的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽類，
式中，W′是亞環戊基、亞環己基、亞環庚基或2-亞金剛烷基，X是-CH＝CH-基團、氧或硫原子，Y和Z各自獨立地是次甲基(CH)或氮原子。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[1-亞環己基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(2)4-[1-亞環戊基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(3)4-[1-亞環庚基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(4)4-[2-亞金剛烷基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(5)4-[1-亞環己基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(6)4-[1-亞環戊基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(7)4-[1-亞環庚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(8)4-[2-亞金剛烷基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(9)4-[1-亞環己基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(10)4-[1-亞環戊基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(11)5-[亞環己基-1-咪唑基甲基]-噻吩-2-腈。
(q)德國專利申請DE-A-3 740 125所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其酸加成鹽類， 式中，X是CH或N，R1和R2相同或不同，各自為苯基或滷代苯基，R3是C1-C4烷基；由CN、C1-C4烷氧基、苄氧基或由C1-C4烷氧基-(單、二或三)亞乙氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基、苯基；由滷素或由氰基取代的苯基；可任意與苯稠合的C5-C7環烷基，或者是噻吩基、吡啶基或2-或3-吲哚基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)2，2-二(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-氯苯甲醯基-氨基)乙烷。
(r)歐洲專利申請EP-A-293 978所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學上可接受的鹽類和空間化學異構形式， 式中，-A1＝A2-A3＝A4-是選自-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝N-和-CH＝N-N＝CH-的二價基團，R是氫或C1-C6烷基；R1是氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、Ar1、Ar2-C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6鏈炔基；R2是氫；未取代或由Ar1取代的C1-C10烷基；C3-C7環烷基、羥基、C1-C6烷氧基、Ar1、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C7環烷基、二環[2.2.1]庚烷-2-基、2，3-二氫-1H-茚基、1，2，3，4-四氫萘基、羥基；未取代或由Ar2取代的C2-C6鏈烯氧基；C2-C6鏈炔氧基；嘧啶氧基；二(Ar2)甲氧基、(1-C1-C4烷基-4-哌啶)氧基、C1-C10烷氧基；或者由滷素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單或雙-(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基、Ar1、Ar2-O-、Ar2-S-、C3-C7環烷基、2，3-二氫-1，4-苯並二喔星基、1H-苯並咪唑基、C1-C4烷基取代的1H-苯並咪唑基、(1，1′-聯苯基)-4-基或由2，3-二氫-2-氧-1H-苯並咪唑基取代的C1-C10烷氧基；R3是氫、硝基、氨基、單或雙-(C1-C6烷基)氨基、滷素、C1-C6烷基、羥基或C1-C6烷氧基；式中，Ar1是苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、滷代噻吩基、呋喃基、C1-C6烷基呋喃基、滷代呋煵基或噻唑基；式中，Ar2是苯基、取代的苯基或吡啶基；其中「取代的苯基」是每種情形下由最多3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自由滷素、羥基、羥甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基、甲醯基、羥亞氨基甲基、氰基、氨基、單或雙-(C1-C6烷基)氨基和硝基組成的組。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)6-[(1H-咪唑-1-基)-苯基甲基]-1-甲基-1H-苯並三唑，
(2)6-[(4-氯苯)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1-甲基-1H-苯並三唑。
(s)歐洲專利申請EP-A-250 198所限定的一般式II表示的化合物，特別是(1)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(2)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(3)2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(4)2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(5)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)-乙醇，(6)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基-甲基)乙醇。
(t)歐洲專利申請EP-A-281 283所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1 H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)萘，(2)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-咪唑基甲基)萘，(3)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-6-腈，(4)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1H咪唑基甲基)萘-6-腈，(5)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-2，6-二腈，(6)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-咪唑-1-基甲基)萘-2，6二腈，(7)(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(5-甲基-1H-咪唑基-甲基)萘-6-腈。
