含羅替戈汀的組合物及其應用以及含該組合物的透皮貼劑的製作方法

2023-07-03 03:46:51 1

專利名稱：：含羅替戈汀的組合物及其應用以及含該組合物的透皮貼劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含羅替戈汀的組合物及其在製備含羅替戈汀的透皮貼劑方面的應用，該組合物基於由丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑兩類粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比組合而構成的混合基質。本發明還涉及含該組合物的改良羅替戈汀透皮貼劑。該貼劑在羅替戈汀溶解、釋放及初始藥物通透量方面具有改進的優良性能。
背景技術：
：羅替戈汀(Rotigotine)是一種非二氫麥角鹼Dj/Dz/Di多巴胺受體激動劑，長期的研究發現其對許多中樞神經和精神系統疾病有治療作用。目前已知的羅替戈汀對帕金森氏病、腿多動綜合症、精神分裂症、抑鬱症等的治療或症狀改善以及預防性治療帕金森氏病(WO2005/063237)均有良好效果。特別是其對帕金森氏病的治療和症狀改善效果已經得到了大量的動物模型研究和臨床實驗的證明(Neurology,Vol.65Suppll:S3-S5/movementdisordersVol.9No.2P147-154;ARCHNEUROL,Vol.60,Dec.2003:1721-28)。羅替戈汀最初被製成口服製劑，但是後來發現該品經口服後，顯示過高的清除率和相對短的有效期，難以達到產生治療效果的血藥濃度或者需要頻繁給藥而難以實際應用(Neurology,Vol.65Suppll:S3-S5)。人們嘗試將其製成透皮貼劑。W099/49852描述了一種以丙烯酸酯或矽氧烷為基礎的含有羅替戈汀的透皮給藥體系。該體系所用的粘合劑為丙烯酸酯或矽氧烷，它們分別與活性藥物組成使用單一粘合劑的系統。其中以丙烯酸酯為粘合劑組成的系統，其藥物釋放率低；而以矽氧烷為粘合劑所組成的系統，其藥物裝載量較小，其產品的藥物初始釋放量較低。WO2002/089778描述了一種基於矽氧烷的透皮治療系統用於製備抗-帕金森氏病的藥劑的用途。該透皮治療系統含有羅替戈汀作為活性成分。但是該系統的藥物釋放速率較低，特別是達到有效劑量的時間過長，導致其存在兩方面的問題l.為了使其達到有效的血藥濃度，該透皮貼劑必須頻繁更換，比如24小時甚至更短時間就需要更換一次，這樣不利於發揮貼劑方便患者使用的優點；2.該透皮貼劑的起始通透量相對較低，從而導致從貼敷貼劑到發揮藥效時間過長，這樣常常造成病人控制病情的延誤。本發明人深入研究了現有的羅替戈汀透皮給藥系統所存在的固有缺點。通過大量的實驗，發現採用基於由丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑兩種粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮按特定含量組合的混合基質體系可充分溶解並釋放有效藥量的羅替戈汀，而且可提高羅替戈汀的初始藥物通透量。從而改善了羅替戈汀透皮給藥系統的釋藥性能。由此完成了本發明。
發明內容本發明提供含羅替戈汀的組合物，其中含有，按組合物重量計，60-99%、優選70-95%、更優選75-90%、特別優選79-84%的由丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑兩類粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比組合構成的基質混合體系，其中(1)丙烯酸類壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為1-25%,(2)矽氧烷壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為65-98%，和(3)聚乙烯吡咯烷酮在混合體系中的重量比約為1-10%，以及基於組合物的總重量計，羅替戈汀的含量約為1-40%。另一方面，本發明提供該含羅替戈汀的組合物在製備含羅替戈汀的透皮貼劑方面的應用。