含有引起勃起的組合物的保險套的製作方法

2023-06-03 14:43:31 1

專利名稱：含有引起勃起的組合物的保險套的製作方法
技術領域：
本發明涉及在內表面上塗布了用於維持陰莖勃起的引起勃起的製劑的保險套，其中使用者在發生性交時陰莖不能持續完全勃起。持續完全勃起能力的降低可能與老齡化有關或因器官或精神條件導致或可以在其它健康成年人中發生，這種持續勃起能力的降低不僅使性交滿足程度下降，而且增加了因陰莖滑脫導致的使用保險套失敗的危險。
已知包含引起勃起的製劑的保險套一般用於治療陽痿，即難以實現勃起而導致的完全不具有性交能力。例如，US 4829991中描述了一種保險套，其中在除開口端和封閉端部分外的內表面上塗布有引起勃起的物質。這種引起勃起的物質可以是經皮的硝酸甘油塗布層，其在對開始使保險套套在陰莖上產生的摩擦力下產生的表面張力下降而使塗布層與陰莖體部分皮膚接觸，由此導致勃起逐步發生而使保險套完全伸展開，此後使陰莖與塗布層達到最佳接觸而使性交發生。US 5333621中描述了一種保險套，其內表面上含有潤滑劑和含有引起勃起的物質的載體的塗層；或其中引起勃起的物質是通過粘合劑塗布於保險套壁上的經皮貼劑的形式，所述的粘合劑具有的對保險套壁的粘合係數低於使用的貼劑另一側上粘合劑對陰莖皮膚的粘合係數，從而產生更強的粘合壓力敏感性，由此可以通過使用者施加的手動壓力使之活動。US6080100中描述了一種保險套或其它支持材料，基本上在它們的整個內表面上塗布了含血管舒張劑的包括粘合劑載體在內的薄膜、任選在保險套頭部上含有其它血管舒張劑的材料的儲蓄器且密封了使用者可破碎的內膜。
現有的方案存在各種缺陷。例如，由於保險套一般以密封包裝的綑紮形式銷售以易於使用並沿勃起陰莖體展開，所以不允許在備用儲存過程中避免使血管舒張劑組合物從保險套內壁轉移至外壁的客觀需要來避免使用者性交伴侶的生殖器與所述組合物接觸。另一個缺陷是難以將保險套套在未完全勃起的陰莖上且隨後塗布在接觸陰莖體的保險套部分上的血管擴張劑組合物大部分不能有效地刺激勃起。
本發明的一個目的是提供一種引起勃起的組合物，可以將其塗布在保險套的封閉端或頭部端上且它在儲存和應用過程中基本上保持固定在其中並在發生性交時可以有效地維持勃起而減少因部分勃起的陰莖滑脫而產生的用作屏障的保險套失敗的危險。
本發明的一個方面提供了一種保險套，它含有固定在其內表面上且基本上固定在其頭部端上的引起勃起的化合物。
在一個實施方案中，將所述的引起勃起的化合物以包括在溶劑載體中的溶液或混懸液與任選的粘合劑或成膜劑的組合物形式塗布在保險套上，隨後通過蒸發除去溶劑而保留優選以精細分散形式或薄膜層形式固定在保險套頭部端區域表面上的引起勃起的化合物。
在另一個實施方案中，將所述的引起勃起的化合物作為組合物的成分塗布在保險套的頭部端內區域上，該組合物包括分散或溶解於凝膠載體的引起勃起的化合物，其中所述的凝膠載體含有包括增稠劑在內的液體介質。
本發明的另一個方面提供了用於塗布保險套頭部端內區域的組合物，該組合物包括分散或溶解於凝膠載體的引起勃起的化合物，其中所述的凝膠載體含有包括增稠劑在內的液體介質。
本發明在另一個方面中提供了以固定關係基本上塗布在保險套頭部端內表面上的引起勃起的化合物在陰莖自發引起勃起後維持陰莖勃起以防止性交發生時保險套滑脫中的用途。
本發明在另一個方面中提供了引起勃起的化合物在製備用於以固定關係塗布在保險套內表面上且基本上塗布在保險套頭部端上以便在陰莖自發引起勃起後維持陰莖勃起的組合物中的用途。
本發明還提供了在使用保險套的過程中抑制保險套從陰莖上滑脫的方法，該方法包括在保險套頭部端區域內表面上塗布固定的引起勃起的化合物，在使用保險套的過程中，這種引起勃起的化合物被陰莖經皮吸收以便持續自發引起的勃起而維持陰莖體與保險套之間保持接觸。