(u)歐洲專利申請EP-A-296 749所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亞苯基]二(2-甲基丙腈)，(2)2，2′-[5-(咪唑-1-基甲基)-1，3-亞苯基]二(2甲基丙腈)，(3)2-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(5H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基丙腈，(4)2，2′-[5二氘(1 H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-亞苯基]二(2-三氘甲基-3，3，3-三氘丙腈)，(5)2，2′-[5-二氘(1 H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3-亞苯基]二(2-甲基丙腈)。
(v)歐洲專利申請EP-A-299 683所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(2)(Z)-4′-氯-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(3)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4′-(三氟甲基)二苯乙烯-4-腈，(4)(E)-β-氟-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(5)(Z)-4′-氟-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(6)(Z)-2′，4′-二氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(7)(Z)-4′-氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(8)(Z)-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(9)(Z)-α-(5-甲基咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(10)(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烯基]吡啶-5-腈。
(w)歐洲專利申請EP-A-299 684所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)2-(4-氯苄基)-2-氟-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(2)2-氟-2-(2-氟-4-氯苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(3)2-氟-2-(2-氟-4-三氟甲基苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(4)3-(4-氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)丁-2-醇，(5)2-(4-氯-α-氟苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(6)2-(4-氯苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(7)4-[2-(4-氯苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙氧甲基]-苯基氰，(8)1-(4-氟苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇，(9)2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯氧基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(10)1-(4-氰基苄基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(11)2-(4-氯苯基)-1-苯基-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。
(x)歐洲專利申請EP-A-316 097的權利要求1所限定的化合物，特別是
(1)1，1-二甲基-8-(1 H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2(1 H)-萘並[2，1-b]呋喃酮，(2)1，2-二氫-1，1-二甲基-2-氧-8-(1 H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘並[2，1-b]-呋喃-7-腈，(3)1，2-二氫-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘並[2，1-b]-呋喃-7-羧醯胺，(4)1，2-二氫-1，1-二甲基-2-氧-8-[二(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]萘並[2，1-b]-呋喃-7-腈。
(y)歐洲專利申請EP-A-354 689所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)4-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基氰，(2)4-[1-(4-氯苄基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯基氰，(3)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-三氟甲基)苄基]乙基]苯基氰，(4)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-[三氟甲氧基]苄基)乙基]苯基氰。
(z)歐洲專利申請EP-A-354 683所限定的一般式(1)表示的化合物，特別是(1)6-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙基]煙酸腈，(2)4-[1-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-2-(5-[三氟甲基]吡啶-2-基)乙基]苯基氰。
可能提及的甾體芳香酶抑制劑的例子是(aa)歐洲專利申請EP-A-181 287所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物 式中，R是氫、乙醯基、庚醯基或苯甲醯基。本文特別列出以下選自該組的各種化合物
