用於哮喘的吸入性複方組合物的製作方法

2023-07-03 14:31:56 2

專利名稱：用於哮喘的吸入性複方組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方組合物，特別涉及一種包含吸入性皮質類固醇搭配β 2受體激動劑的複方組合物。
背景技術：
傳統上，以吸入性劑型治療哮喘(Asthma)或慢性肺阻塞(ChronicObstructive Pulmonary Disease, C0PD)為較佳的選擇，因為用藥量低病人身體負擔較低。常用的吸入性劑型藥物包括皮質固醇類(corticosteroids)、β 2受體激動劑(beta-2 agonists)、抗乙醯膽鹼藥物(anticholinergics)，或是上述藥物組成的複方。市售的吸入性皮質類固醇藥物，包括有氟替卡松丙酸酯 (Fluticasonepropionate)、布地奈德(Budesonide)、環索奈德(Ciclesonide)、糠酸莫美他松(Momethasone furoate)亦稱為 Mometasone> 丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、丙酮去炎松(Triamcinolone acetonide)以及替撥尼旦(Tipredane)等。乙二型交感神經興奮劑(beta2 agonists)或稱為β 2受體激動劑，市售的β 2 受體激動劑(β 2 agonists)包括硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)或稱硫酸沙丁胺醇(Salbutamol sulphate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterolhydrochloride)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、鹽酸瑞普特羅(Reproterol hydrochloride)、服莫喘 (Formoterol)、、硫酸特布他林 CTerbutaline sulphate)、沙美特羅昔萘酸酯(&ilmeterol xinafoate)。其中 Formoterol、Salmeterol 為長效型 β 2 受體激動劑(LABA, Longacting beta2 agonists)，作用時間長達12小時，必須合併吸入型類固醇，用於改善中度持續到重度持續哮喘病患的症狀及肺功能。單獨長期使用，與短效β2受體激動劑長期使用一樣，均已被證實對病人病情不利。故不適宜單獨運用於治療哮喘病。因其本身抗發炎的作用不強，單獨使用僅能短暫緩解症狀，但長期會遮蔽氣道的發炎症狀，導致哮喘更不昜控制的嚴重後果。Fenoterol、Aalbuterol、Terbutaline 或 Procaterol 等屬於短中效快速作用 β 2 受體激動劑，作用時間約3至6小時或4至8小時，臨床應用主要是單方用於緊急氣管收縮症狀的快速解除，有需要時可一日使用三至四次。先前技術上，雖然臺灣200303767公開號揭示福莫特羅(Formoterol)的超微細配方含有0. 003-0. 192% w/v間的(R，R)-(士)-福莫特羅反丁烯二酸鹽，臺灣專利第329387號揭示的含單方摩美他松(Mometasone)糠酸鹽的治療呼吸道及肺部疾病的醫藥組合物。中國CN1305380公告號揭示含有福莫特羅和布地奈德組合物在預防和治療急性哮喘疾病中的應用。美國專利第5，972，919號揭示，含有效量活性I7Ormoterol與Budesonide成分的摩爾比例為1 4 1 70。美國專利第 6，932，962 號、6，799，572 號、6，638，495 號、6，962，151 號、7，321，059 號，已經揭示有關吸入性固醇類(inhaledcorticosteroids)藥物的複方，包括選用 Budesonide、Fluticasone、 Mometasone、Beclomethasone、Ciclesonide等固醇類，乙二型交感神經接受體興奮劑 (beta_2agonists)選用如 Fenoterol、Albuterol、Procaterol、Salmeterol 及 Formoterol等藥物。而美國專利第7, 244，742號、7，481，995、6，596，261號，更揭示吸入性固醇類搭配 β 2受體激動劑藥物的複方內添加Ipratropium的抗乙醯膽鹼藥物(Anticholinergics)， 但所論及的，都是製劑學上的技術，而非本發明所欲揭示的利用藥物作用時效、劑量、用法上組合變化，來改善臨床治療效能。