用於冠心病心絞痛的中藥複方口腔貼膜的製作方法
2023-05-28 11:39:51 1
專利名稱：用於冠心病心絞痛的中藥複方口腔貼膜的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種由口腔黏膜吸收藥物的膜劑。
目前以中藥川芎和冰片為主要成分的治療心臟病的成藥很多，其中「速效救心丸」是主要用於快速緩解或治療冠心病、心絞痛的常用藥。據臨床統計表明該丸劑的平均起效時間為5分鐘左右，低於西藥的硝酸甘油平均起效時間。
速效救心丸以及其它用於心臟病的中成藥均為口服給藥方式，藥物經包括肝臟在內的消化道系統予以吸收，經常服用除對胃、腸等造成不適而存在付作用以外，還不可避免的受肝臟「首過效應」的影響，導致藥物的部分有效成分被降解而損失，顯然口服給藥方式的藥物有效成分利用程度低於膜劑給藥方式。
然而現有膜劑的結構形式又不適宜直接貼附於口腔，因為溶於口腔中的藥物除被黏膜吸收之外，還有相當一部分將隨唾液的吞咽進入消化系統。因此現有的由防粘矽紙表層、中間載藥膜層和醫用PVC基層構成的膜劑尤其不適合對消化系統臟器有付作用的用於冠心病、心絞痛的中藥複方。
本發明的目的旨在公開一種起效時間與西藥硝酸甘油相當，藥用有效成分能充分利用且對消化系統無付作用的用於冠心病心絞痛的中藥複方口腔貼膜。
本發明的口腔貼膜是在防粘矽紙表層和醫用PVC基層之間由上至下依次設置相互貼合的載藥膜層和緩溶隔離膜層，載藥膜層是由以下組分和重量份數構成的組合物，川芎提取物1.5-3份、冰片-HP-β-環糊精包合物30-50份、成膜劑50-70份、增塑劑8-15份；緩溶隔離膜層是由以下組分和重量份數構成的組合物，成膜劑18-22份、增塑劑2-3份；所述載藥膜層的川芎提取物和冰片其粒度為1-500nm。
為使載藥膜層與口腔迅速粘貼，本發明的口腔貼膜在防粘矽紙表層和載藥膜層之間設置與載藥膜層貼合的含藥粘貼膜層，其厚度在0.03-0.06mm之間，構成該膜層的組分和重量份數是川芎提取物0.3-0.6份，冰片-HP-β-環糊精包合物8-12份，成膜劑18-22份，增塑劑2-3份，川芎提取物和冰片的粒度為1-500nm。
所說的川芎提取物是收率為0.4-1.5％的川芎生物總鹼。
所說的載藥膜層、緩溶隔離膜層和含藥粘貼膜層組分中的成膜劑是聚乙烯醇，增塑劑是丙三醇。
所說的緩溶隔離膜層，其組分中混合有如甜蜜素的嬌味劑，其重量份數為0.3-1份。
川芎和冰片在治療心臟病的中成藥中其藥物作用是公知的，川芎通常以其浸膏使用，而本發明中收率為0.4-1.5％的川芎生物總鹼，其已知成分包括10餘種主要化合物，如2，3，5，6-四甲基吡嗪即俗稱川芎嗪，藥理學實驗表明，該化合物的鹽可抑制腎上腺素或氯化鉀引起的家兔離體大動脈收縮，以及增加麻醉狗的冠脈血流量，降低冠脈壓及冠脈阻力，因此具有增加心肌供血、供氧的作用。如3，1-(5-羥甲基-2-呋喃基)-β-咔啉，藥理實驗表明，該化合物的鹽具有降低血壓，增加冠狀動脈血流量，鎮痙、鎮痛、抗心律失常等作用。再如3-異丙基-6-仲丁基-2，5-哌嗪二酮、1-乙醯-β-咔啉以及由L-纈氨酸和L-異亮氨酸組成的環肽類化合物異亮氨醯纈氨酸酐等均具有明顯擴張冠狀動脈和增加冠脈血流量的作用，臨床應用結果表明本發明利用川芎的生物總鹼其效果優於川芎浸膏。
