青藤鹼的新製藥用途的製作方法
2023-05-28 11:33:46 2
專利名稱：青藤鹼的新製藥用途的製作方法
技術領域：
本發明是關於青藤鹼的藥物新用途，具體說是青藤鹼用於製備防治移植物抗宿主病的藥物，屬於中藥領域的發明。
青藤鹼(sinomenine)是從防已科植物青藤Sinomenium acutum(Thunb.)R.etWils的莖和根中提取的生物鹼之一，是一種已知的藥用物質。現代藥理學研究表明，青藤鹼具有多種藥理作理。概括起來講，目前已經知道的青藤鹼的主要藥理作用如下鎮痛、抗炎、降壓、抑制中樞、抗心律失常等作用[張士善等，清風藤鹼甲的藥理作用Ⅰ.鎮痛、消炎作用及急性毒性實驗，藥學學報1960,8:177；凌秀珍，等，藥學學報1962,9(7):393；趙德化，等，藥學學報，1985,20(11):856；張明發，陝西新醫藥，1981,10(10):57；]對機體非特異性免疫、細胞的功能有較強的抑制作用，尤其是對T淋巴細胞的功能有較強的抑制作用[彭慧敏，等，青藤鹼的免疫抑制作用，中國藥理學報1988,9(4)377-380]；青藤鹼又是一種組織胺釋放劑(馮經義，等，青藤鹼的藥理作用Ⅶ。對胃腸活動的影響及其機制，藥學學報1965；12:492)；臨床上用於治療類風溼關節炎療效顯著(張欣等，陝西中醫，1980,5:13；湖南省淑浦縣中醫院科研組，赤腳醫生雜誌，1975,12:612)；有人還對青藤鹼治療類風溼性關節炎的作用機制進行了研究[李嗣英，等，青藤鹼對小鼠免疫功能的影響，中草藥，1992,23(2):81-83]。到目前為止，還沒有有關青藤鹼防治移植物抗宿主病的報導。
本發明目的是提供青藤鹼的新製藥用途，具體講是青藤鹼在用於製備防治移植物抗宿主病的藥物中的應用。
本發明的另一個發明目的是提供了青藤鹼用於製備在防治移植物抗宿主病方面與環孢素A有協同作用的藥物的新用途。
本發明所說的與環孢素A(CsA)的協同作用是指青藤鹼與環孢素A合用的增效解毒作用。
近20年來，骨髓移植(BMT)技術進展迅速。當前這一高技術療法為患有一系列惡性和非惡性疾病的患者提供了新的希望，包括急、慢性白血病，惡性實體瘤，骨髓瘤，淋巴瘤，再生障礙性貧血以及先天性代謝異常和免疫缺陷病。然而，同種骨髓移植往往伴隨有嚴重的併發症，有著很高發生率和死亡率的移植物抗宿主病(GVHD)是其發展中的最大障礙。雖然目前以CsA為代表的免疫抑制劑的使用已使其發生率有了下降，但系統性免疫抑制造成移植失敗、術後感染發生率提高等，部分抵消了GVHD發生率降低所帶來的益處。所以，既要抑制GVHD的發生，又無明顯的毒副作用的新型免疫抑制劑的研製和開發是擺在免疫藥理學研究者面前的前沿課題。
中藥青風藤治療風溼痺痛在中國的使用已逾2000年，其中的主要活性成分青藤鹼治療類風溼性關節炎等自身免疫性疾病具有良好的臨床療效，以往研究中發現青藤鹼對細胞免疫的抑制作用引起了研究者對其在移植免疫中潛在應用價值的關注。考慮到目前我國骨髓移植工作的飛躍發展和GVHD防治上的困難，我們探討了青藤鹼對GVHD的防治效果。
GVHD的實驗體系主要有體外和體內體系兩類，體外實驗體系包括混合淋巴細胞反應(MLR)和T細胞分析；體內實驗體系指建立GVHD實驗動物模型。小鼠GVHD模型是普遍使用的體內實驗體系。C57BL/6小鼠脾細胞輸入射線照射過的BALB/C小鼠體內(H-2b抗H-2d)可引起強烈的致死性GVHD。反之，BALB/C小鼠脾細胞輸入照射過的C57BL/6小鼠體內(H-2b抗H-2d)只能引發較弱的GVHD。我們採用H-2b抗H-2d的實驗體系，BALB/C小鼠作為受體，給予致死量的60Coγ射線照射，再取C57BL/6小鼠的脾細胞和骨髓細胞輸入BALB/C小鼠體內，誘導出了致死性GVHD模型。在穩定的動物模型體系中，我們觀察了不同劑量的青藤鹼單獨及與CsA聯合應用抗GVHD的效果，發現青藤鹼在25mg/kg的低劑量下和CsA在5mg/kg亞適劑量下均無明顯的抗GVHD的效果，而二者的聯合應用則顯示出明顯的療效，平均存活時間最長，達44.40±18.26天。50mg/kg的青藤鹼及20mg/kg的治療劑量CsA單獨應用均有顯著療效，其MST分別為33.4±12.61天和41.00±16.70天。