Austria等人，揭示臨床上對於7 18歲經常性哮喘病患並用ftx)caterol與 Budesonide (Chest, 2005)，以口服Procaterol添加低劑量或高劑量吸入性Budesonide的控制療法(Control therapy)，可改善病情，唯患者數量太少，兩組之間無差異。另外，日本 2010年4月14日揭示以Procaterol吸入液15或30mcg與Budesonide吸入懸浮液250mcg 並用於氣霧機，一日2次治療一周後改用單方Budesonide治療經常性青少年哮喘病。上述兩種呼吸治療方式，運用口服β 2受體激動劑藥物搭配吸入性皮質固醇類藥物，或兩種藥物以氣霧機(nebulizer)產生連續氣霧的治療案例，與本發明的複方定量拋射吸入劑或乾粉吸入劑不同。其間以氣霧機搭配吸入液的給藥方式，病患每次需吸入藥物達10 15分鐘，所給予病患的藥物量，與口服投藥所投與藥物劑量，遠高於定量拋射劑或乾粉吸入劑的投藥劑量，且為一日2次均等式控制療法，與本發明偏極性控制療法(eccentric therapy) 所提供的較低及一日內不均等的藥物血中濃度不同。涉及哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸道疾病，隨著社會都市化所帶來的環境汙染問題，此類呼吸道疾病已成為全球化的主要疾病的一。許多研究結果，顯示哮喘死亡率的居高不下，與低診斷率及治療不足有關。世界衛生組織和美國國家衛生院於1993年邀請哮喘專家研討防治哮喘的道，組成全球哮喘創議組織(GlcAal Initiative for Asthma, GINA)理事會的經常性組織。每間隔幾年該組織根據醫療證據，隨著臨床的新證據不斷更新治療觀念，撰寫哮喘診治的最新指引，供各國醫護人員參考。目前GINA的治療準則採取階梯式上下調整的治療觀念，亦即依據病情，調整增減劑量方式以掌控病患的狀況最輕微的第一級病人僅於發作時，給與短效快速作用的β 2受體激動劑(β 2-agonist)以解除症狀；第二級輕度病人控制治療給與a.低劑量的吸入性皮質類固醇藥物或b.白三烯抑制劑。解除症狀發作時給與短效快速作用的β 2受體激動劑(β 2-agonist)；第三級中度病人控制治療選擇投與a. 「低劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配長效β 2受體激動劑」、b.中高劑量吸入性皮質類固醇藥物、c. 「低劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配白三烯抑制劑」或d. 「低劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配長效性茶鹼」。解除症狀發作時給與短效快速作用的β 2受體激動劑(β 2-agonist)；第四級重度病人控制治療選擇給與a. 「中高劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配長效β 2受體激動劑」、b.白三烯抑制劑、c.長效茶鹼或選擇性投與其中2種。解除症狀發作時給與短效快速作用的β 2受體激動劑(β 2-agonist)；第五級的嚴重急性發作控制治療第四級控制治療藥物加入口服皮質類固醇藥物或抗IgE免疫療法，
解除症狀發作時給與短效快速作用的β 2受體激動劑(β 2-agonist)；。由文獻資料可知，雖然β 2受體激動劑具有擴張氣管的作用，但無論呈現短效或長效作用藥物，均不建議單獨做為病人慢性控制治療藥物。主要原因為以高劑量高頻率單獨地使用此類藥物時，會導致病人產生急性耐藥性(Tachyphylaxis)現象，使病人需快速增加劑量，來達成同樣的控制效果，或有時會用藥時無效，甚至於病症更容易發作，因此增加病患的急性發作比例、住院率及死亡率。一般認為β 2受體激動劑，顯現急性耐藥性的機制，為β 2受體的快速向下調節(β2 receptor down regulation)所致。另已知某些基因型病患，在β 2受體激動劑的療程中，較易顯現急性耐藥性的發作。