製備2，2′‑二羥基‑3，3′‑二叔丁基‑5，5′‑二甲氧基‑1，1′‑聯苯二酚的方法與流程
2023-06-03 02:56:16
本發明涉及通過3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)的氧化偶聯以製備2，2′-二羥基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-聯苯二酚(Biphenol)的新型方法。
背景技術：
對稱的聯苯二酚對於工業應用很有意義(參考WO 2005/042547)。它們主要用作催化劑的配體組分。在此例如可以使用所述聯苯二酚作為對映選擇性催化中的配體基礎部分(參考Y.Chen，S.Yekta，A.K.Yudin，Chem.Rev.2003，103，3155-3211；J.M.Brunei Chem.Rev.2005，105，857-898；S.Kobayashi，Y.Mori，J.S.Fossey，Chem.Rev.2011，11，2626-2704)。
然而，將酚類直接偶聯成相應的聯苯二酚衍生物始終是一項挑戰，因為這些反應通常既沒有區域選擇性，也沒有化學選擇性。
文獻中描述的多種潛在氧化劑能夠將酚類，尤其是鄰，對位-二取代的酚類偶聯成2，2-二羥基聯苯二酚。在此起到決定性作用的主要是六氰合鐵(III)酸鉀，K3[Fe(CN)6(參見：a)Adv.Synth.Catal.2004，346，993-1003；b)J.Org.Chem.2011，76，8376-8385)和過氧二硫酸鈉。
然而，上述這兩種氧化劑相對昂貴，這在工業大規模合成時立刻影響產品的總價。此外，在使用六氰合鐵(III)酸鉀以及在使用過氧二硫酸鈉時，產生不希望的鹽，並且在第一種情況下甚至可能產生毒性氰化物作為副產物。因此形成很多副產物，從生態和經濟角度來看，將其與所需產物分離及其處置需要改進。
可選地，可以以電化學方式製備聯苯二酚(參見：M.Malkowsky，U.Griesbach，H.Pütter，S.R.Waldvogel，Novel Template-directed Anodic Phenol Coupling Reaction，Chem.Eur.J.2006，12，7482-7488)。按照這裡所述的方法，以電化學方式將BHA-硼酸在乙腈中轉化，以獲得所需的聯苯二酚。因此該方法需要BHA硼酸鹽，這引起額外的合成步驟和不必要的硼酸鹽廢料。
另一種方法使用成本低廉的空氣氧氣。在NaOH水溶液中進行該反應，同時將空氣在80℃下吹入混合物之中(參見：a)US 4.717.775(UCC)；b)J.Organomet.Chem.1994，471，201.；c)J.Org.Chem.1989，54，4115-4217)。在工業大規模生產中使用空氣氧氣或任選的純氧氣時，應遵守額外的預防措施，這通常也導致該方法變得昂貴。
也已描述了使用銅(II)，例如氯化銅/TMEDA的反應(J.Mol.Cat，1983，83，17)。在沒有鹼性添加劑的甲醇中進行該反應。可以在室溫下進行該反應，然而反應時間很長。在此的缺點是使用金屬試劑，其任選在產品中可能有妨害(例如在進一步反應中)。
過氧化氫是第二便宜的氧化劑(在空氣氧氣後)，並且與BHA進行反應的速度快於空氣。計量加入H2O2通常持續一至兩個小時，並且在另外30分鐘之後反應結束。在NaOH水溶液中使用月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)作為成本低廉且高效的相轉移劑進行該反應。Ciba於1981年描述了該反應(參考EP 35965 B1)。
上述歐洲專利文獻公開了一種製備2，2′-二羥基聯苯化合物的方法，其中與本發明相比並非使用3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)作為反應物。代替地，在EP 35965 B1中僅僅使用通式為
的酚類作為反應物，其在酚羥基的對位中具有氫、C1-C18-烷基、C2-C6烯基、任選被C1-C4-烷基取代的C5-C7-環烷基、苯基或C7-C9-苯基烷基作為取代基R2。
僅對於取代基R1和R3共同表示鍵合到3，4-或3′，4′-位置上的丁-1，3-二烯-1，4-亞基的情況，R2可以是具有雜原子的基團-(CH2)nCOOR4，其中R4是C1-C18-烷基且n＝0、1或2。在所有其它情況下，毫無例外均將烴類描述為可用於R2的取代基，並且也沒有暗示它們可被具有雜原子的基團取代。尤其對於R1是烷基，例如叔丁基的情況，僅僅規定烴類作為可用於R2的取代基。
技術實現要素：
本發明的目的如今在於提供一種製備2，2-二羥基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-聯苯二酚的方法，所述方法沒有關於現有技術所述的缺點。優選的目的還在於以出現副產物儘可能少的方式選擇性製備2，2′-二羥基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-聯苯二酚。
通過根據權利要求1所述的方法實現這一目的。
通過3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的氧化偶聯以製備2，2′-二羥基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基1，1′-聯苯二酚的方法，其包括以下方法步驟：
a)將包含至少一種溶劑、無機鹼和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物加熱到高於室溫的溫度，
b)將過氧化氫溶液加入到該混合物中，
c)分離產物2，2′-二羥基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-聯苯二酚。