再一個方面，本發明提供含羅替戈汀的透皮貼劑，其特徵在於，其藥物儲庫層基於由丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑兩類粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比組合構成的混合體系，其中(1)丙烯酸類壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為1-25%，(2)矽氧烷類壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為65-98%，和(3)聚乙烯吡咯烷酮在混合體系中的重量比約為1-10%，以及基於藥物儲庫層的總重量計，羅替戈汀的含量約為1-40%。在一個實施方案中，本發明含羅替戈汀的透皮貼劑具有複合層結構，包含背襯支持層、含有活性成分羅替戈汀的藥物儲庫層和覆蓋於藥物儲庫層之上的保護層，其特徵在於所述藥物儲庫層基於由丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑兩類粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比組合構成的混合體系，其中(1)丙烯酸類壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為1-25%，(2)矽氧烷壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為65-98%,和(3)聚乙烯吡咯烷酮在混合體系中的重量比約為1-10%，以及基於藥物儲庫層的總重量計，羅替戈汀的含量約為1-40%。本發明含羅替戈汀的組合物中，丙烯酸類壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比優選約為3-22%，更優選約為4-20%，特別優選約為5-19%，尤其優選約為6-12.5%。在本發明含羅替戈汀的組合物中，矽氧烷壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比優選約為70-96%，更優選約為75-95%，特別優選約為79-94%，尤其優選約為86.5-93%。在本發明含羅替戈汀的組合物中，聚乙烯吡咯烷酮在所述混合體系中的重量比優選約為1-8/，更優選約為1-5%,特別優選約為1-2%,尤其優選約為1-1.5%。在本發明含羅替戈汀的組合物中，羅替戈汀的含量，基於組合物的總重量計，優選約為3-20%,更優選約為5-15%，特別優選約為8-11%。本發明含羅替戈汀的組合物還可任選地包含透皮給藥系統中常用的輔料，例如經皮滲透促進劑，抗氧化劑等。本發明含羅替戈汀的組合物優選包含經皮滲透促進劑，按組合物的總重量計，經皮滲透促進劑的含量可以約為0-15%,優選約為2-13%,更優選約為5-11%,特別優選為8-10%。本發明含羅替戈汀的組合物可以含有抗氧化劑，按組合物的總重量計，抗氧化劑的含量可以約為0-0.1%。根據本發明組合物的優選實施方案，該組合物含有，按組合物的總重量計，約為70-95%、優選約為75-90%的所述基質混合體系，其中，丙烯酸類壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為3-22%,優選約為4-20%;矽氧烷壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為70-96%，優選約為75-95%;聚乙烯吡咯烷酮在所述混合體系中的重量比約為1-8%，優選約為1-5%;羅替戈汀的含量，基於組合物的總重量計，約為3-20%，優選約為5-15%，以及含有約為0-15%、優選約為2-13%的經皮滲透促進劑。根據本發明組合物的更優選實施方案，該組合物含有，按組合物的總重量計，約為75-90°/。、尤其是約為79-84%的所述基質混合體系，其中，丙烯酸類壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為5-19%，尤其是約為6-12.5%;矽氧烷壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為79-94%,尤其是約為86.5-93%;聚乙烯吡咯烷酮在所述混合體系中的重量比約為1-2%,尤其是約為1-1.5%;羅替戈汀的含量，基於組合物的總重量計，約為5-15%，尤其是約為8-11%;以及含有，基於組合物的總重量計，約為5-11%，尤其是8-10%的經皮滲透促進劑。本發明中所述的丙烯酸類壓敏粘合劑是指丙埽酸類壓敏膠或丙烯酸類壓敏膠與Eudragit類丙烯酸樹脂的組合。所述"丙烯酸類壓敏膠"是指本