而吸入性皮質類固醇藥物，因呈現部份反制 β 2受體快速向下調節的能力，所以，目前將吸入性皮質類固醇藥物搭配藥效12小時以上的長效β 2受體激動劑的」複方組合物」，作為主要治療哮喘的組合物，例如Budesonide 搭配 Formoterolfumarate, Fluticasone propionate 搭配 Salmeterol xinafoate, Fluticasonepropionate 搭配 Formoterol fumarate, Ciclesonide 搭配 Formoterol fumarate, Momethasone furoate 搭配 Formoterol fumarate, Beclomethasone 搭配 Formoterol fumarate 或 Fluticasone furoate 搭配 Vilanterol trifenatate 等，劑型則主要是乾粉吸入劑(DPI，Dry Powder Inhaler)或定量拋射吸入劑(MDI，Metered Dose Inhaler)，此等藥物組合物，均已成為目前主要研究開發的方向。此等複方組合物的β 2受體激動劑，如R)rmoterol fumarate及 Salmeterolxinafoate,均為每日給予二次以維持M小時藥效的藥物，而 Vilanteroltrifenatate則每日給予一次的更長效的藥物。Papi，A.等人，於2007年揭示Beclomethasone搭配短效β 2受體激動劑 Albuterol，用於輕度哮喘治療的複方組合物，其所使用的複方控制療法也是一日二次的用法。此夕卜，除上述的文獻的外，尚有美國專利第5，270，305號、5，658，549號、 5, 674, 472 號、5，674，860 號、6，123，924 號、6，143，277 號、6251368 號、6，253，762 號、 6，315，173 號、6，510，969 號、6，524，555 號、6，546，928 號、6，641，800 號、RE40045 號、 7, 067, 502 號、20100008997 號、20090274771 號、20090258075 號、20090047336 號、 20080279788 號、20080078382 號、20080066741 號、20080066739 號、20070196^5 號、 20060054166 號、20050085445 號、20040241103 號、20040105819 號、20040101483 號，雖揭示許多「吸入性皮質類固醇藥物搭配β 2受體激動劑」的配方技術或傳遞技術發明，但均未論及吸入性皮質類固醇藥物與中短效快速作用β 2受體激動劑如ftOcaterol HCl等的並用及使用方法。美國專利資料庫中，揭示將β 2受體激動劑ftOcaterol HCl與吸入性皮質類固醇藥物並用的專利，如專利第6，503，537號、7，387，794號涉及附聚物粉末的製備、 7，244,414 號、7，658，949 號、7，687，073 號、7，694，676 號、7，736，628 號則涉及乾粉吸入劑而7，172，752號為合併粉粒的相關發明，7，550，133號為吸入濃縮藥物，7，109，247號為奈米粒子的懸液，6，814，953號則用於氣霧器。6，932，962號為含有烷基醣的氫氟烷類 (hydrof Iuoroalkanes，HFA)拋射劑，7，244, 742號再添加抗膽鹼藥物，7，267, 813號含有結晶球形攜入顆粒，7，459，146號為用於經修飾的聚乙二醇(PEG)、奈米顆粒HFA推進劑氣霧吸入劑，亦均與本發明不相同。文獻資料亦顯示，添加吸入性皮質類固醇的複方組合藥物，僅可緩解部份β 2受體激動劑急性耐藥性現象，因為事實上β 2受體激動劑，僅投與一次過高劑量，就足以產生急性耐藥性，顯示尚有其它因素，可誘發急性耐藥性的產生。依據相關文獻，發現此急性耐藥性的機制，可能與β 2受體激動劑，為經由間接消耗體內一些內因性氣管擴張物質，所呈現的氣管擴張作用有關連性，如大量增加細胞內環腺苷單磷酸鹽(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)濃度，cAMP被蛋白胸作用，產生一連串反應，促使氣管擴張。所以，大量投予β 2受體激動劑期間，相對地該內因性氣管擴張物質亦隨的消耗，當體內此等物質的自身補充低於消耗速度時，足以誘發急性耐藥性現象。文獻資料亦顯示，哮喘病人的肺功能狀況，並非整日都一樣，半夜04:00最差，而下午16:00最好。依據此肺功能狀況及前述機制，發明人研發哮喘或慢性肺阻塞的新治療方式。發明人經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨的精神，終構思出本案「用於哮喘的複方組合物」，以解決已知技術的缺失。

發明內容