動物存活期的延長證實了藥物抗GVHD的療效。與此同時，藥物的毒副作用也是不可忽視的重要方面。CsA標準劑量組具有良好的抗GVHD效果；但是，在另一方面，有兩隻小鼠在早期(移植後第六天)外周血白細胞計數恢復之前因全身極度衰竭而死亡。同樣的情況在青藤鹼單獨用藥組及聯合用藥組未出現。為此，我們觀察了移植後各處理組動物的體重和外周血白細胞總數變化情況，發現與標準劑量CsA20mg/kg組相比，青藤鹼50mg/kg組和聯合用藥組一般情況更好，小鼠體重降低更少，移植後血白細胞總數低下的時間更短。表明青藤鹼的毒副作用輕，而且，當它與CsA合用時，因降低了CsA的用量(僅為標準劑量的1/4)從而使CsA的毒副作用大為減輕。
在allo-BMT後14天取小鼠的肝、小腸、皮膚標本作常規病理檢查，結果表明GVHD小鼠的肝、腸、皮膚正常組織結構遭到破壞，出現典型的GVHD的病理改變，而50mg/kg青藤鹼及聯合用藥組則與CsA治療組一樣，使靶器官病變明顯減輕。組織形態學的改善與小鼠存活期的延長是一致的。表明青藤鹼無論在改善GVHD病理損害方面，還是在延長動物存活時間方面都具有良好效果。術後25天的嵌合體檢測亦進一步證實了這一點。
白細胞介素(IL-2)是一種具有多種生理活性的淋巴因子，也是機體免疫調節最重要的淋巴因子，它由Th1細胞產生，是一種自分泌及旁分必生長因子，可作用於它的產生細胞本身，也可作用於鄰近的T細。IL-2能夠激活T淋巴細胞，促進TNFα和IFNγ分泌。應用CsA可抑制淋巴細胞的激活和IL-2的分泌，對GVHD有較好的防治作用。有人試用IL-2抗體治療急性GVHD，取得一定療效，這表明IL-2在GVHD的發病過程中起一定作用。腎移植術後檢測血漿IL-2濃度，若明顯升高則可預示即將發生急性排斥反應。為此，我們在骨髓移植後取各組小鼠的外周血標本，測定了血清中IL-2含量，結果表明青藤鹼和CsA用藥組均能降低IL-2的分泌，但以青藤鹼50mg/kg組和CsA20mg/kg組及聯合用藥組效果明顯。提示與CsA一樣，青藤鹼也可抑制GVHD小鼠體內淋巴細胞的激活和IL-2的分泌。塗勝豪等發現青藤鹼尚能抑制人外周血單個核細胞(PBMC)表面IL-2R(CD25)的表達。青藤鹼阻斷IL-2的信號傳導系統可能是其抗GVHD的重要機制之一。也對其與CsA的協同抑制效應作出了部分解釋。
CsA是一種真菌代謝物，通過抑制IL-2和高親和力IL-2受體的編碼基因，抑制T細胞分泌IL-2及表達IL-2高親和力受體，從而達到選擇性抑制T細胞的作用。CsA的作用機制主要是對激活T細胞後引起的Ca2+依賴的信號傳導過程有抑制作用，使T細胞不能由G0期轉向G1期。從APC的角度來看，CsA對巨噬細胞的影響較小，抑制Mφ吞噬功能的濃度要比其抑制T細胞反應的濃度大100-100倍。
此外，CsA尚能抑制肥大細胞脫顆粒，並減少白細胞三烯的合成。CsA因其強有力的免疫抑制作用，使它成為臨床器官移植首選藥物。但是，CsA的不良反應也是顯而易見的。有肝、腎毒性，多毛(尤其是在面部)，齒齦增生，高血壓，淋巴瘤的發生率增高等。而且，CsA治療指數較低，治療劑量與中毒劑量接近，其藥代動力學又有很大的個體差異，其血漿藥物濃度常常不能預先估計，所以，必須監測血漿藥物濃度。CsA劑量過高可引起嚴重的不可逆的腎毒性，這是由於藥物增加腎血管阻力，長期可引起持續性缺血，而導致不可逆的腎組織間質纖維化及腎小管萎縮。環孢素引起的高血壓是腎缺血及水鈉瀦留的結果。用CsA治療器官移植病人還容易發生感染與惡性腫瘤，其中以皮膚癌與淋巴瘤較為多見。
