N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝、新鎳基催化劑及製備方法
2023-07-03 10:37:31 2
專利名稱：N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝、新鎳基催化劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及N-苄基-3-哌啶醇的製備方法，具體地說，是一種N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝、新鎳基催化劑及製備方法。
背景技術：
自上世紀80年代以來，高血壓在我國的發病率持續上升，據衛生部門統計，目前 我國的高血壓患者已高達人口總數的1%，隨之，抗高血壓藥物的市場份額亦逐年激增。我 國抗高血壓藥物市場基本由地平、沙坦和普利三大類藥品主宰，其中，又以地平類降壓藥最 受患者青睞，因其價格便宜且療效確切，最能為我國廣大的中低收入人群所接受。貝尼地平是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可以同時阻斷L型、T型、N型三個亞 型鈣通道。貝尼地平通過阻斷L型鈣通道起到舒張血管、降低血壓、抗心絞痛的作用；阻斷 T型鈣通道，不僅可以逆轉高血壓所致的左室肥厚(LVH)，還能通過對腎小球出球小動脈和 毛細血管靜脈端T型鈣通道的阻滯顯著降低腎小球內壓和毛細血管內壓，從而有效保護腎 髒，並減少外周水腫的發生；阻斷N型鈣通道，可以降低反射性的交感神經興奮。貝尼地平 的上述優勢，使它成為高血壓治療領域中的一枝獨秀，具有廣闊的應用前景。N-苄基-3-哌啶醇是貝尼地平合成過程中最重要的一個中間體，僅需再通過一步 酯化反應就可以獲得貝尼地平，因此N-苄基-3-哌啶醇的需求量呈持續快速增長勢頭。目 前N-苄基-3-哌啶醇的合成途徑主要有以下兩條(1)以3-羥基吡啶為原料，先在催化劑雷尼鎳的作用下將其氫化還原為3-羥基哌 啶，再將後者與溴化苄反應生成N-苄基-3-哌啶醇，反應過程如下
formula see original document page 4這條途徑採用雷尼鎳作為催化劑，原料成本低廉，但是催化還原所需要的氫氣壓 力在100個大氣壓左右，對設備(氫化釜)要求極高，因此設備十分昂貴，生成成本大大提 高；此外，雷尼鎳易燃易爆，操作非常危險，容易產生事故。該工藝目前處於被淘汰狀態，國 內僅有少數廠家還在使用，而國外已無廠家使用。(2)以3-羥基吡啶為原料，先在貴金屬催化劑的作用下將其氫化還原為3-羥基哌啶，再將後者與溴化苄反應生成N-苄基-3-哌啶醇，反應過程如下formula see original document page 5
這條途徑是目前國內外生產N-苄基-3-哌啶醇的通行工藝，使用的廠家較多，因 其採取了諸如二氧化鉬、鉬炭、銠碳等貴金屬催化劑，大大降低了對於氫氣壓力的要求，通 常在5個大氣壓以下反應即可完成，對設備的要求降低，操作的安全性亦得到提高；但是 貴金屬催化劑的成本非常高，整個工藝路線的成本仍然難以下降。(A Mild and Facile Methodfor Complete Hydrogenation of Aromatic Nuclei in Water. SYNLETT :2006, No. 9，pp 1440-1442)。一種成本低廉又操作安全的N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝亟待出現。
發明內容
本發明目的在於提供一種成本低廉、操作安全、產物純度高的N-苄基-3-哌啶醇 的新合成工藝；本發明的另一目的在於提供前述合成工藝過程中所需的新鎳基催化劑以及 該新鎳基催化劑的製備方法。本發明的目的是通過如下技術方案實現的鑑於合成N-烷基取代的哌啶類衍生物有兩條最直接的路線(一)先將相應的吡 啶類衍生物用催化氫化的方法還原為哌啶類化合物，後者再和滷代烴反應生成烷基哌啶； (二)先將相應的吡啶類化合物製備成吡啶的季銨鹽形式，再將後者催化還原為六氫吡啶 即哌啶的形式。現有技術中合成N-苄基-3-哌啶醇的兩條途徑(途徑(1)和途徑(2)，見 前述背景技術)實際上均是採取了路線(一)的方法，但是效果並不理想，因此本發明採取 路線(二)的方法來合成N-苄基-3-哌啶醇，利用吡啶的季銨鹽特別容易被催化還原為哌 啶的性質(參見《雜環化學》-J. A. Joule ；K. Mills)，將催化氫化的壓力明顯降低，從而低成 本地得到N-苄基-3-哌啶醇。