製備純西酞普蘭的方法

2023-06-03 06:29:26

專利名稱：製備純西酞普蘭的方法
技術領域：
本發明涉及製備公知的抗抑鬱藥西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃腈的方法，特別是通過氰化物交換製備純西酞普蘭的方法。
本發明背景西酞普蘭是公知的、現已上市幾年的抗抑鬱藥並且具有下列結構 它是通過中樞起作用的選擇性血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，還公開了它具有治療痴呆和腦血管疾病的作用，參見EP-A-474580。
西酞普蘭首次在與US4,136,193對應的DE2,657,013中公開。該專利出版物中描述了通過將相應的5-溴-衍生物在適宜的溶劑中與氰化亞銅反應來製備西酞普蘭的方法。在WO 0011926和WO 0013648中公開了通過將5-滷或5-CF3-(CF2)n-SO2-O-與氰基交換來製備西酞普蘭的其他方法。
其他方法涉及將5-醯氨基或5-酯基轉化為5-氰基(WO 9819513)將5-氨基轉化為5-氰基(WO 9819512)將5-甲醯基轉化為5-氰基(WO 9900548)將5-噁唑啉基或5-噻唑啉基轉化為5-氰基(WO 0023431)結果，很難生產所需質量的西酞普蘭。已發現，在包含上述5-滷素與氰基交換的DE2,657,013，WO0011926和WO001348方法中提供不適宜量的去甲基-西酞普蘭衍生物。該雜質難以通過普通的處理方法除去，因此導致廣泛的和昂貴的純化過程。
因此，為了獲得有商業吸引力的西酞普蘭的生產方法，除去氰化物交換反應，即5-滷素等與5-氰基交換製備西酞普蘭過程中所形成雜質的方法是必須的。
現已發現，去甲基-西酞普蘭雜質可通過與成醯胺基團或類似的基團反應來除去。所形成的醯胺可通過常規處理方法與終產物分離。
另一方面，本發明涉及其中式II化合物為S-對映異構體並且所得到的產物為escitalopram的上述方法。
另一方面，本發明涉及包含通過本發明方法生產的西酞普蘭的抗抑鬱藥物組合物。
按照本發明方法，將式III去甲基西酞普蘭雜質 與式(a)、(b)或(c)成醯胺或類醯胺基團試劑反應，形成式IV醯胺或類醯胺化合物 其中A為基團R-CO-、R』-CO-、R」-W-CY-或R』」-SO2-，其中R、R』、R」和R』」，W和Y定義如上。式IV反應產物可通過酸/鹼洗滌或結晶來分離並除去，可獲得符合衛生主管部門要求的西酞普蘭純品。此外，所述反應可在常規條件下進行。
在本說明書和權利要求書中，滷素是指氯、溴或碘。
術語烷基是指支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
術語芳基是指碳環芳族基團，如苯基。芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基和烷基定義如上。芳基和芳烷基可以是未取代的或由例如烷基取代的，形成例如甲苯基。
氰化物交換反應是指式II化合物中取代基Z與氰基交換的反應。氰化物交換反應可如下進行·當Z為Br時，如US4,136,193所述，通過在適宜的溶劑中與氰化亞銅反應，·當Z為碘、溴、氯或CF3-(CF2)n-SO2-O-，n為0、1、2、3、4、5、6、7或8時，如WO0013648所述，通過在鈀催化劑和催化量Cu+或Zn2+存在下與氰化物原料反應。優選的氰化物原料是KCN、NaCN或((Ra)4N)CN，其中(Ra)4是指四個可以相同或不同的並且選自氫和直鏈或支鏈烷基的基團。或者，該反應可在鈀催化劑存在下與Zn(CN)2進行。
鈀催化劑可以是任何適宜的含Pd(O)或Pd(II)的催化劑如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等。在WO0013648中進一步描述了催化劑、反應條件、Cu+和Zn++原料等。