(1)4-羥基-4-雄烯-3，17-二酮。
(ab)美國專利申請號4,322,416的權利要求書中所限定的化合物，特別是10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，17-二酮。
(ac)德國專利申請DE-A-3 622 841的權利要求書中所限定的化合物，特別是6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
(ad)英國專利申請GB-A-2 17 1100的權利要求書中所限定的化合物，特別是4-氨基雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。還有，(ae)雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
將本專利申請(a)至(z)與(aa)至(ad)所述的內容，特別是本文所公開的化合物的子基及和本文作為例子而公開的各種化合物納入本發明公開的內容作為參考。
本文上下文限定化合物所使用的通用術語具有下列意義用術語「低」指定的有機基團含有最多7個包括7個碳原子，優選最多4個碳原子。
醯基是特別低的烷醯基。
芳基例如是苯基或1-或2-萘基，各自為未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、低烷醯氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低烷醯基氨基或由滷素取代。
上述化合物在藥學上可接受的鹽類例如是藥學上可接受的酸加成鹽或藥學上可接受的金屬鹽或銨鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽特別是那些帶有合適無機酸或有機酸的鹽，例如強無機酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或者有機酸，特別是脂肪酸或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、羥基琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、pamoic酸、葡糖酸、煙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、滷苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、亞磺酸、或環己基氨基磺酸；或者帶有其他酸性有機物質如抗壞血酸的鹽。藥學上可接受的鹽類例如也可以用諸如精氨酸或賴氨酸等胺基酸形成。
含有酸性基團，例如游離羧基或磺基的化合物也可以形成藥學上可接受的金屬鹽或銨鹽，例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由氨或合適的有機胺衍生而來的銨鹽。特別考慮脂肪族、環脂肪族、環脂肪族-脂肪族、或芳基脂肪族伯、仲或叔單胺、二胺或多胺，例如低烷胺，如二乙胺或三乙胺，羥基-低烷胺，如2-羥基乙胺、二(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺，鹼性脂肪酯或羧酸，如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯，低亞烷胺，如1-乙基哌啶，環烷胺，如二環己胺，苄胺，如N，N』-二苄基亞乙二胺；還可以是例如吡啶類的雜環鹼，如吡啶、三甲基吡啶或喹啉。如果存在多個酸性基團或鹼性基團，可形成單鹽或聚合鹽。本發明的化合物帶有酸性基團或鹼性基團也可以內鹽形式存在，即兩性離子形式存在，以及是正鹽形式的另一部分分子。
對於上述各種化合物，在各種化合物都能夠形成鹽的情況下，本發明均包括藥學上可接受的鹽類。
本文列出的化合物，包括所述各種游離態和鹽態的化合物，也可以是水合物形式，或者它們的晶體可包括例如結晶所用的溶劑。本發明涉及所有這些形式。
上述化合物中有許多化合物，包括提到的各種化合物，含有至少1個不對稱碳原子。所以它們可以R-或S-對映體或其對映混合體形式出現，例如外消旋物形式。本發明涉及所有這些形式的應用及所有其他異構體和至少2個異構混合體例如非對映異構混合體或對映異構混合體的應用，當分子中有一個或多個其他不對稱中心時就會出現異構混合物。本發明還包括例如所有幾何異構體如順式和反式異構體，當化合物含有一個或多個雙鍵時就會出現幾何異構體。
本發明所需的每日劑量完全取決於選用的芳香酶抑制劑的種類。某些抑制劑較其他抑制劑更有效，因而這些抑制劑的用量可相對較少。劑量水平也取決於患者的情況。
通常，芳香酶抑制劑的用量可選自把婦女體內雌激素水平降低至絕經後水平的量。例如，芳香酶的用量可選自用標準免疫分析技術測到雌激素水平下降至等於或約等於或少於100pmol/L所需的量。
芳香酶抑制劑的單劑量最好選自5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的範圍內，而卵泡刺激素的每日劑量為25或約25單位至600或約600單位，或者以另一形式給予時取等效劑量。
由此可說，芳香酶抑制劑的用量選自把婦女體內雌激素水平降低至絕經後水平的量。例如，芳香酶抑制劑的用量可選自用標準免疫分析技術測到雌激素水平下降至約等於或少於100pmol/L所需的量。一般而言，芳香酶抑制劑的單劑量選自包括10毫克、20毫克、25毫克、30毫克的量。
以下為優選單劑量的例子。當芳香酶抑制劑是來曲唑時，給予的單劑量從5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克。當芳香酶抑制劑是阿那曲唑時，給予的單劑量從5毫克或約5毫克至50毫克或約50毫克。當芳香酶抑制劑是伏羅唑時，給予的單劑量從10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克。當芳香酶抑制劑是依西美坦時，給予的單劑量從50毫克或約50毫克至500毫克或約500毫克。單劑量最好在月經期第1至5日任何一日給予。不同劑量的芳香酶抑制劑與FSH可同時、先後、分開或連續給予，中間可間隔或不間隔一段時間。
「反應不佳者」指接受如下所述輔助生殖技術的患者經過至少一個單獨FSH周期後或者FSH加上LH周期後，其中每日平均劑量高達常規最大劑量如600I.U.FSH，仍不排卵或所產生的排卵前卵泡數目不足。
輔助生殖技術(ART)輔助生殖技術(ART)包括例如下列各種技術體外受精(IVF)由排卵前卵泡取出卵母細胞，在體外與精子結合，選取成活胚胎放在子宮內。
配子輸卵管內移植(GIFT)卵母細胞與精子在導管內結合，再放在輸卵管內，懷孕發生在輸卵管內。
合子輸卵管內移植(ZIFT)把採集到的卵母細胞與精子結合，把受精胚胎轉移到輸卵管內。
卵子胞漿內單精子注射(ICSI)通過顯微針將單個精子直接注入每個卵母細胞中，選取成活胚胎放在子宮內或輸卵管內。
宮腔內人工受精(IUI)宮腔內人工受精是一個發育過程，把遊動精子洗淨、富集，再直接注入婦女子宮內。
治療性損贈者人工受精(TDI)包括利用損贈者而非丈夫的精子定時受精。
控制性超排卵(COH)定時性交、IUI或其他輔助生殖程序如IVF的控制性超排卵包括有準備和定期誘導超排卵的概念，但也指產生激素反應，導致在婦女卵巢內產生多個卵，有利於胚胎著床到子宮內膜。
需要接受治療的婦女優選是人，但其他物種的雌性動物也可採用本發明的治療方法，因此本發明包括這樣一些合適的應用。
