水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的製備和應用的製作方法

2023-07-02 21:09:16

水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的製備和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了水溶性酞菁鋅光敏劑的製備方法及其在抗腫瘤方面的應用。由低聚乙二醇將嗎啉或哌嗪季銨鹽和酞菁母環共軛相連，製得水溶性的酞菁鋅光敏劑。低聚乙二醇鏈以及季銨鹽的引入提高了酞菁鋅光敏劑的兩親性和水溶性，有利於藥物在生物體內的代謝和細胞對藥物的攝取。通過各種方法對化合物分子的結構和純度進行了表徵，並且還研究了所合成的光敏劑的離體抗腫瘤活性，為水溶性酞菁鋅衍生物的應用提供了參考。合成方法簡單且產率高，副反應少，原料易得，成本低，純化步驟簡單，有利於實際應用和工業化生產。
【專利說明】水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的製備和應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬於抗腫瘤光敏藥物的設計和合成領域，具體涉及水溶性陽離子型酞菁鋅 光敏劑的製備和應用。

【背景技術】
[0002] 光動力治療（Photodynamic TherapyJDT )是當前國際上正在發展的一種治療惡 性腫瘤的新技術，它是利用光敏劑（Photosensitizers)的光化學反應產生高細胞毒性的 活性物質作用於靶細胞，從而達到治癒的目的。PDT在臨床腫瘤治療方面已經取得了顯著的 效果，而且對於一些非腫瘤疾病的治療(如抗菌，痤瘡）也取得了良好的效果。
[0003] 癌症已成為人類健康的第一殺手，並成為全球最大的公共衛生問題。我國近20年 來癌症呈現年輕化及發病率和死亡率"三線"走高的趨勢，每分鐘就有6人確診為癌症。癌 症危險因素廣泛持續存在，發病率和死亡率均呈上升趨勢，流行形勢十分嚴峻。惡性腫瘤不 僅給病人造成身體上傷害，還給患者及其家屬帶來巨大的經濟和精神壓力，同時造成勞動 力的巨大損失和社會資源的驚人消耗，因此惡性腫瘤的治療已經成為全人類共同關注的重 大課題，攻克癌症已成為全世界各國政府和世界衛生組織的首要任務。
[0004] 酞菁配合物不同於血卟啉類光敏劑，是完全由人工合成的結構明確的分子。其具 有與卟啉相似的結構，是一種苯並卟啉。與卟啉類光敏劑相比，酞菁配合物最顯著的特點 是：具有長（650-800nm)而強（大約為IO 5M4 · cnT1，比血卟啉大兩個數量級）的紅外區吸 收。作為最具潛力的第二代光敏劑，酞菁配合物還具有高的光化學穩定性、理想的單線態氧 量子產率、暗毒性低及結構較易修飾等優點。低聚乙二醇是一種兩親性分子，在酞菁分子上 引入低聚乙二醇可以改善酞菁的兩親性，提高酞菁光敏劑的生物相容性。而帶正電荷基團 的引入可以改善酞菁的水溶性，減少聚集，提高光動力治療的效果。
[0005] 本發明致力於合成水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑，並研究了它們的離體抗腫瘤活 性。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的在於提供水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的製備方法和應用。因低聚 乙二醇鏈以及季銨鹽的引入，本發明所製得的酞菁鋅光敏劑具有良好的兩親性和水溶性， 這有利於藥物在生物體內的代謝和細胞對藥物的攝取；此外，本發明合成方法簡單且產率 高，副反應少，具有推廣價值。
[0007] 為了實現本發明目的，採用如下技術方案： 一、一種水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑，具有通式I的結構：