對比分析青藤鹼的藥理作用特點，我們可以很清楚地看出兩藥聯用的合理之處。青藤鹼作用廣泛，除免疫抑制作用外，對全身組織器官呈現多種多樣的作用。對心血管系統，青藤鹼能選擇性阻斷Ca2+通道，和Ⅳ類抗心律失常藥維拉帕米(Verapamil)相似，能拮抗各種因素誘發的心律失常；青藤鹼對正常動物及人無論在麻醉或清醒狀態都可即刻產生肯定的降壓作用；青藤鹼能消除或顯著抑制去甲腎上腺素或腎上腺素的升壓作用。儘管青藤鹼降壓的具體機制尚不清楚，這種作用在與CsA合用時是有利的；可拮抗CsA的升壓作用。這樣，CsA引起的高血壓得到緩解，腎臟損害隨之減輕。在對APC的作用方面，青藤鹼具有較強的抑制作用，這點不同於CsA，它在抑制T細胞反應的有效濃度即可明顯抑制Mφ的吞噬功能和白細胞三烯及前列腺素的合成。青藤鹼主要不良反應是組胺釋放引起的皮疹、瘙癢等症狀，它促使肥大細胞脫顆粒，是目前所知的植物中最強的組胺釋放劑之一。而CsA可抑制肥大細胞脫顆粒，這與青藤鹼對肥大細胞的作用正好相反。
從以上分析可以看出，青藤鹼作用廣泛，它與CsA的合用增強了對T細胞的抑制作用，並增加了對APC的抑制作用，二者的副作用在合用後相互抵消，顯示出良好的協同效應。
值得一提的是，在前後五次的重複實驗中，我們發現青藤鹼(SN)50mg/kg用藥組部分小鼠能安全度過急性GVHD時期，長期存活，在移植後3-4月，出現慢性GVHD時將青藤鹼再次應用於這些小鼠，發現其脫毛、消瘦等症狀得到部分改善，提示青藤鹼對慢性GVHD亦具有一定的治療效果。有兩隻BMT後的小鼠存活已超過220天。FACS分析表明，其體內處於完全嵌合狀態。
本部分研究開創性地將青藤鹼應用於GVHD的防治中，獲得了令人鼓舞的結果。青藤鹼良好的療效與其輕微的毒副作用，使其完全可與目前常用的免疫抑制劑相媲美，具有廣闊的應用前景。這一研究結果為青藤鹼應用於臨床allo-BMT術後病人GVHD的預防和治療提供了實驗依據，具有重要的實際應用價值。
青藤鹼作為一種治療藥物，已經有產品出售，例如，湖南黔陽地區製藥廠生產的青藤鹼(sinomenine,SIN)，武漢市中聯製藥廠生產的鹽酸青藤鹼粉劑，等。
因此，青藤鹼作為防治移植物抗宿主病的藥物，按照常規的製劑方法，可以製備成適合於臨床上使用的任何藥物劑型，例如，片劑、丸劑、膠囊劑、衝劑、口服液、乳劑、混懸劑、栓劑、膏劑，等。
除了本發明所說的青藤鹼之外，青藤鹼的藥物學上可接受的鹽，例如，鹽酸青藤鹼，同樣具有治療眼科免疫性疾病的作用，因此，青藤鹼及其藥物上可接受的鹽用於製備防治移植物抗宿主病的藥物，均屬於本發明的保護範圍。
青藤鹼及其藥物學上可接受的鹽在用於製備防治移植物抗宿主病的藥物時，可以添加藥物學上演常用的賦性劑，如，粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、增溶劑、防腐劑、調味劑、溶劑、乳化劑等。
青藤鹼及其藥物學上可接受的鹽在於製備防治移植物抗宿主病的藥物時，出可以和其他相容的治療藥物一起製成藥劑。
以下實驗例證實了有關本明藥物新用途的上述實驗結論。
實驗例青藤鹼防治移植物宿主病及其與環孢素A增效減毒作用的研究1、材料和方法(1)動物及照射條件清潔級純系小鼠BALB/C(H-2b)、C57BL/6(H-2d)均購自上海必凱實驗動物中心，8-12周齡，雄性，飼養於無菌層流間內的層流架上，墊料，飼料及飲水消毒處理。C57BL/6為骨髓移植供者，BALB/C為受者，照射用60Coγ射線，劑量率0.537Gy/min，總劑量9.0Gy。(2)主要試劑環孢素A(CsA)由瑞士Sandoze公司生產，批號111MFD6697，青藤鹼(正清風痛寧注射劑)由湖南正清製藥股份有限公司提供，批號980110。(3)異基因骨髓移植術前準備術前五天，受體BALB/C小鼠開始飲用含紅黴素(250mg/L)和慶大黴素(320mg/L)的抗生素溶液進行腸道消毒準備。
