2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的製備方法
2023-05-28 13:16:16 2
專利名稱：2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的製備方法
技術領域：
本發明屬於有機合成領域，涉及一種藥物合成中間體2-氨基-5-烷氧基苯丙酮
(I)的製備方法，式中R代表烷基。
O
背景技術：
2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)是合成抗腫瘤藥物7-乙基-10-羥基喜樹鹼(II)
的重要關鍵中間體。
已有一些文獻關於這個化合物的合成報導，例如國際專利W02007015259以間滷
苯甲醛(其中X為氯、溴或氟)為起始原料，經過格式、氧化、硝化等步驟製得目標產物，其
路線為
此方法總收率低、純度低、反應後處理複雜，尤其是化合物4在鹼性條件下和甲醇
鈉反應得到化合物5時，有很多副反應，難以實踐，因此無法實現工業化生產。 美國專利申請US20040106830以2_硝基_5_羥基苯甲醛為起始原料，經過羥基保
護、格式反應、氧化反應、催化還原得到目標化合物。其路線為
該方法反應條件苛刻，操作複雜，環境汙染嚴重，並且需要過柱分離最終產物，難
於實現工業化大生產。 中國專利申請CN200810042940以2-硝基-5-羥基苯甲醛為起始原料，經過5步
反應方可得到目標產物，其路線為
該方法中，成本過高，且有些反應條件不易於控制，因此還是有進一步改進的必要。
發明內容
本發明的目的是提供一種步驟少、收率高、操作簡單、有利於大規模工業化生產 2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)的製備方法。 本發明提供了以工業易得原料間氯苯丙酮(化合物IV)為起始原料經硝化、羰基
保護、醚化、水解、還原五步反應合成2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)的方法，本發明的路線
可用以下反應式表示
合成步驟如下 a)硝化反應化合物IV經硝化反應得到化合物V，由於化合物IV不是很活潑的化 合物，其硝化反應採用混酸體系進行，可採用i)發煙硝酸與濃硫酸體系；ii)濃硝酸與濃硫 酸體系；反應溫度在-20°C 0°C。 b)羰基保護由於在鹼性條件下，羰基鄰位可以和硝基發生很多副反應，在下一步醚化反應之前，將化合物V中的羰基轉化為縮酮化合物VI ，化合物VI中&可為甲基、乙 基、丙基、丁基等，也可為-(^2(^2-，-(^2(^2(^2-等。形成縮酮的反應採用相應的醇作為反應 溶劑，採用酸催化進行脫水反應，催化劑可為硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等，也可以採用路易 斯酸，如三氟化硼等。 c)醚化反應縮酮化合物VI在鹼性條件下和相應的醇反應，得到化合物VII，反 應在極性溶劑中進行，溶劑可採用N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞碸，二甲基甲醯胺，乙腈 等；反應中所採用的鹼為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，也可以採用相應的醇鈉；式中R代表 甲基，乙基、異丙基、丙基、苄基；在反應中採用相應的醇。 d)化合物VII中的縮酮經水解得到化合物VIII，這步反應採用酸催化進行；反應
在醇溶劑進行，醇為甲醇、乙醇；酸催化劑為鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸。 e)硝基化合物VIII還原成目標化合物，此步反應可採用經典的硝基還原成氨基
反應，採用鈀碳，蘭尼鎳催化經氫化反應，採用鐵粉還原，採用硫化鈉還原和採用水合肼等
還原方法等。 本發明具有收率高，易純化的優點，能夠很好的實現大規模工業化生產。
具體實施例方式
本發明在如下實施例中更詳細地敘述，但實施例不構成對本發明的限制。
實施例 a) 2-硝基-5-氯苯丙酮(V) 72ml發煙硝酸與10. 4ml濃硫酸的混酸體系冷卻至_20°C ，向體系中慢慢滴入20ml 含20g間氯苯丙酮的濃硫酸溶液，滴加過程保證體系溫度不高於_20°C 。繼續該溫度下反應 3h後，倒入500g冰水中，抽濾，濾餅用水洗至中性，無水乙醇重結晶得到白色針狀晶體19g， 產率75%。 力NMR (CDC13) (ppm) 8. 11 (1H， d) ， 7. 56 (1H， dd) ， 7. 34 (1H， d) ， 2. 79 (2H， q) ， 1. 27 (3H， t). b) 2- (5-氯-2-硝基_苯基)-2-乙基-1 ， 3二氧戊烷(VI) 在500ml三口圓底燒瓶中加入18. Og 2-硝基-5_氯苯丙酮、3. 4g對甲苯磺酸一水
合物、13. 4ml乙二醇以及180ml甲苯，接上分水裝置，加熱回流分水反應20h左右後，旋蒸掉
甲苯，然後向殘留液中加入60ml水，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過