【權利要求】
1. 一種水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑，其特徵在於：具有通式I的結構：
2. -種水溶件陽離子型酞菁鐸光敏劑,其特徵在於：具有通式II的結構：
3. -種製備如權利要求1所述的水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的方法，其特徵在於， 包括以下合成步驟： (1) ^
PP鄰苯二甲腈為起始原料，合成化合物1， 其結構式為：
，m=3-5 ; (2)接著以化合物1、甲基磺醯氯為起始原料，合成化合物2,其結構式為：
(3)再以化合物2、嗎啉為起始原料，合成化合物3，其結構式為：
(4)最後以化合物3和碘甲烷為起始原料，合成化合物I。
4. 一種製備如權利要求2所述的水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的方法，其特徵在於， 包括以下合成步驟： (1) 以化合物2、哌嗪為起始原料，合成化合物4,其結構式為：
(2) 最後以化合物4和碘甲烷為起始原料，合成化合物II。
5. 根據權利要求3所述的水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的製備方法，其特徵在於： 步驟（1)具體製備方法為：將鄰苯二甲腈、醋酸鋅、m按摩爾比為 3-12:1-5:1，加入到50ml的圓底燒瓶中，以正戊醇作溶劑，以1，8_二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯為催化劑，升溫至125-155?反應過夜，反應完成後，減壓旋蒸除去正戊醇和 催化劑，剩餘物用二氯甲烷溶解後用硅藻土過濾，進而以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，經矽膠 柱色譜分離純化後得到化合物1 ; 步驟（2)具體製備方法為：將甲基磺醯氯、三乙胺和化合物1按摩爾比為1-3:3-6:1加 入到二氯甲烷中，於室溫條件下反應8-12h;反應結束後，將反應液轉移到分液漏鬥中，依 次用飽和氯化銨溶液、飽和氯化鈉溶液、水洗滌；減壓旋幹，所得粗產物以二氯甲烷-甲醇 為洗脫劑經矽膠柱色譜純化分離後得到化合物2 ; 步驟（3)具體製備方法為：將化合物2、嗎啉以摩爾比為1-5:5-20加入到50ml的圓底 燒瓶中，加碘化鉀催化，以四氫呋喃為溶劑，於50-70°C條件下反應6-8h;反應結束後，減 壓旋蒸除去四氫呋喃，剩餘物用二氯甲烷萃取；所得粗產物用二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，經 矽膠柱色譜純化分離後得到化合物3 ; 步驟（4)具體製備方法為：將化合物3、碘甲烷以摩爾比為1-3:4-10加入到25ml的圓 底燒瓶中，以N，N-二甲基甲醯胺為溶劑，於40-60°C條件下反應8-12h;反應結束後，減壓 旋蒸除去N，N-二甲基甲醯胺，剩餘物加水溶解後用二氯甲烷洗滌，水層減壓旋幹後得到化 合物I。
6. 根據權利要求4所述的水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的製備方法，其特徵在於： 步驟（1)具體製備方法為：將化合物2、哌嗪以摩爾比為1-5:5-20加入到50ml的圓底 燒瓶中，加碘化鉀催化，以四氫呋喃為溶劑，於50-70°C條件下反應6-8h;反應結束後，減 壓旋蒸除去四氫呋喃，剩餘物用二氯甲烷萃取；所得粗產物用二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，經 矽膠柱色譜純化分離後得到化合物4 ; 步驟（2)具體製備方法為：將化合物4、碘甲烷以摩爾比為1-3:4-10加入到25ml的圓 底燒瓶中，以N，N-二甲基甲醯胺為溶劑，於40-60°C條件下反應8-12h;反應結束後，減壓 旋蒸除去N，N-二甲基甲醯胺，剩餘物加水溶解後用二氯甲烷洗滌，水層減壓旋幹後得到化 合物II。
7. 根據權利要求5或6所述的水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的製備方法，其特徵在於： 所述洗脫劑二氯甲烷-甲醇的體積比為10-30:1。
8. -種如權利要求1或2所述的水溶性陽離子型酞菁鋅光敏劑的應用，其特徵在於： 用於製備光動力治療的藥物。
【文檔編號】A61P35/00GK104311566SQ201410486382
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月22日 優先權日:2014年9月22日
【發明者】劉見永, 葉發榮, 盧源 申請人:福州大學