包衣藥物劑量形式的方法
2023-06-03 06:25:26
專利名稱：包衣藥物劑量形式的方法
技術領域：
本發明的背景技術本發明涉及一種生產安慰劑藥片或陽性對照藥片的方法，所生產的藥片與含有活性藥物的藥片完全相同。確定新藥有效性的臨床研究需要製備完全相同的藥片，這些藥片含有活性藥物、不含藥物(安慰劑)和/或對照藥物。這樣做是為了避免患者和研究者知道誰在接受試驗藥物，因此臨床研究通常被稱為「雙盲試驗」。這是因為研究者和患者均不能從包裝上分辨出哪一個劑量形式是新藥。
現有技術中，當藥物生產者進行一個與競爭者專利產品對照的產品試驗時，不常需要競爭者製備設盲的產品。如果研究方案和結果與競爭者共同分享，通常需要這樣做。
現有技術中，已經通過再封裝、包衣或去印等方法製備設盲的樣品。再封裝是將一種劑量形式(通常是片劑)放入膠囊中的方法。在某些情況下，這種方法需要使用超大型的膠囊，這種膠囊可導致吞咽困難。這種方法費時，而且需要嚴格的質量控制，以確保此膠囊和藥片是生物等效的，並且可適當地進行生產。此膠囊中的凝膠和水分可帶來穩定性的難題。對於壓紋藥片，由於在壓紋的地方形成重像，所以藥片的再包衣仍未成功。對印刷的藥片和膠囊進行去印是一種繁瑣細緻的方法，由於使用溶劑對劑量形式上的印刷物質進行手工脫墨，穩定性的問題可增加。
當涉及概要產品時，必須製備一種普通的製劑，它需要一種改進的方案，在此方案中必須說明穩定性和生物等效性。
另一種方法是研磨和填充方法，其中將藥片研磨，再裝入膠囊中。這種方法大大地破壞原始的劑量形式，而且必須解決與等效一致性、穩定性和生物利用度相關的問題。
申請人已經設計了一種包衣印記劑量形式的方法，此方法未破壞印記藥物劑量形式的完整性，並可提供一種足以覆蓋任何的產品印記的包衣，而且未妨礙此藥物的穩定性或釋放度。
本發明還提供一種包衣微片的方法，它是為了將微片「變圓」，以便於將微片機械地裝入膠囊；一種將微片中不相容的組分分離的方法；以及一種將附加的活性成分加入微片的方法。在這裡所用的微片通常被認為是直徑小於4mm(如為圓形)或者最長尺寸小於4mm的藥片。用與傳統藥片和膠囊相同的組分製備它們，這些組分包括乳糖、澱粉、微晶纖維素、崩解劑、流動劑和潤滑劑。
本發明概要本發明提供一種包衣已印記的藥物劑量形式的方法，是為了通過應用一定量的包衣材料覆蓋任何的壓紋或印刷物質，或者覆蓋任何著色包衣。這些包衣材料足以掩蓋任何識別性的印記，並且不影響此劑量形式中所含藥物的穩定性或釋放能力。
本發明還提供一種包衣微片的方法，以形成一種圓形藥片，此方法可包括下面任何或所有的步驟(a)應用一種密封衣密封所說的微片，形成一種密封的微片；(b)將有效量的在所說微片上形成光滑包衣的包衣材料塗敷於所說的微片，提供一種光滑的包衣微片；和(c)上光此藥片，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
本發明公開一種分離不相容的微片的方法，此方法包括下面任何或所有的步驟(a)應用一種密封衣密封不相容的微片，形成一種密封的不相容微片；(b)將有效量的在微片上形成光滑包衣的包衣材料塗敷於所說的微片，提供一種光滑的包衣微片；和(c)上光此包衣微片，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
另外，本發明公開一種將附加的活性成分摻入一種微片的方法，所說方法可包括下面任何或所有的步驟(a)應用一種活性成分的溶液或懸浮液，將所說活性成分包衣在一種微片上，形成一種包衣的微片；(b)應用一種密封衣密封所說的微片，形成一種密封的微片；(c)將有效量的在所說微片上形成光滑包衣的包衣材料塗敷於所說的密封微片，提供一種光滑的包衣微片；和(d)上光步驟(c)中光滑的包衣微片，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
因此本發明的主要目的是提供一種掩蓋藥物劑量形式上鑑別性印記的新方法。
本發明的另一個目的是提供一種掩蓋藥物劑量形式上的印刷物質或印記的方法，此方法不影響藥物劑量形式的穩定性或生物利用度。