藥物製劑本發明可製備的藥物製劑是腸內給藥如口服或直腸給藥，也可以是經皮或舌下給藥，以及腸胃外給藥如靜脈、皮下和肌內給藥的組合物。合適的劑量形式，特別是口服和/或舌下給藥的劑量形式，例如糖衣片、片劑或膠囊優選包括約0.01毫克至約20毫克，特別是約0.1毫克至約10毫克其中一種上述化合物或其藥學上可接受的鹽，並摻合藥學上可接受的載體。優選的給藥方式是口服。這些藥物組合物中活性成分的比例通常約0.001％至約60％，優選約0.1％至約20％。
特別適合口服藥物組合物的賦形劑是充填劑，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素製劑和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，粘合劑，例如澱粉，如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素和/或羥基丙基纖維素，崩解劑，例如上述提到的澱粉與羧甲基澱粉、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽如褐藻酸鈉，和/或纖維素，例如晶體形式特別是微晶形式的纖維素，和/或流量調節劑與滑潤劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸及其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、纖維素和/或聚乙二醇。
糖衣片心可以覆蓋合適的膜層，任選為腸溶包衣，尤其採用可包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液，或者採用在適當溶劑或混合溶劑中的覆膜溶液以製備腸溶包衣、合適的纖維素製劑溶液，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素或鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素溶液。
其他口服藥物組合物是由明膠組成的幹填充膠囊，以及由明膠和諸如甘油或山梨糖醇等增塑劑組成的軟密封膠囊。幹填充膠囊可含有顆粒形式的活性成分，例如與諸如乳糖等填充劑、澱粉等粘合劑和/或滑石或硬脂酸鎂等助流劑組成混合物，若需要，可加入穩定劑。在軟膠囊中，活性成分最好溶於或懸於適當油性賦形劑如脂肪油、石蠟油或液態聚乙二醇中，還可加入穩定劑和/或抗菌劑。為了儘快經舌下攝取活性成分，也可採用容易嚼咬的膠囊。
適合經直腸或陰道給藥的藥物組合物例如是由活性成分與栓劑基質聯合組成的栓劑。合適的栓劑基質例如是天然或合成的甘油三酸酯、石蠟碳氫化合物、聚乙二醇或高烷醇。也可以採用含有活性成分與基質材料組合的明膠直腸膠囊。合適的基質材料例如是液態甘油三酸酯、聚乙二醇或石蠟碳氫化合物。
適合經皮給藥的製劑包括活性成分與載體。優選載體包括在藥理學上可接受的可吸收溶劑，其作用是便於透過宿主的皮膚。經皮系統通常配製成繃帶形式，所述繃帶包括一支承件、裝有活性成分的供料器，若需要，還可摻合載體，任選還有在相對較長時間內以受控設定速率把活性成分釋放到宿主皮膚的獨立裝置以及將該系統與皮膚固定的固定裝置。
含有水溶形式例如水溶性鹽形式的活性成分的水溶液，以及含有活性成分的懸浮液如相應的油性注射懸浮液特別適合腸胃外給藥，選用合適的親油性溶劑或介質，例如芝麻油等脂肪油，或者油酸乙酯或甘油三酸酯等合成脂肪酸酯，或者包含增加粘性的物質如羧甲基纖維素、山梨糖醇和/或右旋糖的注射用水懸浮液，任選可加入穩定劑。
藥物組合物，特別是片劑或糖衣片包衣可加入染料或色素，例如用來作識別或顯示活性成分的不同劑量。
本發明的藥物組合物本身可通過公知方法，例如通過常規混合、顆粒化、調製、溶解或凍幹過程來製備。例如，將活性成分與固相載體，任選使所得混合物顆粒化，再加工該混合物或顆粒，若希望或有需要，可加入合適的賦形劑以形成片劑或糖衣片心，由此而製成口服藥物組合物。
以下，將結合實施例對本發明作詳細敘述，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而對本發明沒有任何限制作用。
具體實施例方式
7例不孕症患者(3例為PCOS，4例為不明原因的不孕症)接受超排卵和人工授精周期的監控，在9個治療周期的每個月經期第3日接受20毫克單劑量來曲唑。給予10.000IU hCG促排卵。通過陰道超聲波和測定雌二醇與LH中的激素來監測卵泡的發育。將單劑量治療周期的各個參數與現有的對照組作比較，對照組包括105個治療周期，每個周期從月經期第3日至第7日每日給予2.5毫克來曲唑。
9個單劑量治療周期中有8個周期排卵，1例患者實現了懷孕。在現有的對照組(33例PCOS患者接受42個治療周期，51例不明原因不孕症患者接受63個周期)中，PCOS組患者的排卵率為83.7％，妊娠率為13.3％(PCOS組的妊娠率為14％，不明原因不孕症組為12.7％)。單劑量治療周期的各種特性參數與為期5日的來曲唑治療周期沒有顯著差異。
芳香酶抑制劑來曲唑顯示能有效刺激卵泡發育。這相信是由於雌激素合成減少而沒有產生直接抗雌激素作用，導致釋放出對垂體和/或下丘腦的雌激素負反饋，結果使促性腺激素的分泌增加。在月經期第3日給予單劑量來曲唑的優點在於來曲唑能很快在體內消失，這是因為它的半衰期很短(約2天)。因此可以忽略在排卵和早期胚胎形成期間體內的來曲唑水平。給予單劑量除了安全性高外，還很方便。

雖然結合某些具體實施例對本發明進行了敘述，但應明白，本領域技術人員在所附權利要求書的範圍和精神內可作出變化和改進。
在權利要求書中，詞語「包括」指「(體內)包括下列元素，但不排除其他元素」；詞組「由……組成」指「不包括超出微量的非所述成分」；而詞組「基本上由……組成」指「不包括未指定的成分，其本質上可影響組合物的基本性質」。
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權利要求
1.一種芳香酶抑制劑在製備無排卵性不孕症婦女促排卵的藥物中的應用，其特徵在於所述藥物以單劑量至少一種芳香酶抑制劑給予。
2.如權利要求1所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期為8小時或約8小時至4天或約4天的芳香酶抑制劑。
3.如權利要求1所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期約2天的芳香酶抑制劑。
4.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自非甾體和可逆性芳香酶抑制劑。
5.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以口服給予。
6.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把婦女體內的雌二醇水平降至絕經後水平的量。
7.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把雌二醇水平降至用標準免疫技術測到等於或約等於或少於100pmol/L的量。
8.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的範圍內的量。
9.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
10.如權利要求1至8中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是來曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量。