60Coγ射線照射骨髓移植當天，BALB/C小鼠置於特製的表面多孔的有機玻璃盒內，接受一次致死量全身照射(TBI)9.0Gy。
取供者骨髓及脾臟細胞頸椎脫位處死C57BL/6小鼠，取其脛骨，股骨和脾臟。用不含牛血清的RPMI-1640培養液衝出骨髓並製成單個細胞懸液。將C57BL/6小鼠的脾臟置於200目不鏽鋼網中，輕輕碾碎，收集網下細胞，即可獲得脾臟單個細胞懸液。以TRIS-NH4Cl溶解其中紅細胞並洗滌2次。以完全培養基重懸細胞。將製備的骨髓細胞懸液與脾細胞懸液混勻，使其中含脾細胞4×107/ml，骨髓細胞2×107/ml。
骨髓移植按文獻方法[25]，接受60Coγ射線照射的BALB/C小鼠於受照後4-6h內從尾靜脈給予C57BL/6小鼠的骨髓和脾細胞混合細胞懸液的輸注，每隻鼠注入0.5ml，含1×107個骨髓細胞和2×107個脾細胞。(4)動物分組及用藥情況參考文獻分組及用藥[26]，共分7組，每組10隻小鼠A．照射空白對照組只接受60Coγ射線照射，不給予骨髓移植，用以觀察照射效果。
B.GVHD陽性對照組接受照射及骨髓移植，不用藥物，d0-d14各鼠每日一次接受生理鹽水腹腔注射。
C．青藤鹼低劑量組接受照射及骨髓移植，d0-d14各鼠每日一次腹腔注射青藤鹼25mg/kg。
D．青藤鹼高劑量組接受照射及骨髓移植，d0-d14各鼠每日一次腹腔注射青藤鹼50mg/kg。
E．環孢素A(CsA)亞適劑量組接受照射及骨髓移植，d0-d14各鼠每日一次肌肉注射CsA5mg/kg。
F．環孢素A(CsA)標準治療劑量組接受照射及骨髓移植，d0-d14各鼠每日一次肌肉注射CsA 20mg/kg。
G．聯合用藥組接受照射及骨髓移植，d0-d14各鼠每日一次腹腔注射青藤鹼25mg/kg及肌肉注射CsA5mg/kg。(5)觀察指標動物狀態；觀察小鼠體重、體型、體位、毛髮、腹瀉等。每日稱量體重，隔3日尾靜脈採血計數白細胞總數及分類計數。
生存期比較各處理組和對照組的平均存活時間(Mean survivaltime,MST)。
小鼠血清IL-2水平的檢測骨髓移植後14天，取各組小鼠外周血，靜置離心後留取血清標本，以ELISA試劑盒檢測其中IL-2含量。方法按試劑盒說明書進行。比較各處理組和對照組血清IL-2水平的差異。
觀察有關GVHD的病理組織變化於移植後2周，取各組小鼠的肝，腸和皮膚進行常規病理切片，HE染色，觀察組織形態學改變和其中免疫細胞浸潤情況。
嵌合體鑑定於骨髓移植後25天，取各組5隻小鼠外周血20ul，肝素抗凝，加入lug藻紅蛋白(PE)標記的單克隆抗體H-2Kb，置4℃染色45min；以裂解液溶解紅細胞，PBS液洗2遍後，進行流式細胞儀螢光強度的檢測。同時取5份正常C57BL/6小鼠外周血作為陽性對照標本，5份正常BALB/C小鼠外周血作為陰性對照標本。比較各組嵌合細胞百分率的差異。
小鼠移植後分類和GVHD標準移植後＜7天死亡的小鼠屬非造血毒性死亡；＞7天死亡且白細胞計數＜0.5×109/L為移植排斥所致；白細胞計數＞0.5×199/L，出現體重下降、皺毛或脫毛、弓背體位、腹瀉或肛門有腹瀉物等症狀屬GVHD。(6)統計學處理結果用均數+標準差(X±SD)或百分(％)表示，兩樣本均數的比較採用(Student`s test)。2個以上樣本均數的比較採用方差分析(F檢驗)，多個樣本兩兩比較採用q檢驗(Student-Newman-keuls法)。樣本率的比較採用x2檢驗。小鼠生存結果採用乘積限估計方法和時序分析。2結果(1)Allo-BMT小鼠生存期及一般情況如