本發明的另一個目的是提供一種掩蓋藥物劑量形式上的壓紋或印刷物質的性價比較高的方法。
從本發明的說明書可明確本發明的這些目的和其它目的。
本發明的詳細說明本發明主要是要適用於壓紋藥片，但是也可用於包衣/印刷的藥片、膠囊或者微片。
本發明的方法中，第一步是密封步驟，此步驟可在一種常用的包衣鍋中進行，也可在製藥領域中所用的另一種包衣裝置中進行。用這樣一種方法和用量將高分子量的聚氧乙烯(例如聚氧乙烯8000或類似型原料)在核心藥片上熔化，形成包圍藥片的一種密封衣，並且部分或全部地覆蓋和/或充填印記的任何凹陷或凸起。由於此聚合物的分子量高，即使它是水溶性的，它的溶解速度也足夠慢，所以可在此過程中使核心藥片具有防潮性。可以用室溫(25℃)下為固體的任意聚氧乙烯替代這種聚氧乙烯。如果其它聚合物可提供相似的水溶解性並且對隨後的包衣材料溶液具有相似的防潮性，也可應用這些聚合物。這樣的一種實例是室溫下呈固體的被取代泊洛沙姆(polaxamers)。另外，諸如蜂蠟、紫膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、玉米醇溶蛋白、羥丙基纖維素、乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯等成膜聚合物成分可溶於適宜的溶劑中，用於壓紋或印刷的藥片，而且只要包衣材料對此劑量形式的分解/溶解沒有實質性的影響並且此包衣的劑量形式的理化性質穩定，那麼就可應用這些成分。
優選將固體聚氧乙烯應用於核心藥片，所用的固體濃度為100％，所用的溫度足以熔化此聚合物並使其蔓延開。優選熔化塗敷的方法，因為這樣可在開始的密封過程中和密封過程之後防止任何溶劑或水影響藥物劑量形式。通常用於密封藥片的乾燥聚合物的量為藥片總重量的1至10％。其用量也可多些或者少些。因為包衣率約為50％，當所用的密封聚合物為10％時，藥片增加的重量約為藥片和乾燥包衣材料總重量的5％。
劑量形式密封以後，通過使用多個低固體(或類似物)包衣、糖衣溶液(或類似物)，可在密封藥物劑量形式上塗敷糖衣。優選應用低固體糖溶液(或類似物)，以確保各種壓紋或印刷表面的包衣光滑。此低固體糖溶液可含有蔗糖、乳糖、右旋糖和山梨醇等，或它們的混合物。如果需要，著色劑或遮光劑可加入此糖溶液中。這種低固體糖溶液可以含有約為30至50％重量水。
撲粉可含有一種諸如滑石、澱粉、高嶺土等的抗粘劑，它可在糖包衣過程中與諸如乳糖或右旋糖等的糖聯合應用，以控制粘附發生，並輔助藥物劑量形式圓形光滑表面的形成。
應用乳糖∶滑石為1∶1(可溶與不溶組分比率)的混合物，可使負面的溶解作用降低到最小程度，這種負面的作用是由於應用較大量的不溶解劑造成的。如果這方面不成問題，可應用不同比率的可溶解劑與不溶解劑。在最後塗敷上光溶液之前，在沒有抗粘劑輔助的情況下，進行最後的包衣可對藥物劑量形式產生一種最後的光滑作用。所用的上光溶液可含有一種聚合物的溶液，諸如聚氧乙烯8000的水和乙醇溶液，它可使成品具有無粘性、美觀的令人喜歡的表面。上光溶液中可用的其它固體包括蠟、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、羥基纖維素、乙基纖維素或聚甲基丙烯酸酯。
下面對實現本發明的優選方法進行描述以說明本發明，並非是對本發明的實現進行的任何限制。
將一定量的帶印刷印記的核心藥片放入較小容積的包衣鍋中，這個量的藥片足以裝入這個鍋中，並且在旋轉時藥片不會掉出來(鍋內的藥片為1.3kg，鍋具有一個直徑為811的前開口)。旋轉此鍋，用熱氣槍加熱，並用紅外光使溫度升高至大約65-70℃。
向包衣鍋中加入可使總重量升高2.5％的粉末聚氧乙烯(PEG)8000，對旋轉的包衣鍋加熱，直至粉末PEG熔化。如果鍋旋轉時藥片開始滑動，而不是滾翻，可以使用冷空氣。開始加熱時使用的旋轉速度可為4-12rpm，在使用PEG粉末過程中的旋轉速度設定為32rpm左右。隨後將旋轉速度降低至22，在PEG熔化後將其降低至14rpm。當觸摸密封衣感覺乾燥時，從包衣鍋中取出這些密封的藥片，並衝洗包衣鍋，以除去鍋中PEG的殘餘物，防止在隨後的包衣層中存在任何PEG。
