一種防治骨質疏鬆症的藥物製劑及其製備方法
2023-06-03 19:39:11
專利名稱：一種防治骨質疏鬆症的藥物製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬中藥領域，具體涉及一種防治骨質疏鬆症的藥物製劑及其製備方法。
背景技術：
原發性骨質疏鬆症是老年人和絕經後婦女的一種常見病，以骨量低、骨的細微結構破壞、骨的脆性增加、容易發生骨折為特徵。骨質疏鬆性骨折(常見於椎體、髖部和腕部)所致嚴重長期的病廢令人關注。在每年發生的數百萬骨折病人中，因骨質疏鬆而引起的骨折約佔30～40％，已成為當今嚴重的社會問題，並引起醫藥界的關注。據估計，美國骨質疏鬆病人達2000萬例，每年有130萬例發生骨折，直接治療費用高達150億美元。由於我國人口眾多及人口的老齡化，患病人數不容樂觀。因此加強對骨質疏鬆症的基礎研究及抗骨質疏鬆症藥物的開發是醫藥界的迫切任務。
近幾年來，藉助現代醫學研究中的各種實驗方法，中藥的防治骨質疏鬆症的作用得到了肯定。同時由於中藥具有成本低、副作用小，特別是中藥治療的整體調理作用等特點，受到人們的重視和接受。目前，治療骨質疏鬆症的中藥以補腎中藥配伍製成的中藥複方為主，也有以單味補腎中藥進行臨床應用，已有技術有朱飛鵬，李冬華，馮素雲，等，補腎法在治療原發性骨質疏鬆症中的應用，江蘇中醫藥，2003，23(1)35；胡金家，王曼玉，杜仲葉提取物防治骨質疏鬆症藥效成分的作用研究，中華臨床醫藥，2002，3(3)52；高素強，傅德興，張紅梅，淫羊藿及其複方製劑防治骨質疏鬆的研究進展，中國中藥雜誌，1999，24(4)249；高舉先，張瑜晉，田伯秀，原發性骨質疏鬆症及其中藥治療，中國老年學雜誌，1995，15(4)252，等。這些中藥多以衝劑形式應用，少數是以膠囊劑形式應用於臨床。
發明內容
本發明的目的是提供一種以中藥山藥為主要成分的防治骨質疏鬆症的藥物製劑，尤其是一種患者使用方便、成本低廉、療效好，可長期服用的防治骨質疏鬆症的口服製劑。
中醫藥理論認為，骨的生長發育除了與腎關係密切外，尚與脾有著密切的關係。脾為後天之本，有消化、吸收、運輸營養物質的功能，若脾氣虛弱，不能生化氣血，則無以滋養骨骼而致骨質疏鬆。本發明以中醫健脾理論為依據，選用麥芽，山藥和陳皮3味藥食兩用的中藥為原料，經提取，加藥用輔料，經成型工藝製成片劑(咀嚼片)，不僅口感好，服用方便，而且由於選用藥材的藥食兩用性，因此安全性較好，適合骨質疏鬆症患者長期服用的需要。本發明可採用其他常規的製劑工藝，加入成型輔料或矯味輔料，製成顆粒劑、膠囊劑、口服液等藥物劑型。
本發明藥物製劑其中麥芽味甘而平，專入脾胃間，具有消食化積、健脾開胃作用；山藥性味甘平，能入肺脾腎三經，藥性平和，上能養肺，中能補脾，下則益腎；陳皮味辛苦而性溫，氣芳香而入肺脾，為脾胃氣滯要藥，兼有健脾作用。」三藥相合，使脾虛得健，食積得消，氣機得暢。
本發明藥物製劑，其組分配比是(用量為重量份)生麥芽1-3份，山藥1-2份，陳皮1-2份，餘為藥用輔料。優選重量配比為生麥芽3份，山藥2份，陳皮1份。
所述藥用輔料選自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸鎂，阿斯巴甜，薄荷腦和甜橙油香精。
本發明藥物製劑通過下述方法製備，取上述配比的藥物組分一半量，加水3-8倍量，浸泡半小時後，煎煮45min，再加水3-8倍量，煎煮30min，過濾、合併煎煮液，減壓濃縮，減壓乾燥得幹浸膏，粉碎成細粉，過80目；另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻後用60～70％乙醇作為粘合劑製成顆粒，60℃乾燥4小時，噴入甜橙香精，加入硬脂酸鎂，壓製成片劑(成品)。