技術領域：
公知的一類採用丙烯酸及其衍生物共聚合生成的高分子物質，具有飽和碳氫主鏈和酯基側鏈，通過改變共聚單體和側鏈基團可以獲得具有粘性的丙烯酸類壓敏膠。常用的單體有軟單體，用於提高壓敏膠粘附性，如丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸丁酯等；硬單體，用於提高壓敏膠內聚力，例如乙酸乙烯酯、丙烯酸曱酯、苯乙烯、丙烯腈、曱基丙烯酸CV10烷基酯，例如甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸正丁酯等；官能團單體，用於產生化學交聯，例如(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯醯胺、(曱基)丙烯酸P-羥乙酯、(曱基)丙烯酸P-羥丙酯、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、N-羥甲基丙烯醯胺、二乙烯基苯、馬來酸、馬來酸酐等(楊玉，《壓敏膠粘劑》，科學出版社，1994年6月出版，149-150頁)。本發明中使用的丙烯酸類壓敏膠特別優選由丙烯酸丁酯、丙烯酸異辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯醯胺和a-曱基丙烯酸單體共聚而成，特別是例如CN1640500A(北京康倍得醫藥技術開發有限公司)第21頁表l中的實施例2的共聚物(A)，即PAS-10-K，由33.1%丙烯酸丁酯、40.9%丙烯酸異辛酯、21.0%乙酸乙烯酯、3.8%丙烯醯胺和1.2%00-曱基丙烯酸單體共聚而成。在此，通過援引將CN1640500A併入本文。所述"Eudragit類丙烯酸樹脂"的非限制性實例有德國R&hm公司生產的EudragitLIOO、EudragitSIOO、EudragitRLIOO、EudragitRSIOO、EudragitEIOO、EudragitL100-55、EudragitEPO、EudragitRLPO、EudragitRSPO等，以及江蘇連雲港製碘廠生產的EudragitI號、II號、III號、IV號。本發明中，所述丙烯酸類壓敏粘合劑優選為丙烯酸類壓敏膠與Eudragit類丙烯酸樹脂的混合物，更優選為CN1640500A(北京康倍得醫藥技術開發有限公司)中提及的由丙烯酸類壓敏膠與EudragitE100組成的丙烯酸基粘合劑組合物(見CN1640500A第24頁表4實施例中所使用的粘合劑組合物)，即PAS-10-K與不同百分含量的EudragitE100組成的粘合劑組合物，特別優選PAS-10-K與EudragitE100之比為9:1。本發明中所述的矽氧烷壓敏粘合劑是由低粘性二甲基矽氧烷聚合物(12000~15OOOcp)與矽氧烷樹脂共溶於適當的有機溶劑中製成的一類壓敏粘合劑。其中樹脂與聚合物的比率及矽烷醇基的含量是決定矽氧烷壓敏粘合劑性能的重要參數(Sobieski，etal.，"SiloconePressureSensitiveAshesives，"HandbokofPressureSensitiveTechnology,2nded.，508-517，VanNostrandReinhold，NewYork(1989))。本發明中，所述矽氧烷類壓敏粘合劑優選為商業上可取得，包括DowcorningCorporation出售的商品名為BIO-PSA4600系列、BIO-PSA4500系列、BIO—PSA4400系列、BIO—PSA4300、BIO—PSA4200系列及BIO-PSA4100系列的矽氧烷壓敏粘合劑。更優選抗胺型矽氧烷壓敏粘合劑BIO-PSA4300系列或BIO-PSA4200系列。本發明所使用的聚乙烯吡咯烷酮在透皮製劑中可作為結晶抑制劑使用。