即本發明的設計思路是以3-羥基吡啶為原料，先和氯化苄反應生成N-苄 基-3-羥基吡啶的季銨鹽，再用催化劑催化還原後者得到N-苄基-3-哌啶醇。但是，由於取代基是苄基的特殊性，使用雷尼鎳，鈀炭等常見的催化劑會導致苄 基的脫除，很多產物脫除苄基變成3-羥基哌啶，得不到預期的產物N-苄基-3-哌啶醇； 而使用二氧化鉬或者鉬炭等貴金屬催化劑雖然不會導致苄基的脫除，可以順利得到N-苄 基-3-哌啶醇，但是成本高昂，失去了使用這條路線的意義。因此，本發明目的能夠實現的 關鍵是找到一種價格低廉的非貴金屬催化劑，既可以在中等壓力下氫化還原N-苄基吡啶啶類化合物，又不會引起苄基脫除的副反應。綜上，本發明的具體技術方案如下一種N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝，是以3-羥基吡啶為原料，先和氯化苄反應 生成N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽，再用成本低廉且容易製備的新鎳基催化劑在中等的氫 氣壓力(3 5atm)下催化還原後者，得到N-苄基-3-哌啶醇。反應方程式如下
formula see original document page 6具體步驟為1、製備N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽(1)將3-羥基哌啶與其5 10倍重量的甲苯加入到配有機械攪拌、計溫裝置、計 量裝置的反應容器中，加熱到9o°c iio°c ；(2)待3-羥基吡啶全部溶解於甲苯後，向其中緩慢滴加3-羥基吡啶1 1. 5倍重 量的氯化苄，在30分鐘內滴加完畢；(3)回流反應2小時；(4)停止加熱，繼續攪拌冷卻到室溫，析出大量白色固體；(5)過濾析出的白色固體即得到N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽，用3-羥基吡啶 1 3倍重量的甲苯洗滌一次；2、製備N-苄基-3-哌啶醇(1)將洗滌後的N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽加入到氫化釜中，加入其5 10倍 重量的無水乙醇、0. 6 1倍重量的三乙胺、0. 1 0. 3倍重量的新鎳基催化劑；(2)先氮氣置換3次，再氫氣置換3次，加氫氣壓力到3 5個大氣壓，加熱溫度到 70 0C ；(3)催化氫化至停止吸氫，氮氣置換出料；(4)過濾新鎳基催化劑，用其2 5倍重量的無水乙醇洗滌；(5)合併洗滌的無水乙醇溶液和過濾出的無水乙醇溶液，減壓蒸餾回收乙醇，得到 黃色油狀物；(6)向黃色油狀物中加入其5 10倍重量的水和其1 3倍重量的乙酸乙酯進行 萃取；(7)萃取後棄去水層，保留乙酸乙酯層，並回收乙酸乙酯，得到黃色油狀物；(8)高真空精餾(180°C 195°C /2mmHg)，得到極淺黃色的均勻粘稠液體，即為N-苄基-3-哌啶醇。所述的新鎳基催化劑是由硅藻土負載的，並且催化劑中的有效成分按照重量百分 比為3% 20%的硼、40% 70%的鎳以及10% 40%的鈷。新鎳基催化劑的製備方法如下(1)將硅藻土加入到三口圓底燒瓶中；(2)將硅藻土 1 5倍重量的95%的乙醇、硅藻土質量25% 40%的醋酸鎳、矽 藻土質量1 % 30 %的氯化鈷亦加入到前述三口圓底燒瓶中，充分溶解，浸漬一夜；
(3)劇烈攪拌下緩慢加入硅藻土質量10% 20%的硼氫化鈉溶液(0.2mol/L)，充 分反應至無氣泡放出；(4)反應完畢後，加入硅藻土 5 10倍重量的水，過濾，即得新鎳基催化劑；(5)洗滌新鎳基催化劑3 5次，每次用硅藻土 3倍重量的水進行洗滌，抽乾後保 存在95%的乙醇中備用。本發明的新鎳基催化劑負載在硅藻土上，易於過濾回收，可循環往復使用，同時能 夠減少金屬的流失，是一種節能環保的新型催化劑。