本發明經臨床和動物實驗證實具有升高骨質疏鬆症患者的骨量，緩解骨骼疼痛等的作用。
一、動物實驗表明本發明藥物製劑具有如下優點，1.顯著升高模型動物的全身骨密度、腰椎椎體骨礦鹽密度、股骨幹重和骨鈣含量；2.顯著增加股骨皮質骨厚度、增大脛骨近端松質骨骨小梁體積和骨小梁寬度、減小類骨質表面；3.提高股骨和腰椎骨結構力學和材料力學參數，特別是在改善股骨結構硬度(結構力學參數)、彈性模量(材料力學參數)和腰椎骨彈性載荷與彈性變形(結構力學參數)、彈性骨強度與彈性變形強度(材料力學參數)方面優於已知藥物仙靈骨葆和倍美力；4.顯著降低血清類胰島素樣生長因子-I、尿吡啶啉/肌酐比值，使過高的骨轉換水平得以降低；二、臨床研究表明，本發明藥物製劑具有如下優點，1.顯著性增加骨骼頸骨密度；2.明顯改善全身情況(精神不佳、乏力、食欲不振、睡眠不安、面色不良等)；3.顯著緩解骨骼疼痛；4.明顯降低甘油三酯和膽固醇；具體實施方式
實施例1 本發明藥物製劑的製備按下述配比稱取原料和輔料生麥芽16.8kg，山藥11.2kg，陳皮5.6kg，甘露醇1.74kg，乳糖1.74kg，蔗糖粉12.8kg，硬脂酸鎂0.60kg，阿斯巴甜20.0g，薄荷腦32.0g，甜橙油香精160g，60～70％乙醇15kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時後，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合併煎煮液，減壓濃縮，減壓乾燥得幹浸膏，粉碎成細粉(過80目)；另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜和薄荷腦，混合均勻後用60～70％乙醇作為粘合劑製成顆粒，60℃乾燥4小時，噴入甜橙油香精，加入硬脂酸鎂，壓製成片劑。
實施例2本發明藥物製劑的製備按下述配比稱取原料和輔料
生麥芽5.6kg，山藥11.2kg，陳皮5.6kg，甘露醇1.20kg，乳糖1.20kg，蔗糖粉8.6kg，硬脂酸鎂0.40kg，阿斯巴甜13.0g，薄荷腦21.0g，60～70％乙醇10.3kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時後，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合併煎煮液，減壓濃縮，減壓乾燥得幹浸膏，粉碎成細粉(過80目)。另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻後用60～70％乙醇作為粘合劑製成顆粒，60℃乾燥4小時，加入硬脂酸鎂，壓製成片劑。
實施例3本發明藥物製劑的製備按下述配比稱取原料和輔料生麥芽16.8kg，山藥5.6kg，陳皮5.6kg，甘露醇1.45kg，乳糖1.45kg，蔗糖粉10.6kg，硬脂酸鎂0.50kg，阿斯巴甜17.0g，薄荷腦26.0g，60～70％乙醇12.4kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時後，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合併煎煮液，減壓濃縮，減壓乾燥得幹浸膏，粉碎成細粉(過80目)。另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻後用60～70％乙醇作為粘合劑製成顆粒，60℃乾燥4小時，加入硬脂酸鎂，壓製成片劑。