本案的一構想提供一種吸入性複方組合物，其包含有效量的一 β 2受體激動劑搭配一有效量的皮質類固醇藥物，必要時搭配藥學上可接受的載體。本案的另一構想提供一種吸入性拋射劑或乾粉吸入劑組合物，其包含有效量的一 β 2受體激動劑搭配一有效量的皮質類固醇藥物，必要時搭配藥學上可接受的載體。根據上述構想，其中該β2受體激動劑為選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(ftOcaterol)、特布他林(Terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(ftOcaterolHCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽 (Fenoterol hydrobromide),RlJiWW^ii'kV^ (Terbutaline sulphate)中;。根據上述構想，其中該皮質類固醇藥物為選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松 (Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)、替潑尼旦(Tipredane)等藥物及其鹽基形態氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(TriamcinoloneAcetonide)至少其中之一。本案的又一構想提供一種用於哮喘的複方組合物，其目的之一，為使用於哮喘或慢性肺阻塞等疾病的偏極性控制治療。基於上述哮喘病人的肺功能狀況為不均等狀態，採用臨睡前及睡醒時給藥為非均等固定式投藥的所謂偏極性療法(eccentric therapy)。偏極性療法為較佳的治療模式，亦即每日病情較重的階段給藥較多，而病情較輕微階段不給藥或給藥較少，讓患者有時間恢復體內的內因性氣管擴張物質。此外偏極性療法亦為哮喘或慢性肺阻塞的患者提供必要時給藥的治療。因而偏極性療法比現行一日二次的控制給藥方式，對病患所投與的長效β 2受體激動劑複方藥物，呈現更佳的選擇性。


圖1:實驗流程圖。圖2 長效β 2受體激動劑Mlmeterol的劑量與效果反應。
A正常對照組B:哮喘控制組
CSalmeterolXinafoate50. 0 μ g/kg —-次劑量
DSalmeterolXinafoate50. 0 μ g/kg —-日2次X 7天
ESalmeterolXinafoate200.0 μ g/kg一次劑量
FSalmeterolXinafoate200.0 μ g/kg一日2次X7天
GSalmeterolXinafoate500.0 μ g/kg一次劑量
HSalmeterolXinafoate500.0 μ g/kg一日2次X7天
ISalmeterolXinafoate500.0 μ g/kg一日1次X7天
###表示與正常對照組相比較P < 0. 001 *表示與哮喘控制組相比較ρ < 0. 05 ；圖3 中效β 2受體激動劑ftOcaterol的劑量與效果反應。
A正常對照組B 哮喘控制組
C:Procaterol0.5 μ g/kg —-次劑量
D:Procaterol0.5 μ g/kg —-日2次X 7天
E:Procaterol1. 0 μ g/kg —-次劑量
F:Procaterol1. 0 μ g/kg —-日2次X 7天
G:Procaterol1. 5 μ g/kg —-次劑量
H:Procaterol1. 5 μ g/kg —-日2次X 7天
I:Procaterol2. 5 μ g/kg —-次劑量
J:Procaterol2. 5 μ g/kg —-日2次X 7天
K:Procaterol5. 0 μ g/kg —-次劑量
L:Procaterol5. 0 μ g/kg —-日2次X 7天
M:Procaterol10.0 μ g/kg一次劑量
N:Procaterol10.0 μ g/kg一日2次X7天
###表示與正常對照組相比較ρ < 0. 001 ； **表示與哮喘控制組相比較ρ < 0. 01 ；圖4 複方Budesonide搭配ftOcaterol的劑量與效果反應。
A正常對照組B 哮喘控制組
C:Budesonide9. 0 μ g/kg HS Procaterol 0. 5 μ g/kg —-次劑量
D:Budesonide9. 0 μ g/kg Procaterol.5 μ g/kg —-日2次X 7天
E:Budesonide19. 0 μ g/kg 搭 Procaterol1. 0 μ g/kg一次劑量
F:Budesonide19. 0 μ g/kg 搭 Procaterol1. 0 μ g/kg一日2次X7天
G:Budesonide27. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol1. 5 μ g/kg一次劑量