圖1及表1所示，照射空白對照組(A組)於照射後4-14天內死亡；小鼠死亡之前外周血白細胞計數均小於0.2×109/L。而GVHD陽性對照組(B組)小鼠在移植後1周開始出現精神萎靡，進食減少，肛門周圍有腹瀉物，皮毛紊亂無光澤，頸部皮毛逐漸脫落，面部可見皮膚糜爛，體型明顯消瘦，呈弓背體位，體重減輕等GVHD表現；於移植後7-20天內死亡，其MST為12.4±4.20天。
在allo-BMT後0-14天連續用藥，青藤鹼單獨應用25mg/kg(C組)及CsA單獨應用5mg/kg(E組)僅能輕度延長小鼠的生存時間。於移植後10-23天內死亡，其平均生存時間(MST)相互比較及與GVHD陽性對照組(B組)相比差異均不顯著(p＞0.05)。這兩組小鼠死亡之前外周血白細胞計數均＞1.5×109/L在移植後一周左右也出現了與B組相似的GVHD表現。在聯合用藥組(G組)、青藤鹼高劑量組(D組)和CsA標準劑量組(F組)情況則明顯改善，小鼠生存時間明顯延長，其MST分別為44.40±18.26天、33.40±12.61天和41.00±16.70天，與B組相比差異非常顯著(P＜0.01)；三者間MST無統計學差異(P＞0.05)，且在BMT後2周內無GVHD鼠的外觀表現提示這三組處理均具有良好的防治GVHD的效果。
表1青藤鹼和環孢黴素A對GVHD小鼠生存期的影響％survivalGroup Survival day MST(X±SD)D10D20D304560Irradiatcd9,10,10,11,4,9.50±3.27 40 0 0 0 0contral 12,6,6,13,14 (n=10)GVHD 8,13,7,14,9, 12.404±4.20 60 0 0 0 0positivc 20,13,18,10,12(n=10)CsA 5mg/kg2,14,16,20,23 16.00±3.77 90 0 0 0 018,15,10,17,15 (n=10)CsA20mg/kg 5▲,6▲,16,20,38,41.00±16.70**80 60 60301048,39,45,63,59 (n=8)SN25mg/kg14,21,15,12,1615.9±3.67100 20 0 0 011,18,17,22,13(n=10)SN50mg/kg20,29,38,28,1733.4±12.61**100 80 6010 033,35,63,32,39(n=10)CsA5mg/kg20,20,23,49,59, 44.40±18.26**10080 705020+63,45,39,58,68(n=10)SN25mg/kg**與GVHD陽性對照組相比P＜0.01。
在CsA20mg/kg劑量組有2隻小鼠，於移植後早期(5天和6天)死亡。這兩隻小鼠移植前精神狀態、體重與其餘鼠是接近的，為22-23g，反應活躍。而在BMT後每日一次的CsA肌肉注射期間，其體重迅速下降，表現極度消瘦，精神萎靡，很快死於全身衰竭。死亡前外周血白細胞計數為0-0.1×109/L，體重僅12-13g。提示CsA20mg/kg的治療劑量免疫抑制作用強，小鼠用藥後有可能因個體對藥物敏感性的差異而導致移植後早期出現全身衰竭而死亡。類似的情況在另兩個有效抗GVHD處理組D組和G組未見。(2)小鼠體重和外周血白細胞計數變化情況動物生存期反應了藥物防治GVHD的療效，在此基礎上，將三組有效劑量組(D、F、G)小鼠移植後的體重比較，結果表明D組和G組小鼠體重下降較少，且恢復較快，與F組相比較均非常顯著(P＜0.01)(圖2)。