聚乙烯吡咯烷酮即"PVP"，是一種非離子型水溶性高分子化合物，由N-乙烯基吡咯烷酮在一定條件下聚合而成。聚乙烯吡咯烷酮在透皮製劑中的應用已於EP0524776中提及。合適的PVP包括德國BASF公司生產的商標名為Kollidond的產品。本發明中優選使用Kollidond17PF、25、30及90，特別優選Kollidond30及Kollidond90。本發明人通過大量的實驗，發現採用將丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑按一定比例混合的基質體系，藥物的溶解度和皮膚滲透性都有明顯改善，而再加入低含量的聚乙烯吡咯烷酮則進一步提高了藥物的裝栽量和滲透量而不影響貼劑的力學性能。丙烯酸類壓敏粘合劑在基質體系中的重量比增高，雖然能提高藥物的溶解度，增加藥物的初始擴散速率，但是會降低藥物在體系中的持續釋放能力，最終導致貼劑應用後的藥物殘留量較多。丙烯酸類壓敏粘合劑在基質體系中的重量比降低，則發揮不了提高藥物初始擴散速率的作用。因此，在丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑的用量比例上，存在著一個限制性的比例範圍。聚乙烯吡咯烷酮起助溶及抑制結晶作用。它的合適用量可由本領域普通技術人員通過常規實驗加以確定。體系中太高的聚乙烯吡咯烷酮比例會影響到貼劑的力學性能，使用合適量的聚乙烯吡咯烷酮能夠改變藥物在體系中的分散狀態。在本發明的含羅替戈汀透皮貼劑中，丙烯酸類壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為1-25%,優選約為3-22%,更優選約為4-20%，特別優選約為5-19%，尤其優選約為6-12.5%。在本發明的含羅替戈汀透皮貼劑中，矽氧烷壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為65-98%,優選約為70-96%，更優選約為75-95%,特別優選約為79-94%，尤其優選約為86.5-93%。在本發明的含羅替戈汀透皮貼劑中，聚乙烯吡咯烷酮在所述混合體系中的重量比約為1-10%，優選約為1-8%，更優選約為1-5%，特別優選約為1-2%，尤其優選約為1-1.5%。在本發明的含羅替戈汀透皮貼劑中，羅替戈汀的含量，基於藥物儲庫層的總重量計，約為1-40%，優選約為3-20%，更優選約為5-15%，特別優選約為8-11%。在本發明的含羅替戈汀透皮貼劑中，所述混合體系佔所述藥物儲庫層重量的60-99%,優選70-95%，更優選75-90%，特別優選79-84%。本發明的透皮貼劑中，所述藥物儲庫層可任選地包含透皮給藥系統中常用的輔料，例如經皮滲透促進劑、抗氧化劑等以輔助改善貼劑的性能。本發明透皮貼劑中優選包含經皮滲透促進劑，按藥物儲庫層的總重量計，經皮滲透促進劑的含量可以約為0-15%，優選約為2-13%，更優選約為5-11%，特別優選為8-10%。本發明透皮貼劑中優選包含抗氧化劑，按藥物儲庫層的總重量計，抗氧化劑的含量可以約為0-0.1%。根據本發明透皮貼劑的優選實施方案，該透皮貼劑的藥物儲庫層包含，按藥物儲庫層的總重量計，約為70-95%、優選約為75-90%的所述基質混合體系，其中，丙烯酸類壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為3-22%，優選約為4-20%;矽氧烷壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為70-96%，優選約為75-95%;聚乙烯吡咯烷酮在所述混合體系中的重量比約為1-8%，優選約為1-5%;羅替戈汀的含量，基於藥物儲庫層的總重量計，約為3-20%，優選約為5-15%，以及包含，基於藥物儲庫層的總重量計，0-15%、優選約為2-13%的經皮滲透促進劑。根據本發明透皮貼劑的更優選實施方案，該透皮貼劑的藥物儲庫層包含，按藥物儲庫層的總重量計，約為75-卯％、尤其是約為79-84%的所述基質混合體系，其中，丙烯酸類壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為5-19%，尤其是約為6-12.5%;矽氧烷壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為79-94%，尤其是約為86.5-93%;聚乙烯吡咯烷酮在所述混合體系中的重量比約為1-2%，尤其是約為1-1.5%;羅替戈汀的含量，基於藥物儲庫層的總重量計，約為5-15%，尤其是約為8-11%;以及含有，基於藥物儲庫層的總重量計，約為5-11%，尤其是8-10%的經皮滲透促進劑。