硝酸舍他康唑乳膏劑及其製備方法
2023-06-03 15:02:36
專利名稱：硝酸舍他康唑乳膏劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及製藥領域，更具體涉及一種硝酸舍他康唑乳膏劑，同時還涉及硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法。
背景技術：
硝酸舍他康唑，化學名稱(士)-1-(7-氯苯並[b]噻吩-3-基)]甲氧基_2-(2， 4-二氯苯)乙基]-IH-咪唑硝酸鹽，拉丁名Cremor Sertaconazoli Nitras外文名 Sertaconazole Nitrate Cream，本品由西班牙Ferrer公司開發，1992年首次在西班牙上市，1994年在阿根廷、秘魯等南美國家上市，1995年在德國上市，已在巴西、菲律賓和委內瑞拉註冊，在奧地利、比利時、加拿大、法國、希臘、義大利、葡萄牙、土耳其和美國等待註冊， 該藥已轉讓給法國、德國、比利時、荷蘭、葡萄牙、希臘、義大利、菲律賓、智利、中美洲和南美洲國家。此外，臺灣、印度尼西亞、巴西、奧地利和土耳其的某些公司也分別擁有該藥在本國或本地區的許可權。本品具有廣譜抗真菌活性，它對引起有皮膚和黏膜感染的病原菌；致病性酵母菌 (如白色念珠菌)、皮膚真菌、機會致病菌、絲狀真菌、革蘭氏陽性菌和毛滴蟲屬菌，均有廣泛的抗菌活性，對表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治療迅速而高效，而且包括對其它治療用抗真菌耐藥的真菌，如紅色癬菌、犬小孢子菌、絮狀表皮癬菌、須瘡、髮癬菌等症的治療。本品為一安全性物質，與目前臨床常用的咪唑類抗真菌劑如咪康唑、益康唑、聯苯苄唑、酮康唑等同類藥物相比，萬一過量或長期使用，也具有更廣泛的安全範圍，國外臨床試驗證實， 未發現對本品的抗菌活性有種或屬耐藥性，而且還表現出較好的皮膚穿透性，臨床有效率、 鏡檢率及微生物培養率分別較高，臨床、鏡檢及微生物培養的感染復發率低、基礎藥理學及臨床藥理研究均證實硝酸舍他康唑具有優越的抗真菌作用及最佳的安全性，為一理想的局部抗真菌藥。
發明內容
本發明的目的是提供用於一種硝酸舍他康唑乳劑及其製備方法。其主藥(硝酸舍他康唑)分散均勻、膏體細膩、粘度適中、易塗布、刺激性小、使用方便舒適，並且粒度符合 《中國藥典》要求的乳膏劑，以及生產工藝簡單，適於工業化生產的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法。本發明以硝酸舍他康唑為有效成份加以藥學上可接受的輔料製成硝酸舍他康唑乳膏劑，其中藥學上可接受的輔料分別包括乳膏基質、乳化劑、輔助乳化劑、保溼劑、防腐劑、水等。乳膏基質可選自凡士林，固體石蠟，蜂蠟，液體石蠟，角鯊烷，棕櫚酸及其衍生物， 混合植物油，二甲基矽油，羊毛脂及其衍生物酯類及相關化合物，十六醇，十八醇，高、低分子量聚乙二醇混合物中的一種或一種以上的混合物。乳化劑可選自磷脂，十二烷基硫酸鈉，司盤類，吐溫類，聚氧乙烯脂肪酸酯類，聚氧乙烯脂肪醇醚類，泊洛沙姆，三乙醇胺中的一種或一種以上的混合物。輔助乳化劑可選自鯨蠟醇，蜂蠟，單硬脂酸甘油酯，硬脂酸，十八醇中的一種或一種以上的混合物。保溼劑可選自凡士林和甘油的一種或一種以上的混合物。防腐劑可選自苯酚，苯甲醇，對羥基苯甲酸酯類，山梨酸，苯甲酸，季銨類化合物中的一種或一種以上混合物。本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在60 80°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至60 80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。現有市面的乳膏劑處方存在，塗抹時間較長，在塗抹時有白色，有一些味道，乳膏較稠厚等許多的不足。在原有處方的基礎上，按照要求進行修改，以改善原有處方的不足之處。進行許多的試驗摸索。首先，在改進時，我們加入司盤，並不斷調整吐溫與司盤的比例，同時調節其他輔料的比例，以改變樣品的稠度，及塗抹性。經過10多個處方的摸索， 與原有處方相比，稠度及塗抹時有所改善，但塗抹時仍有白色，且放置時間較長時有失水現象，且味道欠佳，未達到理想的狀態。在按照上述思路進行試驗的過程中，發現調整吐溫與司盤的比例，確實能夠改善基質的塗抹性，但這個比例需要經過大量試驗來確定，所以我們準備換用一種乳化劑來解決這個問題，同時可以解決使用吐溫帶來的味道的問題，一舉多得。所以，考慮用乳化作用更強的十二烷基硫酸鈉代替吐溫作為乳膏的乳化劑，利用十二烷基硫酸鈉的強乳化作用，使基質乳化的更充分一些，同時，也可以解決味道難聞的問題。