11.如權利要求1至8中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至50毫克或約50毫克之間的量。
12.如權利要求1至8中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量。
13.如權利要求1至8中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以單劑量給予，所述的單劑量為10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克之間的量。
14.如權利要求1至8中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量。
15.如權利要求1至8中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為50毫克或約50毫克至500毫克或約500毫克之間的量。
16.如權利要求1至8中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為25毫克或約25毫克至500毫克或約500毫克之間的量。
17.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第1至5日任何一日給予。
18.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第3日給予。
19.一種芳香酶抑制劑在製備使患有不明原因不孕症或其他排卵性不孕症的排卵婦女增加排卵的藥物中的應用，其特徵在於所述藥物在一個或多個月經早期以單劑量至少一種芳香酶抑制劑給予所述婦女。
20.如權利要求19所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第1至5日任何一日給予。
21.如權利要求19所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第3日給予。
22.如權利要求19、20或21所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期約8小時至約4天的芳香酶抑制劑。
23.如權利要求19、20或21所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期約2天的芳香酶抑制劑。
24.如權利要求19至23中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自非甾體和可逆性芳香酶抑制劑。
25.如權利要求19至24中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以口服給予。
26.如權利要求19至25中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把婦女體內的雌二醇水平降至絕經後水平的量。
27.如權利要求19至25中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把雌二醇水平降至用標準免疫技術測到等於或約等於或少於100pmol/L的量。
28.如權利要求19至27中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的範圍內的量。
29.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
30.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是來曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量。
31.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為約5毫克至約50毫克之間的量。
32.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量。
33.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以單劑量給予，所述的單劑量為約10毫克至約200毫克之間的量。
34.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量。
35.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為25毫克或約25毫克至500毫克或約500毫克之間的量。
36.如權利要求19至28中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為50毫克或約50毫克至500毫克或約500毫克之間的量。
37.如權利要求19至36中任何一項所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第1至5日任何一日給予。
38.如權利要求19至36中任何一項所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第3日給予。
39.一種芳香酶抑制劑在製備治療排卵婦女不孕症時與卵泡刺激素(FSH)聯用的藥物中的應用，其特徵在於所述藥物以單劑量給予。
40.如權利要求39所述的應用，其特徵在於不同劑量的芳香酶抑制劑和FSH可同時、分開或先後給予。
41.如權利要求39或40所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期約8小時至約4天的芳香酶抑制劑。
42.如權利要求39、40或41所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期約2天的芳香酶抑制劑。
43.如權利要求39至42中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自非甾體和可逆性芳香酶抑制劑。
44.如權利要求39至43中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以口服給予。
45.如權利要求38至44中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把婦女體內的雌二醇水平降至絕經後水平的量。
46.如權利要求38至45中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把雌二醇水平降至用標準免疫技術測到等於或約等於或少於100pmol/L的量。
47.如權利要求38至46中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的範圍內的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
48.如權利要求38至47中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
49.如權利要求38至46中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是來曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
