苯並呋喃衍生物的製作方法
2023-05-27 19:49:51
專利名稱：苯並呋喃衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯並呋喃衍生物和含有其的藥劑。更具體地說，本發明涉及具有出色藥理活性的化合物，該藥理活性例如，神經營養因子活性-提高活性，葡萄糖代謝提高活性，神經元細胞死亡抑制活性，神經形成刺激活性，神經元再生刺激活性，葡萄糖代謝提高活性，β -澱粉狀蛋白抑制活性，tau和磷酸化tau抑制活性，認知功能提高活性等等，其可有效作為中樞神經系統障礙等等的預防和治療劑。
背景技術：
神經變性障礙是引起破壞性損傷(例如，神經細胞死亡)的漸進性障礙。作為主要的神經變性障礙，已知的是中樞神經系統障礙，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎縮性側索硬化(ALS)，亨丁頓舞蹈症等等，和糖尿病性神經病變代表的外周神經病。它們中有許多涉及衰老，事實上，隨著衰老而發病率提高，但是，還有一些病例，它們甚至在中年和進一步在更年輕的年齡時就開始發病。作為對腦的結構與功能的研究結果，已經逐步闡明了神經傳遞介質和神經營養因子等等的作用，但神經變性疾病的病因的許多部分還是未知的。對於帕金森氏症，已經澄清了其與特異性神經傳遞介質(即，多巴胺)的關係，由此，作為多巴胺的前體物的L-DOPA 已經用作減輕神經症狀和恢復功能的藥物。然而，L-DOPA不抑制神經變性的進程，並且 L-DOPA的效果隨著疾病的進程而逐步喪失，換句話說，多巴胺能神經元出現退化和損失。 同樣，阿爾茨海默氏病是由各種神經細胞(例如，乙醯膽鹼神經元細胞，一元胺類型神經元細胞，等等)的退化和損失所引起的病症，並且引起老年斑的沉積或神經原纖維發生變化。 至於針對其的藥物，已經銷售了膽鹼酯酶抑制劑或美金剛(Memantine)(其是NMDA的拮抗劑)。儘管如此，例如，L-DOPA對於帕金森氏症，它們還是症狀性治療，以便暫時改善神經症狀。在這方面，沒有報導可以保護神經元細胞免於能夠引起細胞死亡的因素(包括阿爾茨海默氏病或帕金森氏症)的毒性和可以抑制神經變性病症的進程的藥物。此外，人們認為神經變性病症中的細胞死亡是由相應疾病的內在因素的毒性所引起的，例如，在阿爾茨海默氏病中，內原性的β-澱粉狀蛋白被認為是引起細胞死亡的因素。澱粉狀蛋白是構成老年斑的蛋白，其是在患有阿爾茨海默氏病的患者的腦中所看到的神經病理特徵，並且由40至43個胺基酸組成。已經發現，向海馬神經細胞的原始培養系統中加入這種澱粉狀蛋白，可以引起神經細胞死亡[參見，非專利文獻1]，同樣，已經表明，澱粉狀蛋白的凝固對其毒性等等的表達是不可缺少的[參見非專利文獻2和 3]。對於澱粉狀蛋白的毒性表達機理，已經認為1) 澱粉狀蛋白形成離子通道以允許鈣離子流入，幻β -澱粉狀蛋白促進自由基的產生，幻β -澱粉狀蛋白活化tau蛋白激酶 I (TPK-I) /糖原合酶激酶3 β (GSK-3 β )，並且促進tau的磷酸化，4) β -澱粉狀蛋白活化分泌神經毒素的小膠質細胞，等等。最近，已經闡明了神經營養因子例如IGF-I (胰島素樣生長因子)、NGF (神經生長因子)、BDNF (腦衍生的神經營養因子)、⑶NF (膠質細胞系列衍生的神經營養因子)等等可以抑制由澱粉狀蛋白所引起的神經細胞的凋亡，且細胞死亡(凋亡)由營養因素信號級聯反應的功能障礙所引起[參見非專利文獻4]。就它們而論，已經報導說，IGF-I (胰島素樣生長因子1)信號可以通過磷脂醯肌醇-3'-激酶(PI3激酶 PI3K)磷酸化Akt，也稱為蛋白激酶B (PKB)，並且活化的Akt將底物(例如，Bad或糖原合酶激酶3b(GSK-3i3)等等)磷酸化，從而抑制神經元的細胞死亡。作為機理，很明顯的是，涉及基於PI-3激酶的活化來抑制GSK-3 β [參見非專利文獻5至7]。當通過β -澱粉狀蛋白抑制ΡΙ-3激酶、並且活化TPK-I/GSK-3i3時，丙酮酸脫氫酶(PDH)受到抑制，由此影響乙醯膽鹼的合成反應系統，以降低乙醯膽鹼含量。這與在患有阿爾茨海默氏病的患者的腦中所觀察到的乙醯膽鹼含量降低的結果相符合。相反，人們期望，可以實現PI-3激酶的活化， 不僅在腦中防止神經細胞死亡、而且增加乙醯膽鹼含量，由此改善神經症狀。另外，人們期望，TPK-I/GSK-3^的抑制可以增加腦內葡萄糖使用，在阿爾茨海默氏病中，腦內葡萄糖使用降低[參見非專利文獻7和8]。進一步的，也報導了腦中葡萄糖代謝和腦認知功能之間的關係[參見，非專利文獻9]，並且人們期望，腦中葡萄糖代謝的改善也可以提高腦的認知功能。作為可用於預防或治療中樞神經系統病症或腦障礙的化合物，苯並呋喃化合物是公知的化合物(例如，參見專利文獻1至7)。進一步的，還公知的是，一些種類的苯並呋喃化合物具有促進神經元祖細胞的生長和分化的活性(例如，參見專利文獻2和4)。更進一步的，還公知的是，苯並呋喃化合物具有不同於用於中樞神經系統病症的醫學用途(例如，參見專利文獻8和9和非專利文獻10)。非專利文獻10公開了下列化合物
權利要求
1.下式(I)代表的化合物或其鹽
2.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中
3.按照權利要求1或2的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式
4.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式是下式中的任何一個是下式中的任何一個
5.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式是下式
6.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式是下式
7.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中代表單鍵；
8.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中 R1是氫原子或可以被羥基取代的Cp6烷基； R2是(1)氫原子，或(2)可以被選自下列的取代基取代的Cp6烷基輕基，氨基，二-Cp6烷基氨基，((V6烷基)(苄基)氨基，單Ch6烷基氨基，二 -苄基氨基，C1^6烷基-羰基氨基，甲醯氧基，CV6烷基磺醯氧基，氰基，羧基，單Ch6烷基-氨基甲醯基，可以被選自Ch6烷氧基和苯基的取代基取代的Ch6烷氧基，CV6烷硫基，CV6烷基磺醯基，嗎啉代，硫嗎啉，1，ι- 二氧代硫嗎啉，吡唑基， 被Cp6烷基取代的咪唑基，吡咯烷基，被氧代基或羥基取代的哌啶基，和1，4- 二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基；或R1和&與相鄰碳原子一起形成環戊烷環或四氫吡喃環。