實施例4本發明藥物製劑的製備按下述配比稱取原料和輔料生麥芽16.8kg，山藥11.2kg，陳皮11.2kg，甘露醇2.0kg，乳糖2.0kg，蔗糖粉15.0kg，硬脂酸鎂0.70kg，阿斯巴甜23.4g，薄荷腦38.0g，60～70％乙醇23.6kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時後，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合併煎煮液，減壓濃縮，減壓乾燥得幹浸膏，粉碎成細粉(過80目)。另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻後用60～70％乙醇作為粘合劑製成顆粒，60℃乾燥4小時，加入硬脂酸鎂，壓製成片劑。
實施例5抗骨質疏鬆症實驗取10月齡清潔級雌性SD大鼠(由上海中醫藥大學實驗動物中心提供，實驗動物合格證號01597)，共68隻，其中54隻經背側切除雙側卵巢，14隻僅切除部分脂肪而不損及卵巢，3個月後處死切卵和假切除鼠各6隻，鑑定成功模型。切卵3個月模型成功後，隨機分為5組，即假切除組和模型組各8個，本發明製劑組(3∶2∶1)、本發明藥物等量製劑組(1∶1∶1)(上海中醫藥大學附屬曙光醫院製劑室提供)、對照組1(仙靈骨寶組，貴州仙靈骨寶藥業有限公司產品，批號980404)和對照組2(西藥倍美力組，美國惠氏-艾爾斯特公司大藥廠產品，批號A974055)各10個。按體表面積折算其等效劑量分別為0.168g/d(顆粒劑量)、55mg/d(膠囊量)、0.01mg/d，藥物混懸或溶於飲用水中餵服動物，療程3個月，所有動物攝食統一的無菌標準顆粒飼料。
動物試驗結果表明，(1)本發明製劑對原發性絕經後骨質疏鬆症動物模型全身骨礦密度的影響大鼠卵巢切除後3個月，全身骨密度顯著低於假切除組(p＜0.05)。以本發明製劑治療3個月後，骨密度明顯回升，但略低於正常對照組(p＞0.05)。仙靈骨寶和倍美力也顯示出相似的結果。不同藥物比例製成的本發明製劑均有明顯回升全身骨礦密度的作用，從全身骨密度的平均值來評價，生麥芽—山藥—陳皮(3∶2∶1)藥物配比略優於1∶1∶1的配比。表1為本發明製劑對大鼠全身骨密度的影響(x±s)。
表1
其中與模型組比較，★示p＜0.01，▲示p＜0.05；△示與假切除組比較，p＞0.05。
(2)本發明製劑對切卵大鼠股骨幹重及骨鈣含量的影響以本發明製劑治療3個月的切卵大鼠，股骨幹重及骨鈣含量明顯高於模型組，與假切除組無明顯的差異(P＜0.05)，仙靈骨寶和倍美力也顯示相似的療效。表2是本發明製劑對大鼠股骨幹重及骨鈣含量的影響(x±s)。
表2
其中與模型組比較，★示p＜0.01，▲示p＜0.05；△示與假切除組比較，p＞0.05。
(3)本發明製劑對切卵大鼠橫截面宏觀幾何結構參數的影響以本發明製劑治療3個月的切卵大鼠，股骨髓腔未見明顯增大，但骨皮質顯著增厚。表3是橫截面宏觀幾何結構參數結果(n＝10，x±s)。
表3
其中與模型組比較，▲示p＜0.05；△示p＞0.05。
(4)本發明製劑對切卵大鼠骨代謝生化指標的影響切卵大鼠雌激素(E2)水平顯著下降，類胰島素樣生長因子-I和尿吡啶啉/肌酐比值顯著升高，說明骨代謝處於高轉換狀態。本發明製劑治療後，類胰島素樣生長因子-I、尿吡啶啉/肌酐比值顯著下降，提示骨轉換水平降低。仙靈骨葆和倍美力也顯示出相似的效果。表4是本發明製劑對切卵大鼠血清E2的影響(x±s。5是本發明製劑對切卵大鼠尿PYD/Cr比值的影響(x±s)。
表4.