50.如權利要求38至46中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至50毫克或約50毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
51.如權利要求38至46中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以單劑量給予，所述的單劑量為10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
52.如權利要求38至46中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為50毫克或約50毫克至500毫克或約500毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
53.如權利要求38至46中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量量。
54.如權利要求38至46中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
55.如權利要求38至54中任何一項所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第1至5日任何一日給予。
56.如權利要求55所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第3日給予。
57.一種單劑量芳香酶抑制劑在製備治療排卵婦女不孕症時與卵泡刺激素(FSH)一起使用的藥物中的應用，其特徵在於所述婦女被認為對FSH反應不佳，而且所述藥物以單劑量給予。
58.如權利要求57所述的應用，其特徵在於不同劑量的芳香酶抑制劑和FSH可同時、分開或先後給予。
59.如權利要求57或58所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期約8小時至約4天的芳香酶抑制劑。
60.如權利要求57或58所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自半衰期約2天的芳香酶抑制劑。
61.如權利要求57至60中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑選自非甾體和可逆性芳香酶抑制劑。
62.如權利要求57至61中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以口服給予。
63.如權利要求57至62中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把婦女體內的雌二醇水平降至絕經後水平的量。
64.如權利要求57至62中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑的用量選自能夠把雌二醇水平降至用標準免疫技術測到約等於或少於100pmol/L的量。
65.如權利要求57至63中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的範圍內的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
66.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑以單劑量給予，所述的單劑量選自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
67.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是來曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
68.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至50毫克或約50毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
69.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以單劑量給予，所述的單劑量為10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
70.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為50毫克或約50毫克至500毫克或約500毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
71.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
72.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以單劑量給予，所述的單劑量為5毫克或約5毫克至100毫克或約100毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
73.如權利要求57至65中任何一項所述的應用，其特徵在於所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以單劑量給予，所述的單劑量為50毫克或約50毫克至500毫克或約500毫克之間的量，而卵泡刺激素的每日劑量在25或約25單位至600或約600單位之間，或者以另一給予形式的等效劑量。
74.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第1至5日任何一日給予。
75.如上述權利要求中任何一項所述的應用，其特徵在於所述藥物在月經期第3日給予。
76.一種治療婦女不孕症的試劑盒，其特徵在於所述試劑盒包括單劑量芳香酶抑制劑與藥學上可接受的載體，並配合每日多劑量卵泡刺激素與藥學上可接受的載體。
77.一種藥物包裝，其特徵在於所述包裝包括單劑量芳香酶抑制劑及用於促排卵的使用說明書。
78.一種藥物包裝，其特徵在於所述包裝包括單劑量芳香酶抑制劑與多劑量FSH及用於婦女促排卵的使用說明書。
79.如權利要求78所述的藥物包裝，其特徵在於所述女患者對FSH反應不佳。
全文摘要
本發明揭示了一種芳香酶抑制劑在製備用於無排卵性不孕症婦女促排卵的藥物中的應用，包括給予所述婦女單劑量至少一種芳香酶抑制劑。本發明也揭示了一種芳香酶抑制劑在製備包括單劑量至少一種芳香酶抑制劑的藥物中的應用，所述藥物在一個或多個月經早期給予不明原因不孕症婦女或其他排卵性不孕症婦女。這樣一種藥物還可與每日多劑量卵泡刺激素(FSH)配合給予無排卵婦女，可降低FSH的劑量水平。本發明還揭示了芳香酶抑制劑在製備給予對FSH反應不佳的婦女的藥物中的應用，該藥物包括單劑量芳香酶抑制劑與每日多劑量FSH組合。本發明還揭示了相關藥物製劑和藥物包裝。
文檔編號A61K31/56GK1551789SQ02812082
公開日2004年12月1日 申請日期2002年4月17日 優先權日2001年4月17日
發明者R·F·卡斯普, M·F·M·米特瓦利, M 米特瓦利, R F 卡斯普 申請人:阿雷斯貿易股份有限公司