在本說明書中，所涉及的保險套的頭部端用以指與存在或不存在囊無關的與陰莖龜頭接觸的封閉端上的部分。將引起勃起的化合物固定在該區域上防止在儲存和應用過程中它的遷移，由此防止了引起勃起的化合物到達保險套的外表面且由此防止了它與使用者性交伴侶的接觸。
所涉及的自發引起的勃起指的是通過包括與視覺、聽覺或觸覺受體相關的刺激在內的天然刺激發生的勃起。
可以加入保險套內的引起勃起的化合物包括血管舒張劑或相關化合物，包括硝酸酯、長效和短效α-腎上腺素受體阻滯劑、麥角生物鹼、抗高血壓藥和前列腺素。還可以單獨使用或與血管舒張劑和相關化合物聯合使用磷酸二酯酶抑制劑、特別是III型和IV型且最特別是V型磷酸二酯酶抑制劑。
有用的硝酸酯和起類似作用的化合物包括硝酸甘油、二硝酸異山醇梨酯、赤蘚醇四硝酸酯、硝酸異戊酯、硝普鈉、嗎多明、linsidomine chlorydrate(″SIN-1″)、S-亞硝基-N-乙醯基-d，1-青黴胺(″SNAP″)、S-亞硝基-N-半胱氨酸、S-亞硝基-N-穀胱甘肽(″SNO-GLU″)和diazenium diolates(″NONOates″)。特別有用的硝酸酯是硝酸甘油。
可以使用的天然前列腺素包括PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3α。還可以使用半合成和合成的前列腺素，諸如卡前列素氨基丁三醇、地諾前列素氨基丁三醇、地諾前列酮、lipoprost、吉美前列素、甲烯前列素、硫前列酮和噻前列素。特別有用的前列腺素是前列腺素E1(PGE1)或其合成形式、前列地爾。也可以使用前列腺素的酯，諸如其甲酯和乙酯。
合適的α-腎上腺素受體阻滯劑包括酚苄明、地笨那明dibenarnine、多沙唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、妥拉唑林、哌唑嗪、曲馬唑嗪、阿夫唑嗪、坦洛新和吲哚拉明。
麥角生物鹼包括麥角胺和麥角胺類似物，例如醋麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、delorgotrile、地舒勒近、馬來酸麥角新鹼、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角乙二胺、美舒麥角、甲麥角林、甲麥角胺、尼麥角林、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲和特麥角脲。特別有效的生物鹼是鹽酸育亨賓。
可以加入保險套內的非特異性磷酸二酯酶抑制劑包括茶鹼、IBMX、己酮可可鹼和罌粟鹼以及諸如肼屈嗪這樣的直接血管舒張劑。可以單獨使用或與酚妥拉明聯用罌粟鹼。
可以使用的III型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括聯吡啶類，諸如米力農和amirinone；咪唑酮類，諸如匹羅昔酮和依諾昔酮；二氫噠嗪酮類，諸如依馬唑旦、5-甲基-依馬唑旦、吲哚利旦和ICI1118233；喹諾酮化合物，諸如西洛醯胺、西洛他唑和維司力農；和其它分子，諸如貝莫拉旦、anergrelide、氰胍佐旦、曲喹辛、匹莫苯、SKF-94120、SKF-95654、利沙齊農和伊索馬唑。
合適的IV型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括咯利普蘭和咯利普蘭衍生物，諸如R020-1724；硝喹宗和硝喹宗衍生物，諸如CP-77059和RS-25344-00；黃嘌呤衍生物，諸如登布茶鹼和ICI63197；和其它化合物，諸如EMD54622、LAS-31025和依他唑酯。