但在試驗過程中，做出來的基質外觀不太細膩，且穩定性較差，為了解決這些問題我們在基質中添加了凡士林和甘油，經過十幾各處方的摸索後，最終得到了滿意的處方，其穩定性，塗抹，外觀等多符合要求，但是經過質量部門的檢測，發現難以測定含量，經過試驗，發現十二烷基硫酸鈉對主藥的含量測定有影響，從而否決了此處方。由上述試驗暴露的問題及解決方法中，可以看出調節乳化劑與有輔助乳化作用的單硬脂酸甘油酯與十八醇的用量可以解決塗抹時產生的白色，利用白凡士林和液體石蠟解決稠度的問題，還可以解決穩定性的問題。同時將乳化劑換回原來的吐溫，但不在加入司盤。同時白凡士林及甘油經過試驗，發現與主藥不存在相互之間的影響。然後加入少量的芳香劑，解決乳膏基質的味道的問題。所以經過多次試驗並經檢驗，達到了對原處方進行修改的初衷。最後，確定了最優選的乳膏基質、乳化劑、輔助乳化劑、保溼劑、防腐劑、水，並通過試驗得到優選的硝酸舍他康唑乳膏劑的處方硝酸舍他康唑1-5%
單硬脂酸甘油酯2-10%
十八醇2-10%
液體石蠟1-5%
白凡士林2-10%
吐溫-805-15%
丙ニ醇5-15%
甘油5-15%
尼泊金乙酯0. 05-0. 15%
水餘量為水經過一系列的試驗，最終確定，上述的硝酸舍他康唑乳膏劑的處方中最優選的處
硝酸舍他康唑2%
單硬脂酸甘油酯3. 5%
十八醇5. 5%
液體石蠟2%
白凡士林6%
吐溫-8010%
丙ニ醇9%
甘油4%
尼泊金乙酯0. 1%
水餘量為水
本發明的硝酸舍他康唑乳膏劑具有以下優點主藥(硝酸舍他康唑)分散均勻、膏體細膩、稠度適中；易塗布且塗抹時無白色、刺激性小且無異味、使用方便舒適；穩定性好， 適宜長期存儲；並且粒度符合《中國藥典》要求的乳膏劑，以及硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法生產工藝簡單，適於工業化生產的。
具體實施例方式下面將描述本發明的實施例1-8，但是本發明的內容完全不限於這些實施例，實施例1-8僅是本發明技術方案的處方中輔料及配比的最優選技術方案，所述優選的實施例不能做為本發明的限制。(一)硝酸舍他康唑乳膏劑的製備
實施例1的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備
硝酸舍他康唑乳膏劑處方硝酸舍他康唑2g單硬脂酸甘油酯3.5g十八醇5. 5g液體石蠟2g
白凡士林6g吐溫-80IOg丙二醇9g甘油4g尼泊金乙酯0. Ig
水加至IOOg
規格log: 0.2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。實施例2的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備硝酸舍他康唑乳膏劑處方硝酸舍他康唑2g單硬脂酸甘油酯2g十八醇2g液體石蠟Ig白凡士林2g吐溫-805g丙二醇5g甘油5g尼泊金乙酯0. 05g水加至IOOg
規格IOg: 0. 2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。實施例3的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備硝酸舍他康唑乳膏劑處方硝酸舍他康唑5g單硬脂酸甘油酯IOg十八醇IOg液體石蠟5g白凡士林IOg吐溫-8015g丙二醇15g甘油15g尼泊金乙酯0. 15g水加至IOOg
規格IOg: 0. 2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。實施例4的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備硝酸舍他康唑乳膏劑處方硝酸舍他康唑3g單硬脂酸甘油酯8g十八醇7g液體石蠟4g白凡士林8g吐溫-80IOg丙二醇8g甘油IOg尼泊金乙酯0. Ig水加至IOOg
規格IOg: 0. 2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。實施例5的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備硝酸舍他康唑乳膏劑處方硝酸舍他康唑2g單硬脂酸甘油酯IOg十八醇IOg液體石蠟4g白凡士林8g吐溫-8013g丙二醇12g甘油9g尼泊金乙酯0. Ig水加至IOOg
規格IOg: 0. 2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。實施例6的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備硝酸舍他康唑乳膏劑處方硝酸舍他康唑3g單硬脂酸甘油酯IOg十八醇7g液體石蠟4g白凡士林3g吐溫-806g丙二醇9g甘油Ilg尼泊金乙酯0. Ig水加至IOOg