當Z為Br時，鈀催化方法是特別方便的。
·當Z為Cl或Br時，如WO0011926所述，在鎳催化劑存在下與氰化物原料反應。優選的氰化物原料是KCN、NaCN或((Ra)4N)CN，其中(Ra)4是指四個可以相同或不同的並且選自氫和直鏈或支鏈烷基的基團。該反應可在催化量、Cu+和Zn2+存在下或不存在下進行。
鎳催化劑可以是任何適宜的含Ni(O)或Ni(II)的催化劑絡合物，如Ni(PPh3)3、(σ-芳基)-Ni2(PPh3)2Cl等並且優選原位製備。在WO0011926中進一步描述了鎳催化劑和反應條件。
當Z為Cl時，鎳催化劑方法是特別方便的。
其中Z為溴或氯的式II中間體可如DE2,657,013所述，分別由溴-和氯代2-苯並[c]呋喃酮來製備。其中Z為碘或Z為CF3-(CF2)n-SO2-O-的化合物可按WO0013648所述方法來製備。優選地使用Z為Br的中間體。
在本發明方法中所使用的成醯胺或類醯胺試劑優選式(a)化合物，更優選酸酐或酸的滷化物，最優選乙酸酐或乙醯氯。該試劑用量依賴於式III去甲基雜質的含量，可高達西酞普蘭量的10mol/mol％。
由氰化物交換反應得到的西酞普蘭粗品可在西酞普蘭與成醯胺或類醯胺試劑反應之前進行某些初步純化，例如提取、結晶、用水和有機溶劑的混合物洗滌以便於除去金屬鹽。
酸/鹼洗滌可如下進行·將包含式IV醯胺或類醯胺產品的西酞普蘭粗品溶解在適宜的溶劑，例如甲苯中，·然後加入酸水溶液直至將所述混合物酸化(例如直至pH大約為0.5-3，更優選大約1)並分離含西酞普蘭的水相，·棄去含式IV醯胺或類醯胺基產品的有機相，然後通過加入鹼使水相鹼化並將該混合物溶解在有機溶劑中。
·再收集有機相。
西酞普蘭粗品可溶解在任何適宜的溶劑，優選甲苯中。
所使用的酸可以是任何無機酸，例如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或羧酸如乙酸，所使用的鹼可以是任何適宜的鹼，優選NH3或NaOH。第二步的有機溶劑可以是任何適宜的溶劑，優選與第一步酸/鹼洗滌中所使用的溶劑相同。
如果需要，可通過將西酞普蘭鹼結晶和/或重結晶(參見荷蘭專利1016435)和/或將西酞普蘭的可藥用鹽結晶和重結晶進一步除去式IV醯胺或類醯胺產品和其他雜質。
本發明優選的一個具體實施方案是·如上所述，將5-溴西酞普蘭與氰化物原料反應；·分離所得到的油形式的西酞普蘭鹼粗品；·反應混合物用水溶劑和有機溶劑的混合物，例如H2O/乙二胺和甲苯的混合物或EDTA水溶液和甲苯的混合物洗滌以便除去金屬鹽(由氰化物原料產生的)；·加入高達10mol/mol％的乙酸酐；·允許乙酸酐和去甲基西酞普蘭雜質之間進行反應或在溶劑中進行反應；·反應混合物通過加入鹽酸酸化；·將含西酞普蘭的水相與含式IV乙醯胺(A＝乙醯基)雜質的有機相分離；·棄去有機相；·水相通過加入NH3或NaOH鹼化並加入有機溶劑；·收集有機相，結晶游離鹼；·然後，可通過本領域已知的方法製備西酞普蘭的可藥用鹽，如氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
這樣，將結晶的鹼與計算量酸在能與水混合的溶劑如丙酮或乙醇中反應，然後通過濃縮和冷卻分離所得鹽，或者與過量酸在不能與水混合的溶劑，如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中反應，結果所述鹽自動分離出來。通過本發明方法得到的西酞普蘭氫溴酸鹽或鹽酸鹽具有非常高的純度，優選超過99.7％，最優選超過99.8％。也可以通過本方法得到極純形式的其他西酞普蘭鹽，例如草酸鹽。