川芎提取物在本膜劑的複方中作為君藥，冰片則為使藥，它本身具有止痛的作用，還輔助促進君藥的藥效作用和吸收。本發明中冰片-HP-β-環糊精包合物不僅可避免冰片組分在製造貯存過程中的揮發損失，從而保證複方藥用成分配比的穩定性，還利用了固體分散原理而有益於冰片微粒從膜層中的釋放速度。
本發明中藥用成分微粒直徑在500nm以下，小於人體最細血管直徑約4μm的毛細血管而易被吸收。同時本膜劑充分利用口腔黏膜薄通透性好的生理特點，且貼膜與口腔黏膜為大面積接觸，因此膜層中的藥用成分將直接被膜下大量毛細血管吸收並匯入頸內靜脈血管而直達心臟，較口服給藥途徑的速效心丸藥物起效時間明顯縮短，與西藥硝酸甘油相當，臨床對比統計結果見表1。
表1
表1中的分組病例根據冠心病心絞痛的臨床症狀和各種檢查結果均等分配。「顯效」定義為用藥後3分鐘以內主要症狀緩解，「有效」為3-8分鐘以內主要症狀緩解。
本發明的藥用有效成分可充分利用除具有一般膜劑可避免肝臟的「首過效應」的特點外，主要依靠貼合於載藥膜層外側的緩溶隔離膜層，它有效地防止了載藥膜層在口腔中直接含化，使其藥物成分僅具有被黏膜吸收單一渠道。同時不難看出緩溶隔離膜層阻止唾液對載藥膜層的溶解作用，使得唾液中不含有對消化系統產生刺激而不適的付作用的藥物成分特別是冰片。因此本口腔貼膜不僅作為冠心病心絞痛急性發作的急救貼膜，也可經常使用用於防治。
本發明的口腔貼膜各膜層為膠體狀況，各層貼合由成膜劑聚乙烯醇的親合性自然形成。膜層的微觀狀態為相互交聯的無規則網狀，nm級藥用成分微粒均勻分布其間，當載藥膜層或含藥粘貼膜層與口腔黏膜貼合後，首先其表層後深層的藥用成分微粒從網狀體中析出而被黏膜吸收，動力和速度來源於膜層中不斷變化的微粒濃度梯度。
本發明中載藥膜層實際是nm級藥庫，藥用成分的含量調整可使本貼膜適用不同症狀的冠心病心絞痛，有效作用時間控制在1小時至24小時範圍內。本貼膜可製成條狀，使用時去掉防粘矽紙表層，貼附後再去掉醫用PVC基層即可，使用非常方便。本貼膜可貼附於口腔、牙齦和舌下，一般以舌下為首選部位，該部位使口腔中免於異物感，緩溶隔離膜層中的甜蜜素可改善口感。
本發明的貼膜由以下方法製得；經選擇的川芎用CO2超臨界流體萃取法獲得其提取物，收率在0.4-1.5％範圍內均可。冰片先溶於酒精，在攪拌情況下滴入HP-β-環糊精中，在50℃恆溫條件下繼續攪拌1-2小時成為冰片-HP-β環糊精包合物漿液，在納米(nm)級粒徑微乳化通用設備中按各膜層組分及重量份數分別製成各膜層漿料，並分別塗布乾燥成膜，在醫用PVC基層上依次複合各膜層和防粘矽紙表層，經半切和全切成片包裝。
下面結合實施例及其
本發明。
附圖1實施例1結構示意圖。
附圖2實施例2結構示意圖。