V型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括扎普司特、MY5445、雙嘧達莫、伐地那非和西地那非。其它合適的V型磷酸二酯酶抑制劑公開在PCT公開號WO 94/28902和WO 96/16644中。特別有用的V型磷酸二酯酶抑制劑是西地那非。其它與本發明聯用的V型磷酸二酯酶抑制劑包括IC-351(ICOS)；4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3(2H)噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基(amiono)]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-甲酸一鈉鹽；(+)-順式-5，6a，7，9，9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-環戊-4，5]咪唑並[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮，呋士西林；順式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫環戊烷並[4，5]咪唑並[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙醯基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；4-溴-5(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮；1-甲基-5-(5-嗎啉代乙醯基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6，-二氫-7H-吡唑並(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸一鈉鹽；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；參見WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Scherin Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；和Sch-51866。
可以使用的其它化合物包括尼莫地平、吡那地爾、環扁桃酯、異克舒令、chloromazine、氟哌啶醇、Recl5/2739和曲唑酮以及包括二氮嗪、肼屈嗪和米諾地爾這樣的抗高血壓藥。
可以單獨使用或與其它透皮促進劑聯用上述活性劑，所述的透皮促進劑諸如有月桂氮酮(1-正十二烷基環氮雜環庚-2-酮)。其它的促滲透劑包括二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、癸基甲基亞碸(C10MSO)、聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)、甘油單月桂酸酯、卵磷脂和1-取代的氮雜環庚-2-酮。
用於所述活性組分的凝膠載體應具有確保所述組合物在儲存過程中保持固定或接近保險套頭部端的足夠粘度且所述的液體介質優選在常溫下具有粘性。
在大多數情況中，所述的保險套還包含潤滑劑。優選所述的潤滑劑與引起勃起的化合物或含有引起勃起的化合物的組合物之間不溶混。所述的潤滑劑可以是水基的或可以是具有約200cP粘度的基於矽氧烷的油以防止所述組合物通過與潤滑劑逐步混合而遷移並防止通過保險套的相鄰捲動之間的毛細管作用而分散，這種情況如果發生，會導致所述組合物沉積在保險套內表面和外表面上。
優選凝膠的流變性質使得粘度在應用中優選通過觸變效應而降低，由此所述的凝膠結構在對開始接觸陰莖的剪切力下分解，從而使所述的活性化合物均勻分布在陰莖頭部或陰莖龜頭上以便快速吸收。