綜上所述，本發明具有如下優點(1)採用創新工藝合成N-苄基-3-哌啶醇，在 國內外均屬首創；(2)研製出一種成本低廉且容易製備的新鎳基催化劑，其負載於硅藻土 之上，易於過濾回收，可以循環往復使用，節約了生產成本，並且金屬流失少，對環境的汙染 小；(3)採用新的合成路線，先行製備出3-羥基吡啶的季銨鹽，再用獨創的新鎳基催化劑催 化還原3-羥基吡啶的季銨鹽，反應條件溫和，僅在中等的氫氣壓力下即可完成，因此對設 備的耐壓要求大大降低，操作過程安全容易，生產成本顯著下降；(4)反應過程無脫苄基副 反應，因此副產物極少，終產物純度極高(GC > 99% )，色澤好，外觀質量均為上乘；(5)總 收率高，是低投入、高產出、環保且適於工業化應用的N-苄基-3-哌啶醇合成新途徑，具有 顯著的經濟效益和社會效益。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步描述本發明，由技術常識可知，本發明也可通過其 它的不脫離本發明技術特徵的方案來描述，因此所有在本發明範圍內或等同本發明範圍內 的改變均被本發明包含。實施例1按照如下方法製備新鎳基催化劑(1)將700g硅藻土加入到容量為20L的三口圓底燒瓶中；(2)將95%的乙醇1250ml、醋酸鎳290g、氯化鈷84. 25g亦加入到前述三口圓底燒
瓶中，充分溶解，浸漬一夜；(3)劇烈攪拌下緩慢加入80g硼氫化鈉溶液(0. 2mol/L)，充分反應至無氣泡放 出；(4)反應完畢後，加入4L水，抽濾，即得新鎳基催化劑約850g(其中的有效成分約 為 150g)；(5)洗滌新鎳基催化劑3 5次，每次用IOOOml水進行洗滌，抽乾後保存在95% 的乙醇中備用。
實施例2 按照如下方法製備N-苄基-3-哌啶醇(1)將3-羥基哌啶95g與甲苯500mL加入到配有機械攪拌、溫度計、恆壓滴液漏鬥 的三口圓底瓶中，加熱到90°C ；(2)待3-羥基吡啶全部溶解於甲苯後，向其中緩慢滴加氯化苄130g，在30分鐘內 滴加完畢；(3)保持90 °C，反應2小時；(4)停止加熱，繼續攪拌冷卻到室溫，析出大量白色固體；(5)過濾析出的白色固體得到N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽，用甲苯200mL洗滌 濾餅一次；(6)將洗滌後的N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽加入到氫化釜中，加入無水乙醇 500mL、三乙胺101g、實施例1的新鎳基催化劑30g ；(7)先氮氣置換3次，再氫氣置換3次，加氫氣壓力到5個大氣壓，加熱溫度到 70 0C ；(8)催化氫化至停止吸氫，氮氣置換出料；(9)過濾新鎳基催化劑，用無水乙醇IOOmL洗滌；(10)合併洗滌的無水乙醇溶液和過濾出的無水乙醇溶液，減壓蒸餾回收乙醇，得 到黃色油狀物；(11)向黃色油狀物中加入水500mL和乙酸乙酯120mL，進行萃取；(12)萃取後棄去水層，保留乙酸乙酯層，並回收乙酸乙酯，得到黃色油狀物；(13)高真空精餾(180°C 195°C /2mmHg)，得到極淺黃色的均勻粘稠液體153g，即 為N-苄基-3-哌啶醇，收率為80%。由本實施例合成的N-苄基-3-哌啶醇，送南京大學分析化學教研室分析，結果表 明其結構正確，含量> 99% (GC)，沸點為273°C 277°C，相對密度為1. 07g/mL (25°C )，其 中的重金屬含量(以鈀計)< 0. lppm。實施例3 按照如下方法製備製備N-苄基-3-哌啶醇(1)將3-羥基哌啶1. 9Kg與甲苯IOL加入到配有機械攪拌、搪瓷碟片冷凝器、溫度 計和計量泵的20L的搪瓷反應釜中，加熱到110°C ；(2)待3-羥基吡啶全部溶解於甲苯後，向其中緩慢滴加氯化苄2. 6Kg，在30分鐘 內滴加完畢；(3)保持110°C，反應2小時;(4)停止加熱，繼續攪拌冷卻到室溫，析出大量白色固體；(5)過濾析出的白色固體得到N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽，用甲苯4L洗滌濾餅 一次；(6)將洗滌後的N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽加入到20L的氫化釜中，加入無水乙醇10L、三乙胺2. lKg、實施例1的新鎳基催化劑600g ；(7)先氮氣置換3次，再氫氣置換3次，加氫氣壓力到5個大氣壓，加熱溫度到 70 0C ；