9.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中 R1是CV6烷基；和R2是氫原子或可以被羥基取代的Cp6烷基。
10.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中 R3是氫原子或CV6烷基；和R4是氫原子。
11.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中 R3和R4是氫原子。
12.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中R5是氫原子、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C3_6環烷基、任選取代的C6_14芳基、或可以被取代的5-至6-元芳香雜環，該芳香雜環除了碳原子之外含有1 至4個選自氮原子和氧原子的雜原子；R6是氫原子、任選取代的C^6烷基、任選取代的C6_14芳基、可以被取代的5-至6-元芳香雜環、或滷素原子，該芳香雜環除了碳原子之外還含有1至4個選自氮原子和氧原子的雜原子，和R7是氫原子、羥基、任選取代的CV6烷基、任選取代的CV6烷氧基、或CV6烷基羰基。
13.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中R5是氫原子、CV6烷基、C2_6烯基、C3_6環烷基、被二 Cp6烷基氨基取代的苯基、或呋喃基； R6是氫原子、CV6烷基、被Cp6烷基取代的苯基、吡啶基、或滷素原子；和 R7是氫原子、羥基、可以被羥基取代的CV6烷基、可以被Cp6烷氧基取代的CV6烷氧基、 或Cp6烷基羰基。
14.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中 R5是CV6烷基；R6是CV6烷基；和R7是CV6烷基或CV6烷氧基。
15.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式
16.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式
17.按照權利要求16的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式
18.按照權利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結構式是下式
19.1-(4-甲氧基苯基)-4-O，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)哌嗪或其鹽。
20.1-(4-甲氧基苯基)-4-[ QR) -2，4，6，7-四甲基-2，3- 二氫-1-苯並呋喃_5_基] 哌嗪或其鹽。
21.1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2S)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基] 哌嗪或其鹽。
22.1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基_2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)哌嗪或其鹽。
23.1-(4-乙氧苯基)-4- (7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3- 二氫-1-苯並呋喃_5_基) 哌嗪或其鹽。
24.(-)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯並呋喃_2_基}甲醇或其鹽。
25.(+)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯並呋喃_2_基}甲醇或其鹽。
26.按照權利要求1至25的任一項的化合物或其鹽的前體藥物。
27.藥物組合物，其包含按照權利要求1至25的任一項的化合物或其鹽或其前體藥物。
28.按照權利要求27的藥物組合物，其是IGF-I信號調節劑或蛋白激酶B活化劑。
29.按照權利要求27的藥物組合物，其是中樞神經系統疾病的預防或治療劑。
30.按照權利要求27的藥物組合物，其是阿爾茨海默氏病的預防或治療劑。
31.預防或治療中樞神經系統疾病的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的按照權利要求27的藥物組合物。
32.預防或治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的按照權利要求27的藥物組合物。
33.按照權利要求1至25的任一項的化合物或其鹽或其前體藥物用於製備中樞神經系統疾病的預防或治療劑的用途。
34.按照權利要求1至25的任一項的化合物或其鹽或其前體藥物用於製備阿爾茨海默氏病的預防或治療劑的用途。
全文摘要
本發明提供了下式(I)代表的化合物，其中環A表示任選取代的哌嗪環，任選取代的嗎啉環，或任選取代的高哌嗪環；R1和R2是相同的或彼此不同的，並表示氫原子或任選取代的低級烷基；R3和R4是相同的或彼此不同的，並表示氫原子或滷代或非滷代的低級烷基；R3到R7是相同的或彼此不同的，並表示氫原子，羥基，任選取代的低級烷基，任選取代的低級烯基，任選取代的低級烷氧基，任選取代的環烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳香雜環，任選取代的氨基，或醯基；和表示單鍵或雙鍵，其中當碳原子分別與R2鄰接時，R2和R3不存在且R3形成雙鍵，且不存在所有R1到R7是氫原子的情況，且R1和R2可以與相鄰碳原子一起形成環；或其鹽。
文檔編號C07D493/10GK102421767SQ20108002031
公開日2012年4月18日 申請日期2010年3月9日 優先權日2009年3月10日
發明者塚本徹哉, 若林健志, 邑樂泰一 申請人:武田藥品工業株式會社