所述的增稠劑或膠凝劑可以是無機增稠劑或膠凝劑或有機增稠劑或膠凝劑或其混合物。無機增稠劑可以包括含蒙脫石的粘土，諸如硼潤土和鋰蒙脫石或矽膠等；而有機增稠劑可以包括可溶於或可分散於液體介質的蠟和聚合物。當所述的潤滑劑是水基時，所述的介質優選包括植物油，例如蓖麻油。當所述的潤滑劑是油基時，所述的介質優選包括多羥基化合物，諸如丙二醇，尤其是所述的引起勃起的化合物包括硝酸甘油時更是如此，這是因為丙二醇可與硝酸甘油溶混且具有足夠高的沸點或非揮發性以維持所述組合物在儲存和應用時的物理穩定。然而，其它合適的多羥基化合物包括甘油和例如乙二醇這樣的低分子量聚合物。特別優選水混溶性，使得可以將殘餘物容易從陰莖上洗滌掉且還優選所述組合物對精液是惰性的。適用於本發明的一類有機增稠劑包括甲基丙烯酸酯的水混溶性聚合物。其它合適的增稠劑包括纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸衍生物，諸如任選部分交聯的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
尤其可以與作為液體介質的蓖麻油一起使用的特定增稠劑的實例包括硼潤土凝膠CAO-V、即商購的鋰蒙脫石；Jojoba Glaze LV或Jojoba Glaze HV、即霍霍巴油和Versagel的混合物、乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物和丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物的混合物；地蠟；巴西棕櫚蠟(carnaube wax)，例如Carauba Wax；小燭樹蠟，例如Candilla Wax；和Unitwix，即三硬脂精與C18-36羧酸甘油酯的混合物。
為了形成本發明的組合物，可以將引起勃起的化合物和任選的透皮促進劑溶於應進入保險套的物質的介質並與任選添加水(如果合適或油溶劑)的增稠劑混合以達到活性組分的所用濃度和流變性質。
然後例如通過注入保險套的封閉端來添加預定或計量量的所述組合物，此後將保險套包裝並密封。按照常規方式在相同階段加入潤滑劑，而同時所述的潤滑劑遷移並基本上塗布在保險套的內表面和外表面上，含有引起勃起的化合物的製劑保持在保險套的封閉端上。
現在通過實施例來描述本發明的實施方案。
實施例1向以″Lubragel CG″商購的並含有聚甲基丙烯酸甘油酯(67％)、水(30％)和丙二醇(1％)與作為穩定劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的凝膠組合物中加入硝酸甘油於丙二醇中的溶液以使硝酸甘油的濃度為0.4-4.0％(重量)且水的濃度為15-25％，即對含有2％硝酸甘油的凝膠而言為18％。然後將250mg所述的組合物塗布在保險套的封閉端上並包裝。該保險套可以由乳膠材料或聚氨基甲酸酯薄膜材料製成。所述的凝膠組合物適用於含有矽氧烷液體潤滑劑的保險套。
實施例2凝膠由蓖麻油BP和作為含有加入了吸附在乳糖(10％)上的硝酸甘油的辛酸/癸酸甘油三酯(大於50％)、stearalkonium hectorite(10-25％)和碳酸亞丙酯(1-5％)的″Miglyol Gel B″商購的膠凝劑製備而得到在成品凝膠製劑中的濃度範圍0.1-4％(重量)，即在乳糖中的濃度為40％以使總濃度為4％。
實施例3由蓖麻油BP和作為膠凝劑的″Bentone″凝膠CAO-V製成凝膠，所述的膠凝劑含有蓖麻油(約87％)、stearalkonium hectorite(約10％)、碳酸亞丙酯(約3％)和商購的抗氧化劑、即含有約70％的丙二醇、約20％的丁酸化羥基茴香醚、約6％的棓酸丙酯和約4％的檸檬酸的Tenox(約0.1％)，向其中加入吸附在乳糖(10％)上的硝酸甘油而得到0.1-4％的濃度，即就含有4％硝酸甘油的凝膠而言在乳糖上的濃度為40％。