可用於本發明的經皮滲透促進劑可以選自(l)表面活性劑，例如吐溫、司盤、月桂醇硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉等；(2)有機溶劑類，包括醇類，多元醇類，酯類，二甲亞碸及其類似物，具體實例有乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、乙二醇、丙三醇、二甲亞碸、癸基甲基亞碸等；(3)脂肪酸，脂肪醇及脂肪酸酯，例如油酸、乳酸、肉豆蔻酸、月桂酸、肉豆蔻酸異丙酯等；(4)氮酮類化合物及吡咯酮衍生物，例如N-甲基吡咯酮、1,5-二甲基吡咯酮、5-羧基吡咯酮等；(5)角質保溼與軟化劑，例如水楊酸、尿素等；(6)闢烯類化合物，例如薄荷醇、樟腦等。優選肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸或N-甲基吡咯酮。可用於本發明的合適的抗氧化劑的種類較多，例如可從無機和有機抗氧劑中選擇合適的抗氧化劑，並通過本領域常規的穩定性試驗加以確定。所述抗氧化劑可以選自例如維生素E、棕櫚酸抗壞血酸酯、偏亞硫酸鈉或其混合物，優選維生素E、棕櫚酸抗壞血酸酯。本發明中使用的活性藥物羅替戈汀可以是羅替戈汀游離鹼或羅替戈汀的可藥用鹽，例如羅替戈汀鹽酸鹽、羅替戈汀硫酸鹽、羅替戈汀硝酸鹽或羅替戈汀琥珀酸鹽等，優選羅替戈汀游離鹼。在本發明的透皮貼劑中，背襯支持層由本領域技術人員熟知的背襯材料例如鋁箔、聚對苯二曱酸二乙酯、聚乙烯或無紡布等構成。在本發明的透皮貼劑中，覆蓋於藥物儲庫層之上的保護層由本領域技術人員熟知的保護材料構成，如聚酯、聚氯乙烯、聚對苯二曱酸乙二醇酯等的薄膜，或者將上述薄膜進行常規釋放塗層處理，包括在直接與藥物儲庫層接觸的薄膜表面上塗覆矽氧烷樹脂或氟樹脂等。本發明透皮貼劑的保護層優選表面塗覆有氟樹脂的聚酯薄膜。本發明的透皮貼劑可根據需要製成各種形狀和尺寸，其表面積優選為1.0-150cm2:其成品規格優選4.5mg羅替戈汀/10cm2、9mg羅替戈汴/20cm2、13.5mg羅替戈汀/30cm2、18mg羅替戈汀/40cm2。本發明含羅替戈汀的透皮貼劑的藥物儲庫層的厚度可以為20jim-80阿，優選40-60拜。本發明羅替戈汀的透皮貼劑的藥物儲庫層可以是單層，也可以是本領域熟知的多層複合的形式，這樣的透皮貼劑的結構可以包括背襯支持層，高含量活性藥物層和/或中含量活性藥物層，和低含量活性藥物層，以及保護層。本發明含羅替戈汀的組合物可採用本領域已知的技術製備，例如在合適的容器中稱取配方量的聚乙烯吡咯烷酮，加入適量的抗氧化劑(如果含有)乙醇溶液，攪拌使聚乙烯吡咯烷酮溶解。在上述容器中，再稱取配方量的藥物羅替戈汀、矽氧烷壓敏粘合劑、丙烯酸類壓敏粘合劑(其中，按CN1640500A笫20-21頁實施例中製備含(曱基)丙烯醯胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法製備丙烯酸類壓敏膠)和任選的經皮滲透促進劑，加入適當量的溶劑例如乙酸乙酯至一定體積，攪拌使各組分充分溶解。最後，加入適當量的乙醇並超聲30分鐘使聚乙烯吡咯烷酮完全溶解，即可製得含羅替戈汀的組合物。本發明的透皮貼劑可採用本領域已知的技術製備，例如包括步驟1.在合適的容器中，稱取配方量的聚乙烯吡咯烷酮，加入適量的抗氧化劑(如果含有)乙醇溶液，攪拌使聚乙烯吡咯烷酮溶解。2.在上述容器中，再稱取配方量的藥物羅替戈汀、矽氧烷壓敏粘合劑、丙烯酸類壓敏粘合劑(其中，丙烯酸類壓敏膠按照CN1640500A第20-21頁實施例中製備含(曱基)丙烯醯胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法來製備)和任選的經皮滲透促進劑，加入適當量的溶劑例如乙酸乙酯至一定體積，攪拌使各組分充分溶解。3.最後，加入適當量的乙醇並超聲30分鐘使聚乙烯吡咯烷嗣完全溶解，此時，膠漿應清澈透明。