本發明藥物組合物可以以任何適宜的方式和以任何適宜的形式給藥，例如以片劑、膠囊劑、粉劑或糖漿劑的形式通過口服給藥，或者以普通的滅菌注射液形式通過非腸道給藥。
本發明藥物製劑也可以通過本領域常規方法來製備。例如可通過將活性組分與普通的助劑和/或稀釋劑混合，然後將該混合物在常規壓片機上壓片來製備片劑。助劑或稀釋劑的實例包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂、凝膠、乳糖、樹膠等。也可以使用其他任何助劑或添加劑、著色劑、芳香劑、防腐劑等，前提條件是它們與活性組分是相容的。
可通過將活性組分和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑，優選滅菌注射用水中，調節該溶液至所需要的體積，滅菌該溶液並將其填充到適宜的安瓿或小瓶中來製備注射溶液。可加入本領域常規使用的任何適宜的添加劑，如滲透壓調節劑、防腐劑、抗氧劑等。
終於發現，所述鹼可配製成具有良好釋放特性的極好和極穩定的固體製劑(參見荷蘭專利1016435)。
通過下列實施例進一步說明本發明。
有機相進一步用EDTA(500ml，5％w/v水溶液)和水(2×500ml)洗滌。真空除去有機相中揮發性物質。分離得到540g西酞普蘭鹼粗品的油狀物。通過HPLC(峰面積)純化到大約85％的純度。
權利要求
1.一種製備西酞普蘭的方法 其中將式(II)化合物 其中Z為碘、溴、氯或CF3-(CF2)n-SO2-O-，n為0、1、2、3、4、5、6、7或8，與氰化物原料進行氰化物交換反應；所得到的西酞普蘭粗品可有可無地進行某些初步純化，然後用選自式(a)、(b)或(c)的成醯胺或類醯胺基團的試劑處理R-CO-X R-SO2-Hal(a)(c)其中X為滷素或基團O-CO-R』，Hal為滷素，Y為O或S，W為O、N或S並且R、R』、R」和R』」各獨立地選自氫、烷基、未取代的或取代的芳基或芳烷基；然後，將反應混合物進行酸/鹼洗滌和/或將西酞普蘭結晶和重結晶以便於除去由西酞普蘭粗品混合物形成的醯胺；並且將所得到的西酞普蘭可有可無地進一步純化、處理和/或分離為鹼或其可藥用鹽。
2.權利要求1的方法，其特徵在於所述成醯胺或類醯胺基團的試劑為式R-CO-X試劑，其中R和X定義同權利要求1。
3.權利要求2的方法，其特徵在於所述成醯胺或類醯胺基團的試劑為羧酸酐或醯基滷。
4.權利要求3的方法，其特徵在於所述成醯胺或類醯胺基團的試劑為乙酸酐。
5.權利要求3的方法，其特徵在於所述成醯胺或類醯胺基團的試劑為醯基氯，優選乙醯氯。
6.權利要求1-5的任一方法，其特徵在於Z為Br並且通過在適宜的溶劑中與氰化亞銅反應進行氰化物反應。
7.權利要求1-5的任一方法，其特徵在於Z為碘、溴、氯或CF3-(CF2)n-SO2-O-，n為0、1、2、3、4、5、6、7或8，並且通過在鈀催化劑和催化量Cu+或Zn2+存在下與氰化物原料反應進行氰化物交換反應。
8.權利要求1-5的任一方法，其特徵在於Z為碘、溴、氯或CF3-(CF2)n-SO2-O-，n為0、1、2、3、4、5、6、7或8，並且通過在鈀催化劑存在下與Zn(CN)2反應進行氰化物交換反應。
9.權利要求8的方法，其特徵在於Z為Br。
10.權利要求1-5的任一方法，其特徵在於Z為Cl或Br並且通過在鎳催化劑存在下，可有可無地在催化量Cu+或Zn2+存在下與氰化物原料反應進行氰化物交換反應。
11.權利要求10的方法，其特徵在於Z為Cl。
全文摘要
本發明涉及製備和純化西酞普蘭(I)的方法,其中將式(II)化合物,其中Z為碘、溴、氯或CF
文檔編號A61P25/24GK1366525SQ01801122
公開日2002年8月28日 申請日期2001年3月7日 優先權日2000年12月22日
發明者M·維拉, F·斯布羅吉奧, R·丹瑟 申請人:H·隆德貝克有限公司