實施例4凝膠由蓖麻油BP和商購的熱解法二氧化矽(Neocil Ctll)製成，向其中加入吸附在乳糖(10％)上的硝酸甘油而得到0.1-4％的濃度，即就含有4％硝酸甘油的凝膠而言在乳糖上的濃度為40％。
可以參照實施例1中所述的方法將實施例2-4的凝膠製劑塗布在保險套的頭部端上。該製劑適用於含有水基潤滑劑的保險套。
在使用過程中，從包裝中取出保險套並將含有其上塗布了引起勃起的組合物的封閉端套在陰莖頭部端作為開始的步驟，此後將保險套展開在陰莖體上。假定陰莖已經完全勃起，而實際上陰莖未達到這種狀態，套上保險套時難以進行性交，那麼所述的引起勃起的組合物會通過陰莖頭快速被吸收，由此更易於達到勃起狀態，從而既充分利用了保險套、又可以實現隨後的性交。應用中的組合物保持固定在保險套頭部端區域上且不會傳遞給性交伴侶。在發生性交的同時維持完全勃起減少了因陰莖滑脫而可能發生的使用保險套失敗、勃起質量降低的危險。
權利要求
1.保險套，含有固定在其內表面上且基本上固定在其頭部端上的引起勃起的化合物。
2.權利要求1的保險套，其中所述的引起勃起的化合物包括血管舒張劑。
3.權利要求2的保險套，其中所述的血管舒張劑選自硝酸酯、長效和短效α-腎上腺素受體阻滯劑、麥角生物鹼、抗高血壓藥和前列腺素。
4.權利要求2或權利要求3的保險套，其中所述的引起勃起的化合物包括磷酸二酯酶抑制劑。
5.權利要求4的保險套，其中所述的磷酸二酯酶抑制劑包括罌粟鹼任選地與酚妥拉明的組合。
6.上述權利要求中任意一項的保險套，其中所述的引起勃起的化合物包括透皮促進劑。
7.上述權利要求中任意一項的保險套，其中所述的引起勃起的化合物用作組合物中的成分，該組合物包括分散或溶解於含有包括增稠劑在內的液體介質的凝膠載體中的引起勃起的化合物。
8.權利要求7的保險套，其中所述的增稠劑或膠凝劑是無機增稠劑或膠凝劑或有機增稠劑或膠凝劑或其混合物，無機增稠劑包括含蒙脫石的粘土，諸如硼潤土和鋰蒙脫石或矽膠，而有機增稠劑包括溶解或分散於液體介質的聚合物。
9.上述權利要求中任意一項的保險套，其中所述的保險套還包含潤滑劑。
10.權利要求9的保險套，其中所述的潤滑劑與引起勃起的化合物或組合物不溶混。
11.上述權利要求中任意一項的組合物，其中將所述的引起勃起的化合物以包括在溶劑載體中的溶液或混懸液與任選的粘合劑或成膜劑的組合物形式塗布在保險套上，通過蒸發基本上除去所述溶劑以保留優選以精細分散形式或以薄膜層形式固定在保險套頭部端區域表面上的引起勃起的化合物。
12.用於塗布在保險套頭部端內區域上的引起勃起的組合物，該組合物包括分散或溶解於含有包括增稠劑在內的液體介質的凝膠載體中的引起勃起的化合物。
13.以固定關係塗布在基本上位於保險套頭部端內表面上的引起勃起的化合物在陰莖自發引起勃起後維持陰莖勃起以便在發生性交時防止保險套滑脫中的用途。
14.引起勃起的化合物在製備用於以固定關係塗布在保險套內表面上且基本上位於保險套頭部端上以便在陰莖自發引起勃起後維持陰莖勃起的組合物中的用途。在使用保險套的過程中抑制保險套從陰莖上滑脫的方法，該方法包括在保險套頭部端區域內表面上塗布固定的引起勃起的化合物，在使用保險套的過程中，這種引起勃起的化合物被陰莖經皮吸收以便持續自發引起的勃起而維持陰莖體與保險套之間保持接觸。
全文摘要
本發明提供一種保險套，它含有固定在其內表面上且基本上固定在其頭部端上的引起勃起的化合物。該化合物可以用作組合物中的成分，該組合物包括分散或溶解於含有包括增稠劑在內的液體介質的凝膠載體中的引起勃起的化合物。這種保險套可以包括與所述引起勃起的化合物化合物或組合物不溶混的潤滑劑。這種保險套的應用在陰莖自發引起勃起後維持陰莖勃起，從而在發生性交時防止保險套從陰莖上滑脫。
文檔編號A61K47/06GK1498096SQ02807156
公開日2004年5月19日 申請日期2002年3月28日 優先權日2001年3月30日
發明者科林·A·肯普, 科林 A 肯普 申請人:富圖拉醫藥發展有限公司