規格IOg: 0. 2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。實施例7的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備硝酸舍他康唑乳膏劑處方單硬脂酸甘油酯6g
十八醇紐
液體石蠟4g
白凡士林3g
吐溫-80IOg
丙二醇IOg
甘油15g
尼泊金乙酯0. Ig
水加至IOOg
規格10g: 0.2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。實施例8的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備硝酸舍他康唑乳膏劑處方硝酸舍他康唑2g
13單硬脂酸甘油酯IOg十八醇7g液體石蠟5g白凡士林3g吐溫-808g丙二醇5g甘油IOg尼泊金乙酯0. Ig水加至IOOg
規格log: 0.2g製成10支本發明硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在70°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。( 二)硝酸舍他康唑乳膏劑的藥效學評價1.藥效學對照試驗選用硝酸舍他康唑乳膏劑組(實施例1-8)與咪康唑對照組(市售硝酸咪康唑膏劑)，對豚鼠皮膚感染須癬、毛癬菌和犬小孢子進行治療。方法在患癬部位均勻塗藥，每次搽藥量為0. 2g，每日一次，計14天為一療程)。結果臨床症狀消失，真菌培養陰性，表明治癒。停止治療後連續觀察2周，觀察病患部位未見破損、及皮膚破損等，表明未見復發。治療效果表明硝酸舍他康唑對由鬚髮癬感染豚鼠皮膚的脫毛、破損有治癒作用， 在治療組中，2 %硝酸舍他康唑療效更顯著，空白對照組感染部位脫毛達80 %，而給硝酸舍他康唑組豚鼠皮膚脫毛只有20%，且從持續觀察結果看動物皮膚感染部位又逐漸長出毛髮。空白對照組皮膚感染部位破損程度接近80%，而給硝酸舍他康唑組皮膚破損均低於 10%。連續給藥硝酸舍他康唑18天後的真菌轉陰率均為100%。結果見表1 表1 硝酸舍他康唑乳膏劑與市售硝酸咪康唑膏劑的藥效學比較
權利要求
1.一種硝酸舍他康唑乳膏劑，所述乳膏劑包含活性成份硝酸舍他康唑，及輔料乳膏基質、乳化劑、輔助乳化劑、保溼劑、防腐劑、水等，其具體的處方為硝酸舍他康唑乳膏劑的處方硝酸舍他康唑1-5%單硬脂酸甘油酯2-10%十八醇2-10%液體石蠟1-5%白凡士林2-10%吐溫-805-15%丙二醇5-15%甘油5-15%尼泊金乙酯0.05-0. 15%水餘量為水。
2.權利要求1所述的硝酸舍他康唑乳膏劑，其具體處方為 硝酸舍他康唑2%單硬脂酸甘油酯3. 5%十八醇5.5%液體石蠟2%白凡士林6%吐溫-8010%丙二醇9%甘油4%尼泊金乙酯0. 1%水餘量為水。
3.權利要求1-2所述的硝酸舍他康唑乳膏劑的製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、 有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在60 80°C，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至60 80°C，作為水相；(4)將(3)液加入到(2) 液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。
全文摘要
一種硝酸舍他康唑乳膏劑及其製備方法，所述乳膏劑包含活性成份硝酸舍他康唑，及輔料乳膏基質、乳化劑、輔助乳化劑、保溼劑、防腐劑、水等。硝酸舍他康唑製備方法，其步驟如下(1)將原料藥、有關輔藥分別過200目篩，取處方量的乳膏基質，乳化劑，輔助乳化劑，置於水浴中加熱熔融，溫度保持在60～80℃，作為油相；(2)硝酸舍他康唑固體複合物分散到油相中；(3)取處方量的保溼劑、防腐劑和水混溶，加熱至60～80℃，作為水相；(4)將(3)液加入到(2)液中，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然後均質，均質轉速在1200r/min，均質時間25min，脫氣，成膏。硝酸舍他康唑乳膏劑具有主藥分散均勻、膏體細膩、稠度適中；易塗布且塗抹時無白色、刺激性小且無異味、使用方便舒適；穩定性好，適宜長期存儲；並且粒度符合要求的乳膏劑，所述製備方法生產工藝簡單，適於工業化生產的。
文檔編號A61P31/04GK102440947SQ201110414828
公開日2012年5月9日 申請日期2011年11月15日 優先權日2011年11月15日
發明者萬鵬 申請人:海南海神同洲製藥有限公司