圖1所示，例1中防粘矽紙表層1和醫用PVC基層4之間由上至下依次設置相互貼合的載藥膜層2和緩溶隔離膜層3，載藥膜層中的川芎提取物重量份數為2份，冰片-HP-β-環糊精包合物重量份數為40份，成膜劑聚乙烯醇重量份數為60份，丙三醇重量份數為10份。緩溶隔離膜層中聚乙烯醇重量份數為20份，丙三醇重量份數為2.5份，甜蜜素重量份數為0.5份。本例的貼膜可用於心膠痛緊急救治和一般冠心病治療。
圖2所示例2中防粘矽紙表層1和載藥膜層2之間設置有益於本膜劑與口腔黏膜迅速粘貼的含藥粘貼膜層5，厚度為0.03mm，該膜層中川芎提取物重量份數為0.5份，冰片-HP-β-環糊精包合物為10份，聚乙烯醇為20份，增塑劑為2份。載藥膜層的川芎提取物重量份數為1份，冰片-HP-β-環糊精包合物為20份，成膜劑聚乙烯醇30份，丙三醇8份。本實施例中的含藥粘貼膜層利用聚乙烯醇經口腔液體溶解而產生的粘性迅速與口腔黏膜實現粘接，而其中的藥物成份又能起到基本藥效作用，據試驗該膜層厚度為0.03mm時溶解速度約10秒，並不影響載藥膜層的正常作用。本實施例的其它結構同於實施例1。本例載藥膜層的藥用成分低於例1，主要用於已有冠心病心絞痛病史的人在睡眠或易於情緒激動場合可能引發急性發作做預防使用。
權利要求
1.用於冠心病心絞痛的中藥複方口腔貼膜，由防粘矽紙表層和醫用PVC基層所組成，其特徵是在防粘矽紙表層和醫用PVC基層之間由上至下依次設置相互貼合的載藥膜層和緩溶隔離膜層，載藥膜層是由以下組分和重量份數構成的組合物，川芎提取物1.5-3份、冰片-HP-β-環糊精包合物30-50份、成膜劑50-70份，增塑劑8-15份；緩溶隔離膜層是由以下組分和重量份數構成的組合物，成膜劑18-22份，增塑劑2-3份；所述載藥膜層的川芎提取物和冰片其粒度為1-500nm。
2.如權利要求1所述的口腔貼膜，其特徵是在防粘矽紙表層和載藥膜層之間設置與載藥膜層貼合的含藥粘貼膜層，其厚度在0.03-0.06mm之間，構成該膜層的組分和重量份數是川芎提取物0.3-0.6份，冰片-HP-β-環糊精包合物8-12份，成膜劑18-22份，增塑劑2-3份，川芎提取物和冰片的粒度為1-500nm。
3.如權利要求1所述的口腔貼膜，其特徵是所說的川芎提取物是收率為0.4-1.5％的川芎生物總鹼。
4.如權利要求1或2所述的口腔貼膜，其特徵是所說的載藥膜層、緩溶隔離膜層和含藥粘貼膜層組分中的成膜劑是聚乙烯醇，增塑劑是丙三醇。
5.如權利要求1所述的口腔貼膜，其特徵是所說的緩溶隔離膜層，其組分中混合有如甜蜜素的嬌味劑，其重量份數為0.3-1份。
全文摘要
本發明是由口腔黏膜吸收藥物的膜劑,在表層和基層之間設有載藥和防粘隔離膜層,載藥膜層由1.5－3重量份的川芎提取物、30－50重量份的冰片－HP－β－環糊精包合物、50－70重量份成膜劑和8－15重量份增塑劑組成,防粘隔離層由18－22重量份成膜劑、2－3重量份增塑劑組成,川芎提取物和冰片的粒度為1－500nm。本發明具有起效時間與西藥硝酸甘油相當,藥用成分可充分利用及對消化系統無副作用的突出優點。
文檔編號A61P9/10GK1364586SQ01101929
公開日2002年8月21日 申請日期2001年1月18日 優先權日2001年1月18日
發明者郝彬, 楊吉田, 高惠明, 李建民 申請人:天津實驗動物中心