H:Budesonide27. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol1. 5 μ g/kg一日2次X7天
I:Budesonide45. 0 μ g/kg 搭 Procaterol2. 5 μ g/kg一次劑量
J:Budesonide45. 0 μ g/kg 搭 Procaterol2. 5 μ g/kg一日2次X7天
K:Budesonide90. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol5. 0 μ g/kg一次劑量
L:Budesonide90. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol5. 0 μ g/kg一日2次X7天
M:Budesonide180. 0 μ g/kg 才答配 Procaterol10. 0 μ g/kg 一次劑量
N =Budesonide 225. O μ g/kg 搭配 Procaterol 12. 5 μ g/kg 一日 2 次 X 7 天0 :Budesonide 540. O μ g/kg 搭配 Procaterol 30. O μ g/kg 一日 1 次 X 7 天P =Budesonide 900. O μ g/kg 搭配 Procaterol 50. O μ g/kg 一次齊[Jfi###表示與正常對照組相比較ρ < 0. 001 ；#表示與哮喘控制組相比較ρ < 0. 01 ；表示與哮喘控制組相比較P < 0. 001。參考文獻1. Papi, A. ,G. W. Canonica, et al. (2007). 「 Rescue Use ofBeclomethasone and Albuterol in a Single Inhaler for Mild Asthma. " NewEngland Journal of Medicine 356(20) :2040-2052.2.Albers M, Schermer T, Van WC. Airflow limitation as a screening tool too relevant to ignore,too conspicuous to apply ？ Chest 2005 ； 128 (4) 1898-900.3. CHEST/128/4/0ctober,2005 Supplement.
具體實施例方式為驗證過高劑量及常規單獨使用β 2受體激動劑所造成的急性耐藥性，及觀測皮質類固醇藥物加入治療的影響，利用白蛋白誘發小鼠哮喘的實驗模式進行相關試驗，實驗流程如圖1所示，依照控制群與投藥群兩系統將小鼠區分族群進行實驗。控制群包括未致敏小鼠投與食鹽水(不用藥物)的正常對照組，致敏小鼠卻不投與藥物治療的哮喘控制組。 投藥群則依據不同投藥方式區分組別，分別為單方β 2受體激動劑不同劑量、不同給藥頻率組，以及β 2受體激動劑搭配皮質類固醇複方藥物不同給藥劑量及頻率組別。欲致敏小鼠，均先經過間隔十日三次的腹腔白蛋白(OVA)注射，第M日採血，檢測IgE確認過敏體質後，第沈日鼻腔再投與白蛋白，第30日起氣管內給藥，分一次給藥及每日一次或二次的7日給藥組，最後一次投藥後，切開氣管插管，以儀器進行乙醯甲膽鹼 (Methacholine, MCh)誘發的氣管收縮資料收集數據。以了解本發明複方組合物的緩解作用，相對於致敏小鼠單獨使用長效或短效β 2受體激動劑(Mlmeterol或i^rmoterol)、相對於正常小鼠及對照組的反應。實驗結果如圖2 圖4所示，無論於長效的&ilmeterol或中短效ftOcaterol的單獨或複方投藥，單次給予過高劑量，均有令致敏化小鼠呈現氣管擴張能力下降的急性耐藥性現象。結果顯示，有一適宜劑量的區間，讓藥效較能發揮。一日二次投予藥物，雖然無法避免急性耐藥性現象的產生，於適當劑量範圍內，給予Budesonide吸入性皮質類固醇藥物，可減緩急性耐藥性。但使用過高量的β 2受體激動劑量時，則Budesonide無法減緩急性耐藥性，顯示此時β 2受體激動劑量已超過身體可負擔程度。此實驗結果，亦間接證明， 本發明所提出的「急性耐藥性為體內氣管擴張媒介物質被耗盡所造成」的想法及假設。相對於GINA準則中所列模式，單獨使用短效β 2受體激動劑，供各級患者於緊急發作症狀的解除作用氣管擴張劑。若更改短效β2受體激動劑的投藥方式，採取短效β 2 受體激動劑搭配皮質類固醇的複方吸入劑，應為另一投藥方式。亦即，採用本發明「吸入性皮質類固醇藥物搭配中短效快速作用β 2受體激動劑」的複方組合物，提供緊急發作的各級患者，以此類氣管擴張劑解除緊急發作的症狀。