外周血白細胞計數變化趨勢與體重變化情況相似，在移植後18天，F組白細胞計數平均為0.6×109/L，而D組和G組此時白細胞計數均值分別為4.3×109/L和2.4×109/L，與F組相比差異均非常顯著(P＜0.01)。提示青藤鹼在有效抗GVHD劑量(50mg/kg)時，與CsA治療劑量(20mg/kg)相比，對小鼠毒副作用明顯減少，表現為體重減輕更少，外周血白細胞數低下的時間縮短。而亞適劑量的CsA(5mg/kg)通過與低劑量青藤鹼(25mg/kg)的合用，在有效抗GVHD同時，明顯減輕了CsA的毒副作用，避免了小鼠因CsA大劑量使用造成的全身重度衰竭而死亡。(3)小鼠血清IL-2水平的檢測各組動物血清IL-2含量經統計分析，表明C組和E組之間無顯著性差異(P＞0.05)；D、F、G三組之間亦無顯著性差異(P＞0.05)，而其餘各組間差異顯著(P＜0.05)。提示高劑量青藤鹼、低劑量青藤鹼聯合亞適劑量CsA處理具有與標準劑量CsA同樣的效果，均可顯著降低allo-BMT小鼠體內IL-2的水平(圖3)。(4)小鼠病理組織形態學改變在allo-BMT後第14天，取小鼠的肝、小腸、皮膚標本作常規病理檢查結果表明，GVHD陽性對照組(B組)腸黏膜和黏膜下層明顯水腫充血，部分腸黏膜糜爛，上皮細胞壞死脫落，黏膜下層有大量炎性粒細胞與淋巴細胞浸潤；肝細胞濁腫，正常結構遭到破壞，伴有灶性壞死，門管區大量炎細胞浸潤；皮膚真皮層毛細血管明顯擴張，有大量淋巴細胞和分葉核細胞浸潤。低劑量青藤鹼及亞適劑量CsA組小鼠的肝、腸、皮膚改變與B組相似。而CsA20mg/kg和青藤鹼50mg/kg及聯合用藥組動物的病理損害均有不同程度減輕，僅表現為腸黏膜下層少量炎性細胞浸潤；肝臟結構基本正常，門管區僅有少量炎性細胞浸潤；皮膚結構基本正常，真皮層僅有少量淋巴細胞浸潤。提示青藤鹼50mg/kg單獨應用或低劑量(25mg/kg)與小量CsA(5mg/kg)聯合應用均具有與治療劑量CsA同樣的有效改善GVHD造成的病理損害的作用。(5)嵌合體檢測分析從FACS圖4可以看出，移植後25天，D、F、G組小鼠外周血均測到不同百分率的H-2kb陽性白細胞，三組均值分別為78.85％、38.92％、83.50％；10份陽性對照陽性細胞百分率平均為95.42％,而5份陰性對照標本H-2Kb陽性細胞僅佔3.02％(非特異性染色所致)。D、F、G三組與陰性對照組相比均有顯著性差別(P＜0.05)。提示這三種處理均能誘導allo-BMT小鼠嵌合體的形成。
圖1是Allo-BMT小鼠的生存曲線；圖2是Allo-BMT小鼠的體重曲線；圖3是Allo-BMT小鼠血清IL-2水平。
實施例1鹽酸青藤鹼粉劑25000mg，購自武漢市中聯製藥廠，藥用澱粉250mg，酒精適量造粒，乾燥，進壓片，製成1000片，每片片重為275mg，含鹽酸藤鹼25mg。
實施例2鹽酸青藤鹼粉劑20000mg，澱粉180mg，二者充分混合，裝膠囊，製成2000粒膠囊，每粒0.1g重，含鹽酸青藤鹼10mg。
權利要求
1.青藤鹼及其藥用鹽用於製備防治移植物抗宿主病的藥物。
2.青藤鹼及其藥用鹽用於製備與環孢素A有協同治療作用的藥物。
3.青藤鹼及其藥用鹽用於製備與環孢素A有增效減毒作用的藥物。
4.如權利要求3所說的應用，其特徵在於所說的增效減毒作用是青藤鹼在治療移植物抗宿主病過程中與環孢素A的增效減毒協同作用。
全文摘要
本發明公開了青藤鹼的藥物新用途,即青藤鹼用於製備防治移植物抗宿主病的藥物,以及青藤鹼用於製備與環孢素A具有增效減毒協同作用的藥物。
文檔編號A61P43/00GK1309965SQ0110042
公開日2001年8月29日 申請日期2001年1月11日 優先權日2001年1月11日
發明者吳建春, 吳飛馳, 黃宇明, 仇萍 申請人:湖南正清製藥集團股份有限公司