其中與模型組比較，▲示P＜0.05；△示p＞0.05。
表5
其中▲示與模型組比較，p＜0.05。
(5)本發明製劑對切卵大鼠子宮溼重的影響卵巢切除後大鼠子宮重量顯著降低，本發明製劑、仙靈骨葆和倍美力治療後，大鼠子宮重量無明顯變化。表6是本發明製劑對切卵大鼠子宮重量的影響。
表6
其中▲提示與正常15月齡組比較P＜0.05，有顯著性差異。
實施例6本發明製劑的臨床試驗為了表明本發明的臨床療效，進行了本發明製劑和單純性鈣劑的對照臨床試驗。收集病例共28人，入選標準絕經2年以上的婦女，有骨骼疼痛症狀，同時伴有以下一項主述(精神不佳、乏力、食欲不振、睡眠不安、面色不良等)股骨頸骨密度下降1.5～2.5個標準差。
28個病例，分為2組，即本發明製劑組和鈣劑組。本發明製劑組日服本發明製劑(片劑)8片，共17例；鈣劑組日服枸櫞酸鈣300mg，共11例。
結果表明1.骨骼頸骨密度變化情況本發明製劑組股骨頸骨密度平均增加1.02％±0.027，鈣劑組下降了3.96％±0.036，兩組比較經t檢驗，有顯著性差異(P＜0.01)。
2.全身情況積分變化本發明製劑組為9.1±2.23，鈣劑組為5.8±1.93，兩組比較經t檢驗，有顯著性差異(P＜0.01)。
3.骨骼疼痛緩解情況本發明製劑組下降值為3.8±0.68，鈣劑組下降值為0.9±1.59，兩組比較經t檢驗，有顯著性差異(P＜0.01)。
4.生化檢查結果服用本發明製劑組的甘油三酯和膽固醇均有明顯下降。
表7是本發明製劑組和鈣劑組服藥前後甘油三酯的變化(單位mmol/L)。
表8是本發明製劑組和鈣劑組服藥前後膽固醇的變化(單位mmol/L)。
表7
表8
權利要求
1.一種防治骨質疏鬆症的藥物製劑，其特徵是以生麥芽、山藥和陳皮為主要成分，加成型或矯味藥用輔料，製成防治骨質疏鬆症的藥物製劑，所述的主要成分其重量份配比是生麥芽1-3份，山藥1-2份，陳皮1-2份。
2.按權利要求1所述的防治骨質疏鬆症的藥物製劑，其特徵是所述的主要成分其重量份配比是生麥芽3份，山藥2份，陳皮1份。
3.按權利要求1所述的防治骨質疏鬆症的藥物製劑，其特徵是所述的藥用輔料選自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸鎂，阿斯巴甜，薄荷腦和/或甜橙油香精。
4.按權利要求1所述的防治骨質疏鬆症的藥物製劑，其特徵是所述的藥物製劑製成片劑、顆粒劑、膠囊劑和/或口服液劑型。
5.權利要求1所述的防治骨質疏鬆症的藥物製劑的製備方法，其特徵是通過下述步驟，取生麥芽、山藥和陳皮飲片，取上述重量份配比藥物一半量，加水3-8倍量，浸泡半小時後，煎煮45min，再加水3-8倍量，煎煮30min，過濾、合併煎煮液，減壓濃縮，減壓乾燥得幹浸膏，粉碎成細粉過80目；另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻後用60～70％乙醇作為粘合劑製成顆粒，60℃乾燥4小時，噴入甜橙香精，加入硬脂酸鎂，壓片得成品。
6.按權利要求1所述的防治骨質疏鬆症的藥物製劑，其特徵是所述的主要成分生麥芽、山藥和陳皮是經提取得浸膏入藥或直接打粉入藥。
全文摘要
本發明屬於中藥領域，具體涉及一種以山藥為主要成分的防治骨質疏鬆症的藥物製劑及其製備方法。本發明以中醫健脾理論為依據，選用藥食兩用性中藥麥芽，山藥和陳皮為原料，經提取，加藥用輔料，經成型工藝製成，三藥相合，使脾虛得健，食積得消，氣機得暢，不僅口感好，服用方便，且安全性較好，經臨床和動物實驗證實，具有升高骨質疏鬆症患者的骨量，緩解骨骼疼痛等的作用，適合骨質疏鬆患者長期服用。
文檔編號A61K9/08GK1679767SQ20051002384
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月5日 優先權日2005年2月5日
發明者石印玉, 史萬忠, 沈培芝, 趙詠芳, 詹紅生, 劉力, 徐德生, 王翔, 徐宇, 張戈, 鄭昱新 申請人:上海中醫藥大學附屬曙光醫院