由此製得透皮貼劑的藥物儲庫層用物料。4.將配好的膠漿按一定的厚度塗在平展的背襯材料上，初步抽風乾燥後，移至烘箱中在801C條件下乾燥2小時，去除揮發性溶劑後，取出冷卻，然後將保護材料層覆蓋其上，最後衝切成一定面積和形狀的貼劑。藥物儲庫層是多層複合形式的本發明透皮貼劑可以按照本領域已知的常規製備方法製備，例如，首先配製含活性藥物濃度相同或不同的基質，然後將各基質用刮刀方法分別塗布於背襯支持材料和特製的防粘轉移材料上，乾燥成形，再將塗布於防粘轉移材料上的基質層轉移到塗布於背襯支持材料的基質層上，剝離防粘轉移材料，依此逐層轉移，並將各層進行壓合，然後將保護材料層覆蓋其上，最後衝切成一定面積和形狀，即得具有多層複合形式的藥物儲庫層的貼劑(參見梁秉文，《經皮給藥製劑》，中國醫藥科技出版社，1992年9月出版329-334頁)。本發明提供了可充分溶解並釋放有效藥量的羅替戈汀的透皮貼劑。該貼劑提高了羅替戈汀初始通透量。由此特點，可以預期，在臨床應用上，本發明的羅替戈汀透皮貼劑能夠表現出較短的起效時間。圖1示出了實施例1(本發明)、NEUPRO(比較例1)和比較例2-5的透皮貼劑中羅替戈汀體外1-72小時透皮累積釋放量(|ug/cm2)曲線。具體實施方式下面通過實施例進一步舉例說明本發明，但實施例對本發明不構成任何限制。透皮貼劑製備實施例1在合適的容器中稱入0.05克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30，德國BASF公司生產)，加入l毫升，3毫克/毫升的抗氧劑棕櫚酸抗壞血酸酯(北京晨奧高科技發展有限公司生產)乙醇溶液，攪拌使聚乙烯吡咯烷酮溶解。在上述容器中，再稱入0.45克羅替戈汀鹼(羅替戈汀鹼按文獻"SynthesisandradioreceptorbindingactivityofN-0437，anew,extremelypotentandselectiveD2dopaminereceptoragonist"，PharmWeekblSci，Vol.7.1985:208-211的方法進行合成製備)、6.25克含有60%固體含量的矽氧烷壓敏粘合劑(BIO-PSA7-4302DowCorningCorporation)、0.72克含有35%固體含量的丙烯酸類壓敏粘合劑(製備方法如下按CN1640500A第20-21頁實施例中製備含(甲基)丙烯醯胺或其N，N取代單體的(曱基)丙烯酸酯共聚物的方法，採用其中實施例2使用的單體製備丙烯酸類壓敏膠，然後將製得的丙烯酸類壓敏膠與EudragitE100(德國R6hm公司生產)按9:1(乾重)的比例混合)及0.5克肉豆蔻酸異丙酯(江蘇崑山市華新日用化學品有限公司生產)，加入適當量的乙酸乙酯(北京有機化工廠生產，化學純)至一定體積，攪拌使各組分充分混合。然後再加入適當量的乙醇(北京益利精細化學品有限公司生產，化學純)，並超聲30分鐘使聚乙烯吡咯烷酮完全溶解成膠漿，此時，膠漿應清澈透明。將配好的膠漿按一定的厚度塗在平展的聚酯薄膜(SCOTCHPAK1109)背襯材料上，製備藥物儲庫層，然後，在851C條件下乾燥2-3小時，使其乾燥後厚度約為40nm。再將塗有氟層的聚酯薄膜(SCOTCHPAK1022)覆蓋在藥物儲庫層上，最後衝切成一定面積和形狀的貼劑，從而製得本發明的透皮貼劑。該貼劑的羅替戈汀藥物含量約為0.45mg/cm2,其中各組分的含量(重量份)如表1所示。實施例2-3採用實施例1的方法，按照表1中給出的藥物儲庫層中各組分及其含量(重量份)，製備實施例2及實施例3的貼劑。實施例4-8採用實施例l的方法，製備實施例4-8的貼劑，各貼劑藥物儲庫層中的組分及其含量(重量份)如表2所示。比較例1為商業上可得到的羅替戈汀貼劑產品NEUPRO(SchwarzPharmAG.羅替戈汀含量為0.45mg/cm2)。比較例2-5按照實施例1的方法製得的貼劑，其中比較例2配方中不含矽氧烷壓敏粘合劑，而比較例3配方中不含丙烯酸類壓敏粘合劑，比較例4配方中不含聚乙烯吡咯烷酮(比較例4貼劑的製備過程中去除溶解聚乙烯吡咯烷酮的步驟)；比較例5配方中丙烯酸類壓敏粘合劑及矽氧烷壓敏粘合劑含量均在本發明範圍以外。各貼劑藥物儲庫層的具體配方如表1所示透皮貼劑中羅替戈汀釋放量測定上述貼劑按照《經皮給藥製劑》(梁秉文，中國醫藥科技出版社，1992年9月出版252頁)介紹的實驗方法進行體外透皮實驗。