第五級病患當病情嚴重發作時，需添加口服皮質類固醇藥物以進一步控制病情的事實，顯示病情惡化發作時，病患身體可能需要額外的皮質類固醇藥物，以協助病者恢復氣管擴張功能。相關的研究，僅Chiesi 公司贊助發表於 New England Journal of Medicine2007 的文獻，涉及「吸入性皮質類固醇藥物搭配短效快速作用β 2受體激動劑」的研究。其結果指出，於輕度哮喘病人，長達6個月的追蹤下，當病情發作時才給藥的「必要時給藥法」投與 Beclomethasobne搭配Albuterol的複方，顯示比Albuterol單獨使用，可更能控制病情及較少嚴重發作及住院次數。雖然此研究，只探討於輕度哮喘病人的狀況，而未探討中重度病人於常規控制用藥下的發作時緊急用藥狀況，但已顯示病人發作時，除β 2受體激動劑的外，給予較多的皮質固醇類藥物有益於病情的控制。故本發明的添加皮質固醇類藥物的短效快速作用β 2受體激動劑複方，可供所有等級哮喘病患的發作時緊急用藥，提供更佳的選擇。此等額外給予的皮質固醇類藥物，能以其抗發炎作用，協助病患緩解病情。依照本發明實施例配方的複方組合物，運用的中短效β 2受體激動劑 Procaterol,Fenoterol,Terbutaline或Albuterol及其鹽基藥物，如採取吸入劑方式初次單方投藥時，氣管擴張藥效約達6 8小時。若每日使用3 4次，雖產生急性耐藥性現象， 唯擴張氣管藥效的留存3 4小時隨即降低。並用吸入性皮質類固醇Budesonide藥物，且於睡前及起床後的偏極性使用，藥效則可回復維持到6 8小時。因此配合病症，俟症候發作必要時再使用本發明的複方組合物所呈現的緩解效果，有助於長期控制病患的病症。通常以藥效作用為 3 至 8 小時的 Procaterol HCl、Procaterol、Albuterol、 Albuterol sulfate、Fenoterol、Fenoterol hydrobromide 等 β 2 受體激動齊[J,搭配吸入性皮質類固醇藥物，如布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、倍氯米松(Beclomethasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、或去炎松 (Triamcinolone)等藥物及其鹽基形態等，所形成的複方定量吸入劑型或乾粉吸入劑。β 2 受體激動劑與此等吸入性皮質類固醇藥物的用藥重量比例約1 到1 7Qw/w%， 較佳的範圍為1 5界/^%到1 60w/w%。臨床上用法，是睡前及睡醒時用藥，配合哮喘病情發作時使用，其優點是可提供病人在下午的肺部功能較佳的階段，身體有足夠時間的恢復累積體內氣管擴張的媒介物，以因應下次給藥的需求，並使β 2受體激動劑急性耐藥性現象降至最低，來幫忙病人穩定控制病情。相對於其他短效β2受體激動劑單方藥物，添加吸入性皮質類固醇藥物 Procaterol、Albuterol、Terbutaline、Fenoterol其鹽基藥物的複方，由於搭配具有抗發炎及減緩β2受體激動劑產生急性耐藥性的吸入性皮質類固醇藥物成份。相對僅含β2受體激動劑的單方藥物，於病情發作時緊急提供緩解作用，有助於病情的恢復及減少長期間的嚴重發作次數。本發明應用於吸入性β 2受體激動劑搭配皮質類固醇藥物複方的偏極性投藥劑型，可選擇氫氟烷推進劑定量拋射劑(HFA MDI)或乾粉吸入劑(DPI，dry powder inhaler) 的給藥途徑。上述」藥學上可接受的載體」為供製備β 2受體激動劑搭配皮質類固醇藥物複方的各劑型所需的賦形劑為統，令其投與動物或人類不致於造成不良反應、過敏或其它不適當反應。載體或賦形劑為統亦可包括適量的表面活性劑、溶劑、助懸劑以及推進劑用以安定處方。本發明運用的氫氟烷推進劑定量拋射吸入劑(HFA MDI)的配方通常採用1， 1,1,2 四氟乙燒 CTetrafluoroethane，HFA 134a, HFC 134a)或 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙燒 (Heptaf luoro-n-propane, HFC 227ea, HFC227, HFA 227)，亦可視必要時選擇 HFA 134a 與 HFA 227並用的定量拋射製劑。乾粉吸入劑可經由單劑量吸入器，選擇採用無載體的主成分藥物直接充填於膠囊內，或含乳醣為載體經由單劑量吸入器給藥的製劑。