將藥片放入清潔的鍋中，並選擇性地應用包衣糖漿和撲粉。
包衣糖漿和撲粉如下包衣糖漿 撲粉％w/w ％w/w50 蔗糖 50 乳糖15 乳糖 50 滑石粉35 水首次5至10次糖漿/撲粉包衣材料的塗敷(變圓階段)對於此方法隨後步驟中這些藥片的製備是關鍵的。糖漿的量相對較大，例如一批1.3kg的藥片需要10-30ml的糖漿，所需的撲粉為5-30g。在室溫下進行包衣(糖漿/撲粉)，並任選將強制空氣應用至包衣鍋中，輔助進行藥片的乾燥。調節旋轉速度避免粘附發生，並使藥片的光滑度最佳。在完成「變圓」(包衣過程)時，藥片可容易地在包衣鍋中滾翻，並且各種壓紋或印刷物質將得到明顯地掩蓋。一般情況下，塗敷5-10次糖漿/撲粉包衣原料就足夠了，但壓紋的性質可能需要對藥片進行進一步的包衣。後面在光滑步驟中單獨塗敷包衣糖漿時，每次塗敷糖漿將需要大約5-30ml糖漿。
在變圓過程結束時，從鍋中取出乾燥藥片，然後衝洗鍋，以便進行下面的光滑過程。在進行光滑過程中，藥片剩餘的壓紋和刻痕慢慢地填充(如果需要)，然後獲得一種光滑的總表面。
應用大量的糖漿溶液包衣材料，調節鍋的旋轉速度，使藥片在沒有撒粉的情況下滾翻。在最後的乾燥階段可應用強制室溫空氣。這樣的實例是在鍋旋轉速度為32rpm塗敷5ml糖漿溶液。當藥片自由滾翻時，將鍋的旋轉速度降至22rpm，然後降至14rpm。然後可應用強制空氣，直至藥片乾燥，並在藥片上光之前除去強制空氣。進行後來的包衣，直至沒有了原來藥片印記的所有剩餘印記。通常這需要大約20至30次包衣。在變圓和光滑之後，藥片平均重量增加了原始藥片和乾燥包衣材料合計重量的約25％至125％。
當完成了光滑階段後，為了在盤中或環境條件下乾燥，取出這些藥片。在製備中衝洗鍋，以進行最後的上光過程。上光是必需的，它可在運送過程中為糖包衣提供一些保護，所以這些藥片觸摸時不感到發粘。將這些藥片放進清潔的鍋中，當鍋以32rpm的速度旋轉時，以5-10ml的增量加入45％w/w的PEG 8000、33％w/w乙醇和22％w/w水的溶液，另外同時用刮勺進行手攪拌。如果藥片在鍋中開始滑動，而不是滾翻時，即應用強制空氣。為了使藥片的表面更加光滑，當藥片開始滾翻時，調節鍋的旋轉速度。將鍋的旋轉速度逐漸降至22、14、12、8、4rpm，以增加藥片的光滑度。通常上光溶液總共塗敷8-10次可獲得滿意的效果。可在常用的襯布鍋中完成最後的上光步驟，或者也可進行手工上光。由於上光而增加的平均重量是藥片和乾燥上光劑合計重量的0.5％至5％。
為了公開本發明，闡明了本發明的某些優選的和可選擇的實施方式，在此同時，本領域熟練的技術人員可對公開的實施方案進行修改。因此附加的權利要求將覆蓋本發明的所有實施方式以及在沒有背離本發明的精神和範圍下對它們所做的修改。
權利要求
1.一種包衣有印記的藥物劑量形式的方法，它是為了覆蓋任何的壓紋、印刷或者著色的標記，並且不影響藥物劑量形式的穩定性或生物利用度，所說的方法包括(a)應用一種密封衣密封藥物劑量形式，形成一種密封的藥物劑量形式；(b)將有效量的可在壓紋、印刷或著色的標記上形成光滑包衣的包衣材料塗敷於所說的密封藥物劑量形式，提供一種光滑包衣的藥物劑量形式；和(c)上光步驟(b)的光滑包衣的藥物劑量形式，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
2.一種如權利要求1所述的方法，其中的藥物劑量形式為一種藥片。
3.一種如權利要求2所述的方法，其中通過將一種熔化的100％固體的藥物可接受的聚合物塗敷於此藥片而完成密封過程。
4.一種如權利要求3所述的方法，其中藥物可接受的聚合物是水溶性的。
5.一種如權利要求4所述的方法，其中藥物可接受的聚合物為聚氧乙烯。
6.一種如權利要求1所述的方法，其中步驟(b)的包衣應用一種含有約30至50％重量水的低固體糖溶液。
7.一種如權利要求5所述的方法，其中向密封的藥物劑量形式提供多重蔗糖/乳糖薄膜包衣。