實驗設備FRANZ透皮擴散儀(型號TK-60B，上海鍇凱科技貿易有限公司)實驗載體採用新鮮製備的豚鼠肋背全厚皮膚(製備方法參照《經皮給藥製劑》梁秉文，中國醫藥科技出版社，1992年9月出版，252頁)樣本數量5(每個實施例或比較例貼劑的測試品平行選5個樣本)貼劑表面積10cm2擴散介質pH6.2磷酸鹽緩沖液測定方法高效液相色譜法(紫外檢測器，Waters公司，型號2487)測得實施例1和比較例l-5的貼劑1-72小時羅替戈汀的累積釋放量ug/cm2)，結果如圖l所示。實施例1-3及比較例2-5貼劑的0-12小時羅替戈汀的累積釋放量(|ug/cm2)如表1所示。表ltableseeoriginaldocumentpage16注所有實施例和比較例(包括比較例1的NEUPR(^的實驗樣品)均含有相同量的羅替可汀(0.45mg/cm2)，以保證實驗結果的可比性。表2tableseeoriginaldocumentpage16由圖1可以看到，符合本發明要求的實施例l較NEUPRO⑧及其它比較例的貼劑均有較高的透皮釋放量，且體現出零級釋放的特點；更重要的是，由圖l中可以看出，與NEUPRO(比較例1)相比較，本發明的透皮貼劑在擴散期間的最初12小時，有顯著增大的藥物通透量，即意味著起效更快。由圖l和表l可以看出，與比較例2-5的貼劑相比較，本發明透皮貼劑對羅替可汀的透皮速率表現出獨特的優勢，具有更加持久、均勻釋藥的性能。權利要求1.含羅替戈汀的組合物，其中含有，按重量計，60-99％、優選70-95、更優選75-90％、特別優選79-84％的由丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑兩類粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比組合構成的基質混合體系，其中(1)丙烯酸類壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為1-25％，(2)矽氧烷壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為65-98％，和(3)聚乙烯吡咯烷酮在混合體系中的重量比約為1-10％，以及基於組合物的總重量計，羅替戈汀的含量約為1-40％。2.權利要求l的組合物，其中所述丙烯酸類壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為3-22%，更優選約為4-20%，特別優選約為5-19%，尤其優選約為6-12.5%。3.權利要求1或2的組合物，其中所述矽氧烷壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為70-96%，更優選約為75-95%，特別優選約為79-94%,尤其優選約為86.5-93%。4.權利要求1-3之任一項的組合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮在混合體系中的重量比約為1-8%，更優選約為1-5%，特別優選約為1-2%，尤其優選約為1-1.5%。5.權利要求1-4之任一項的組合物，其中所述羅替戈汀的含量優選約為3-20%,更優選約為5-15°/。，特別優選約為8-11%。6.權利要求1-5之任一項的組合物，其中還含有至少一種選自經皮滲透促進劑和抗氧化劑的輔料。7.權利要求6的組合物，其中含有，按組合物重量計，約為75-90%、尤其是約為79-84%的所述基質混合體系，其中，丙烯酸類壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為5-19%，尤其是約為6-12.5%;矽氧烷壓敏粘合劑在所述混合體系中的重量比約為79-94%,尤其是約為86.5-93%;聚乙烯吡咯烷酮在所述混合體系中的重量比約為1-2%,尤其是約為1-1.5%;羅替戈汀的含量，基於組合物的總重量計，約為5-15%,尤其是約為8-11%;以及含有約為5-11%,尤其是8-10%的經皮滲透促進劑。8.