活性實驗方法選用Balb/c小鼠，區分為正常對照組(Normal control group)、哮喘控制組(Ova control group)，每組2 觀只(前期劑量探索階段只數較少，後期劑量確認後，重複確認實驗只數較多)，各組的飲水、飼料供應相同。於哮喘控制組先間隔10天採取腹腔注射卵白蛋白(OVA)如圖1所示，使的產生過敏體質。第M天從眼窩採血，以IgE Elisa定量檢測， 確認小鼠呈現過敏體質。正常對照組，未致敏且投予食鹽水。經致敏的哮喘控制群，同樣投予食鹽水卻不投與藥物治療。投藥前三天，連續鼻腔內給予0VA，強化過敏體質。各群老鼠先依照不同藥物、不同劑量分組，每組依照1次給藥(one dose)以及每日1次(qd)或2次給藥(bid)7日而區分為不同投藥組。將食鹽水或食鹽水所調配 Procaterol搭配Budesonide形成的混合藥物均直接投予小鼠喉頭。表一
權利要求
1.一種吸入性複方組合物，其包含有效量的β 2受體激動劑搭配有效量的皮質類固醇藥物，必要時搭配藥學上可接受的載體。
2.根據權利要求1所述的吸入性複方組合物，用於哮喘或慢性肺阻塞病人哮喘發作的緊急用藥，睡前或睡醒的偏極性控制用藥。
3.根據權利要求1所述的吸入性複方組合物，其中該β2受體激動劑為選自阿布叔醇 (Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林 CTerbutaline) 及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterol HCl)、菲 i若牛寺i^S/MSlik (Fenoterolhydrobromide),RWM1W^ ^ (Terbutaline sulphate) ^ 中之一。
4.根據權利要求1所述的吸入性複方組合物，其中該皮質類固醇藥物為選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德 (Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticason印ropionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)其中之一。
5.根據權利要求1所述的吸入性複方組合物，其中該β2受體激動劑搭配該皮質類固醇藥物的比例為1 2 / %到1 70w/w%。
6.一種吸入性拋射劑組合物，其包含藥學上可接受的載體；以及有效量的β2受體激動劑搭配有效量的皮質類固醇藥物。
7.根據權利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，用於哮喘或慢性肺阻塞病人哮喘發作的緊急用藥，睡前或睡醒的偏極性控制用藥。
8.根據權利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，其中該β2受體激動劑為選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林 (terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯 (Procaterol HCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、及硫酸特布他林 (Terbutaline sulphate)至少胃中；^一。
9.根據權利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，其中該皮質類固醇藥物為選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)及其鹽基形態藥物及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松 (Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之ο
10.根據權利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，其中該β2受體激動劑搭配該皮質類固醇藥物的比例為1 物/ %到1 50w/w%。
全文摘要
本發明提供了一種新穎吸入性複方組合藥物，包含β2受體激動劑、皮質類固醇等主成分，適用於哮喘及慢性肺阻塞的緊急發作治療用藥或偏極性控制治療，因而可減少β2受體激動劑藥物急性耐藥性現象的發生。
文檔編號A61K45/00GK102416179SQ201010502339
公開日2012年4月18日 申請日期2010年9月28日 優先權日2010年9月28日
發明者吳維修 申請人:健喬信元醫藥生技股份有限公司