8.一種如權利要求7所述的方法，其中在使用多種蔗糖/乳糖包衣之間使用一種含有滑石和乳糖的撲粉。
9.一種如權利要求8所述的方法，其中由一種聚氧乙烯聚合物的乙醇/水溶液形成一種上光層。
10.一種包衣已印記的藥物劑量形式的方法，它是為了覆蓋任何壓紋、印刷或者著色的標記，並且不影響藥物的穩定性或生物利用度，所說的方法包括(a)應用一種熔化的聚氧乙烯100％固體密封衣密封藥物劑量形式，形成一種密封的藥物劑量形式；(b)將有效量的含水蔗糖/乳糖包衣材料，以多層的形式塗敷於所說的密封的藥物劑量形式，以便光滑地覆蓋所說的藥物劑量形式，所述多層足夠厚，在所說的壓紋、印刷或著色印記上形成一種光滑包衣；和(c)通過塗敷一層或多層聚氧乙烯薄膜，上光步驟(b)的光滑包衣的藥物劑量形式，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
11.一種包衣微片以形成圓形藥片的方法，它包括下面的一個或多個步驟(a)應用一種密封衣密封所說的微片，形成一種密封的微片；(b)將有效量的在所說微片上形成光滑包衣的包衣材料塗敷於所說的密封微片，提供一種光滑的包衣微片；和(c)上光步驟(b)中光滑的包衣微片，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
12.一種如權利要求11中所述的包衣微片形成圓形藥片的方法，它還包括將此圓形微片裝入膠囊的步驟。
13.一種如權利要求11所述的方法，其中通過在微片上塗敷一種藥物可接受的熔化的100％固體聚合物，進行步驟(a)的密封過程。
14.一種如權利要求13所述的方法，其中步驟(a)中藥物可接受的聚合物是水溶性的。
15.一種如權利要求11所述的方法，其中步驟(b)的包衣應用一種含有約為30至50％重量水的低固體糖溶液。
16.一種分離不相容微片的方法，它包括下面一個或多個步驟(a)應用一種密封衣密封每個不相容的微片，形成一種密封的不相容微片；(b)將有效量的在微片上形成光滑包衣的包衣材料塗敷於所說的密封的微片，提供一種光滑的包衣微片；和(c)上光步驟(b)中的光滑包衣微片，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
17.一種如權利要求16所述的方法，其中通過在微片上塗敷一種藥物可接受的熔化的100％固體聚合物，進行步驟(a)的密封過程。
18.一種如權利要求17所述的方法，其中步驟(a)中藥物可接受的聚合物是水溶性的。
19.一種如權利要求16所述的方法，其中步驟(b)的包衣應用一種含有約為30至50％重量水的低固體糖溶液。
20.一種將附加的活性成分摻入微片的方法，所說的方法包括(a)應用一種活性成分的溶液或懸浮液，將所說活性成分包衣在微片上，形成一種包衣的微片；(b)應用一種密封衣密封所說的微片，形成一種密封的微片；(c)將有效量的在所說微片上形成光滑包衣的包衣材料塗敷於所說的密封微片，提供一種光滑的包衣微片；和(d)上光步驟(c)中光滑的包衣微片，形成一種上光並且防潮的藥物劑量形式。
21.一種如權利要求20所述的方法，其中通過在微片上塗敷一種藥物可接受的熔化的100％固體聚合物，進行步驟(b)的密封過程。
22.一種如權利要求21所述的方法，其中藥物可接受的聚合物是水溶性的。
23.一種如權利要求20所述的方法，其中步驟(c)的包衣應用一種含有約為30至50％重量水的低固體糖溶液。
全文摘要
本發明提供一種包衣已印記的藥物劑量形式的方法,其目的是通過應用一定量的基於糖的包衣材料覆蓋任何壓紋或印刷物質或者任何著色包衣。這些包衣材料足以掩蓋任何識別性的印記,並且不影響此劑量形式中所含藥物的穩定性或釋放能力。
文檔編號A61K9/22GK1383378SQ01800679
公開日2002年12月4日 申請日期2001年1月22日 優先權日2000年1月28日
發明者麥可·L·卡波拉 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司