濾旋蒸得到粗產品23g，無水乙醇重結晶得白色晶體17. 23g。 丄HNMR(CDCl3) (ppm) 7. 61 (1H， s) ， 7. 38 (2H， t)，4.02(2H， t)，3.71(2H， t) ， 2. 18(2H， q) ，0. 98(3H， t). c) 2- (5-甲氧基-2-硝基_苯基)-2-乙基-1 ， 3二氧戊烷 l.Og 2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2_乙基-1， 3二氧戊烷、0. 55g氫氧化鉀以及
3ml甲醇溶於10ml NMP(l-甲基-2-吡咯烷酮)中，加熱回流反應3h左右後，倒入60g冰水
中，有固體析出，過濾，濾餅用水洗滌3次後真空乾燥得到0. 97g，產率100% 。 丄HNMR (CDC13)(卯m) 7. 44 (1H， d) ， 7. 08 (1H， d) ， 6. 85 (1H， dd) ， 4. 01 (2H， t) ， 3. 72 (3H，
S) 3. 69 (2H， t) ， 2. 23 (2H， q) ， 0. 98 (3H， t). d) 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮
5
4.0g 2_(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-乙基-l，3二氧戊烷溶於40ml甲醇中，在向體系中加入6ml濃鹽酸，加熱回流反應3h後，倒入冰水中，有淡黃色固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌至中性，無水乙醇重結晶，乾燥得純品3. lg，產率94. 0%。
'HNMR (CDC13)(卯m) 8. 14 (1H， t) ， 7. 00 (1H， t) ， 6. 73 (1H， d) ， 3. 92 (3H， s) ， 2. 75 (2H，q) ， 1. 26(3H， t). e) 2-氨基-5-甲氧基苯丙酮 3.0g 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮溶於30ml甲醇中，加入O. 3g 10X的Pd/C，室溫下反應4h後，原料反應完全，過濾掉鈀碳，旋蒸得到亮黃色固體2. 33g，產率91. 1 % 。
'匪R(CDCl3) (ppm)7. 26(1H， t) ，6. 97(1H， dd) ，6. 65(1H， d) ，5. 95 (2H， br， s)，3. 78 (3H， s) ， 2. 96 (2H， q) ， 1. 23 (3H， t)。
權利要求
一種藥物中間體2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的製備方法，反應式如下所示其特徵在於以間氯苯丙酮為起始原料，經過以下步驟合成a)、間滷氯苯丙酮經硝化反應得到2-硝基-5-氯苯丙酮化合物；b)、對2-硝基-5-氯苯丙酮進行縮酮反應；c)、氯原子被親核試劑所取代的醚化反應；d)、縮酮的水解；e)、硝基的還原。F2009101999055C0000011.tif
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述硝化反應是原料與如下之一的硝 化體系進行反應，反應溫度在_20°C 0°C ;i) 發煙硝酸與濃硫酸體系；ii) 濃硝酸與濃硫酸體系。
3. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述縮酮反應是硝基化合物與甲醇、 乙醇、丙醇、乙二醇或丙二醇反應，反應所用酸催化劑為硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或三氟化 硼乙醚。
4. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述醚化反應採用的醇為甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇或苄醇；反應溶劑為所採用的醇或採用極性非質子溶劑、N-甲基-2-吡咯 烷酮、二甲基亞碸或二甲基甲醯胺乙腈；反應中所採用的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀 或相應的醇鈉。
5. 根據權利要求l所述的製備方法，其特徵在於所述縮酮水解的溶劑為甲醇或乙醇； 酸催化劑為鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或甲磺酸。
6. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述硝基的還原採用鈀碳或蘭尼鎳催 化經氫化反應，採用鐵粉、硫化鈉或水合肼還原。
全文摘要
本發明公開了一種藥物中間體2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的製備方法，該方法以間氯苯丙酮為起始原料，經過以下步驟合成a)間滷氯苯丙酮經硝化反應得到2-硝基-5-氯苯丙酮化合物；b)對2-硝基-5-氯苯丙酮進行縮酮反應；c)氯原子被親核試劑所取代的醚化反應；d)縮酮的水解；e)硝基的還原。本發明具有收率高，易純化的優點，能夠很好的實現大規模工業化生產。
文檔編號C07C225/00GK101723841SQ20091019990
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月4日 優先權日2009年12月4日
發明者餘善寶, 劉郝敏, 呂偉, 張麗娟, 羅宇 申請人:華東師範大學