權利要求6或7的組合物，其中所述經皮滲透促進劑選自表面活性劑、有機溶劑類，包括醇類，多元醇類，酯類，二曱亞碸及其類似物，脂肪酸，脂肪醇及脂肪酸酯，氮嗣類化合物及吡咯酮衍生物，水楊酸，闢烯類化合物，優選肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸或N-甲基吡咯酮。9.權利要求6-8之任一項的組合物，其中所述抗氧化劑選自維生素E、棕櫚酸抗壞血酸酯、偏亞硫酸鈉或其混合物，優選維生素E或棕櫚酸抗壞血酸酯。10.權利要求l-9之任一項的組合物，其中所述丙烯酸類壓敏粘合劑選自丙烯酸類壓敏膠或丙烯酸類壓敏膠與Eudragit類丙烯酸樹脂的組合，優選丙烯酸類壓敏膠與Eudragit類丙烯酸樹脂的組合。11.權利要求1-10之任一項的組合物，其中所述丙烯酸壓敏膠由下列至少兩種單體共聚而成丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸曱酯、苯乙烯、丙烯腈、曱基丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸正丁酯、(曱基)丙烯酸、(甲基)丙烯醯胺、(甲基)丙烯酸P-羥乙酯、(甲基)丙烯酸P-羥丙酯、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、N-羥甲基丙烯醯胺，優選由丙烯酸丁酯、丙烯酸異辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯醯胺和oc-曱基丙烯酸單體共聚而成。12.權利要求10的組合物，其中所述Eudragit類丙烯酸樹脂選自EudragitLIOO、EudragitSIOO、EudragitRL100、EudragitRSIOO、EudragitE亂EudragitL100-55、EudragitEPO、EudragitRLPO、EudragitRSPO及其混合物，優選EudragitRS100或EudragitE100。13.權利要求1-12之任一項的組合物，其中所述矽氧烷壓敏粘合劑選自BIO-PSA4600系列、BIO—PSA4500系列、BIO-PSA4400系列、BIO-PSA4300、BIO-PSA4200系列及BIO-PSA4100系列矽氧烷壓敏粘合劑及其混合物，優選BIO-PSA4200系列或BIO-PSA4100系列。14.權利要求l-13之任一項的組合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮選自Kollidond17PF、Kollidond25、Kollidond30及Kollidond90，優選Kollidond30或Kollidond90。15.權利要求1-14之任一項的組合物，其中所述羅替戈汀選自羅替戈汀游離鹼或羅替戈汀的可藥用鹽，優選羅替戈汀鹼。16.含羅替戈汀的透皮貼劑，其特徵在於，其藥物儲庫層包含權利要求1-15之任一項的組合物。17.權利要求16的透皮貼劑，該貼劑具有複合層結構，至少包含背村支持層、含有活性成分羅替戈汀的藥物儲庫層和覆蓋於藥物儲庫層之上的保護層。18.權利要求1-15之任一項含羅替戈汀的組合物在製備含羅替戈汀的透皮貼劑方面的應用。全文摘要本發明涉及含羅替戈汀的組合物及其在製備含羅替戈汀的透皮貼劑方面的應用，該組合物基於由丙烯酸類壓敏粘合劑和矽氧烷壓敏粘合劑兩類粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比組合而構成的混合基質，其中(1)丙烯酸類壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為1-25％，(2)矽氧烷壓敏粘合劑在混合體系中的重量比約為65-98％，和(3)聚乙烯吡咯烷酮在混合體系中的重量比約為1-10％，以及，基於組合物的總重量計，羅替戈汀的含量約為1-40％。本發明還涉及含該組合物的改良羅替戈汀透皮貼劑。該貼劑在羅替戈汀溶解、釋放及初始藥物通透量方面具有改進的優良性能。文檔編號A61K31/381GK101147739SQ20071011849公開日2008年3月26日申請日期2007年7月6日優先權日2007年7月6日發明者劉喜全,莉宋,張恩宏,杜洪光,麗王,王樹明,石曉燕,薛慧勇,連紅俊,遲國華,鍾敘英,陸玉成申請人:北京康倍得醫藥技術開發有限公司