按照反應式(G1.1)將3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)氧化偶聯成2，2′-二羥基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-聯苯二酚(1)：
由於所述反應物3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)是鄰，對位-二取代的苯酚，因此只有一個非空間位阻的位置用於兩個反應物分子的重組，這在大多數情況下形成反應式1中作為反應產物列出的自偶聯產物。
然而，由於苯酚的氧上的局部自由基密度，也小程度地出現C-O-偶聯，這反應形成聯苯醚(2)，在反應產物中可發現＜3％的該聯苯醚作為雜質。
按照本發明方法的一個實施方式，所使用的反應物3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)以異構體混合物的形式存在，其除3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)外也含有2-叔丁基-4-羥基苯甲醚(2-BHA)。已發現，異構體2-叔丁基-4-羥基苯甲醚(2-BHA)基本上不反應，而異構體3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)按照G1.1定量反應。
在本發明方法的一個實施方式中，混合物中所含的至少一種溶劑選自水、醇、烴、醯胺。尤其優選的溶劑是水。
根據一個優選實施方式，包含溶劑和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)的混合物中所含的無機鹼是鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或者鹼土金屬碳酸鹽，其中尤其優選的無機鹼是氫氧化鈉和氫氧化鉀。基於1當量3-BHA計，優選使用1～3當量，尤其優選1.5～2.5當量，非常特別優選1.8～2.2當量的無機鹼。
根據所述方法的一個實施方式，混合物含有至少一種溶劑、無機鹼和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)，且還含有表面活性化合物。可以在本發明方法中使用的優選的表面化合物是十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)。可以以很少的量使用該表面活性化合物，基於1當量3-BHA計例如大約0.0001～0.2當量。基於1當量3-BHA計，優選使用0.05當量的表面活性物質。
根據本發明，將包含至少一種溶劑、無機鹼和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)的混合物加熱到高於室溫的溫度。例如可將該混合物加熱到30～100℃的溫度，尤其75～95℃的溫度，並且特別優選80～90℃的溫度。
在一個實施方式中，在加入過氧化氫溶液之前，將加熱的混合物在提高的溫度下，例如在75～95℃的溫度下攪拌至少15分鐘的持續時間。優選地，在加入過氧化氫溶液之前，將混合物在提高的溫度下攪拌大約30分鐘。
加入到包含至少一種溶劑、無機鹼和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)的混合物中的過氧化氫溶液優選是例如30～35％的過氧化氫水溶液。優選地，將按照混合物中所含的每當量3-BHA計一當量的過氧化氫溶液加入到該混合物中。
在所述方法的一個實施方式中，在85～90℃的溫度下將過氧化氫溶液加入到混合物中。任選地，在加入該過氧化氫溶液之後，在80～90℃的溫度下攪拌至少15分鐘的持續時間，尤其大約30分鐘的持續時間。
優選地，在室溫下分離產物2，2′-二羥基3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-聯苯二酚。根據一個實施方式，在此可以藉助離心機和/或者加壓吸濾器從溶液中分離產物。
任選地，隨後將產物尤其在提高的溫度和/或者減小的壓力下乾燥，優選直至達到＜0.1％的含水量。
因此，能夠以大約85％的收率(基於BHA總含量計，在使用異構體混合物作為反應物時)和＞97％的純度獲得產物，其中聯苯醚2為主要雜質。同樣可能存在痕量的單體2-BHA和3-BHA。如果僅僅觀察反應性3-BHA，甚至可獲得定量的收率。
具體實施方式
以下應藉助實施例詳細解釋本發明。
一般操作規程
藉助NMR光譜法表徵產物。以ppm為單位示出化學位移(δ)。在Bruker Avance 300或Bruker Avance 400上記錄核磁共振譜，在Agilent GC 7890A上進行氣相色譜分析，在Leco TruSpec CHNS和Varian ICP-OES 715上進行元素分析，並且在Thermo Electron Finnigan MAT 95-XP和Agilent 6890N/5973上進行ESI-TOF質譜法。
實施例1：製備2，2′-二羥基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-聯苯二酚
在燒瓶中預先放置1360mL水。在攪拌下加入6g正十二烷基硫酸鈉、320g氫氧化鈉和721g 3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(3-BHA)。將混合物加熱到85℃，並且在85℃下攪拌30分鐘。接著滴加240mL過氧化氫溶液(35％)。在加入過氧化氫溶液的過程中將溫度保持在85～90℃。結束加入之後，在85℃下攪拌另外30分鐘。然後冷卻到室溫，進行過濾，並且各用200mL水洗滌兩次。在真空中乾燥產物。
收率：585.1g(82％)；純度99％。