(8)催化氫化至停止吸氫，氮氣置換出料；(9)過濾新鎳基催化劑，用無水乙醇2L洗滌；(10)合併洗滌的無水乙醇溶液和過濾出的無水乙醇溶液，減壓蒸餾回收乙醇，得到黃色油狀物；(11)向黃色油狀物中加入水IOL和乙酸乙酯2. 4L，進行萃取；(12)萃取後棄去水層，保留乙酸乙酯層，並回收乙酸乙酯，得到黃色油狀物；(13)高真空精餾(180°C 195°C /2mmHg)，得到極淺黃色的均勻粘稠液體3. OKg, 即為N-苄基-3-哌啶醇，收率為79%。由本實施例合成的N-苄基-3-哌啶醇，送南京大學分析化學教研室分析，結果表 明其結構正確，含量> 99% (GC)，沸點為273°C 277°C，相對密度為1. 07g/mL (25°C )，其 中的重金屬含量(以鈀計)< 0. lppm。
權利要求
一種N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝，其特徵在於，以3-羥基吡啶為原料，先和氯化苄反應生成N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽，再用新鎳基催化劑在中等的氫氣壓力(3～5atm)下催化還原後者，得到N-苄基-3-哌啶醇，反應方程式如下具體步驟為(1)製備N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽①將3-羥基哌啶與其5～10倍重量的甲苯加入到配有機械攪拌、計溫裝置、計量裝置的反應容器中，加熱到90℃～110℃；②待3-羥基吡啶全部溶解於甲苯後，向其中緩慢滴加3-羥基吡啶1～1.5倍重量的氯化苄，在30分鐘內滴加完畢；③回流反應2小時；④停止加熱，繼續攪拌冷卻到室溫，析出大量白色固體；⑤過濾析出的白色固體即得到N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽，用3-羥基吡啶1～3倍重量的甲苯洗滌一次；(2)製備N-苄基-3-哌啶醇①將洗滌後的N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽加入到氫化釜中，加入其5～10倍重量的無水乙醇、0.6～1倍重量的三乙胺、0.1～0.3倍重量的新鎳基催化劑；②先氮氣置換3次，再氫氣置換3次，加氫氣壓力到3～5個大氣壓，加熱溫度到70℃；③催化氫化至停止吸氫，氮氣置換出料；④過濾新鎳基催化劑，用其2～5倍重量的無水乙醇洗滌；⑤合併洗滌的無水乙醇溶液和過濾出的無水乙醇溶液，減壓蒸餾回收乙醇，得到黃色油狀物；⑥向黃色油狀物中加入其5～10倍重量的水和其1～3倍重量的乙酸乙酯進行萃取；⑦萃取後棄去水層，保留乙酸乙酯層，並回收乙酸乙酯，得到黃色油狀物；⑧高真空精餾(180℃～195℃/2mmHg)，得到極淺黃色的均勻粘稠液體，即為N-苄基-3-哌啶醇。FSA00000107882800011.tif
2.權利要求1所述N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝中用到的新鎳基催化劑，其特徵 在於，是由硅藻土負載的，並且催化劑中的有效成分按照重量百分比為3% 20%的硼、 40% 70%的鎳以及10% 40%的鈷。
3.權利要求2所述的新鎳基催化劑的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)將硅藻土加入到三口圓底燒瓶中；(2)將硅藻土1 5倍重量的95%的乙醇、硅藻土質量25% 40%的醋酸鎳、硅藻土 質量1 % 30 %的氯化鈷亦加入到前述三口圓底燒瓶中，充分溶解，浸漬一夜； (3)劇烈攪拌下緩慢加入硅藻土質量10% 20%的硼氫化鈉溶液(0.2mol/L)，充分反 應至無氣泡放出；(4)反應完畢後，加入硅藻土5 10倍重量的水，過濾，即得新鎳基催化劑；(5)洗滌新鎳基催化劑3 5次，每次用硅藻土3倍重量的水進行洗滌，抽乾後保存在 95%的乙醇中備用。
全文摘要
本發明公開了一種合成貝尼地平最重要的中間體-N-苄基-3-哌啶醇的新合成工藝，是以3-羥基吡啶為原料，先和氯化苄反應生成N-苄基-3-羥基吡啶的季銨鹽，再用成本低廉且容易製備的新鎳基催化劑在中等的氫氣壓力(3～5atm)下催化還原後者，從而得到N-苄基-3-哌啶醇。本發明還公開了N-苄基-3-哌啶醇合成過程中用到的新鎳基催化劑的配方及製備方法。本發明具有成本低廉、操作安全、產物純度高等眾多優點，是環保且適合於工業化生產的N-苄基-3-哌啶醇的新合成路線。
文檔編號C07D211/42GK101817779SQ201010175978
公開日2010年9月1日 申請日期2010年5月19日 優先權日2010年5月19日
發明者劉前 申請人:安徽盛東化工有限公司