新穎的8－氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物及它們作為單胺神經遞質再攝取抑制劑的用途的製作方法

2023-05-28 03:37:21

專利名稱：新穎的8－氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物及它們作為單胺神經遞質再攝取抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作單胺神經遞質再攝取抑制劑的新穎的8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷衍生物。
在其它方面，本發明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發明的化合物的藥物組合物。
背景技術：
WO/97/30997(NeuroSearch A/S)描述了具有神經遞質再攝取抑制劑活性的託烷(tropane)衍生物。
但是，存在持續強烈的需要發現在單胺神經遞質5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取活性方面具有優化的生物化學性能，例如5-羥色胺再攝取對去甲腎上腺素和多巴胺活性比率的化合物。
發明概述在第一方面，本發明提供式I的化合物 或任何其異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra、Rb和X如以下定義。
在其第二方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發明的化合物，或任何其異構體，或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
在進一步的方面，本發明提供本發明化合物、或任何其異構體，或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物包括人類的疾病或障礙或病症的藥物組合物的用途，所述疾病或障礙或病症對中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。
在更進一步的方面，本發明涉及治療、預防或減輕活的動物體包括人類的疾病或障礙或病症的方法，所述疾病或障礙或病症對中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，該方法包括對有需要的此種活的動物體施用治療有效量的本發明的化合物、或任何其異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽的步驟。
本領域技術人員根據以下詳述的描述和實施例可以明顯看出本發明的其它目的。
發明詳述8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷衍生物在其第一方面，本發明提供了式I的化合物 或任何其異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra代表氫或烷基；該烷基任選地被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、烷氧基、環烷氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基和炔基；X代表-O-、-S-或-NRc-；
其中，Rc代表氫、烷基、-C(＝O)Rd或-SO2Rd；其中Rd代表氫或烷基；Rb代表烷基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、烷氧基、環烷氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基和炔基。
在一個實施方式中，Ra代表氫或烷基；X代表-O-、-S-或-NRc-；其中，Rc代表氫、烷基、-C(＝O)Rd或-SO2Rd；其中Rd代表氫或烷基；Rb代表烷基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、烷氧基、環烷氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基和炔基。
在進一步的實施方式中，Ra代表氫或烷基。在更進一步的實施方式中，Ra代表氫。在進一步的實施方式中，Ra代表烷基，如甲基。在更進一步的實施方式中，Ra代表被羥基、氰基、環烷基或鏈烯基取代的烷基。在一個具體的實施方式中，Ra代表羥基烷基，如羥乙基。在進一步的實施方式中，Ra代表氰基烷基，如氰基甲基。在更進一步的實施方式中，Ra代表環烷基烷基，如環丙基甲基。在進一步的實施方式中，Ra代表鏈烯基烷基，如烯丙基。
在進一步的實施方式中，X代表-O-。在更進一步的實施方式中，X代表-S-。在進一步的實施方式中，X代表-NRc-。在一個具體的實施方式中，Rc代表氫。在進一步的實施方式中，Rc代表-C(＝O)Rd。在一個具體的實施方式中，Rd代表氫。在一個具體的具體實施方式
中，X代表-NH-或-N((C＝O)H)-。
在進一步的實施方式中，Rb代表芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代和烷氧基。在更進一步的實施方式中，Rb代表芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。在進一步的實施方式中，Rb代表芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代、烷基和烷氧基。在更進一步的實施方式中，Rb代表芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代和烷氧基。在進一步的實施方式中，Rb代表芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代在所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在進一步的實施方式中，Rb代表未經取代、單取代或二取代的芳基或雜芳基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的單環雜芳基。在進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的雙環雜芳基。在更進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的多環雜芳基。
在一個具體的實施方式中，Rb代表任選被取代的雜芳基且式I的化合物呈外構型。在進一步的實施方式中，Ra代表氫且Rb代表任選被取代的雜芳基。在更進一步的實施方式中，Ra代表氫，Rb代表任選被取代的雜芳基且式I的化合物呈外構型。
在更進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的萘基。在更進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的芴基。
在進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的噻吩基。在更進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的苯並異噻唑基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表苯基，該苯基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在進一步的實施方式中，Rb代表任選被滷素如氯取代一次或兩次的苯基。在一個具體的實施方式中，Rb代表苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表單取代的苯基。在一個具體的實施方式中，Rb代表氯苯基，如3-氯苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表二取代的苯基。在一個具體的實施方式中，Rb代表二氯苯基，如2，3-二氯苯基或3，4-二氯苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表被氯和氟取代的苯基，如4-氯-3-氟苯基或4-氟-3-氯苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被氯和三氟甲基取代的苯基，如2-氯-3-三氟甲基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被氟和三氟甲基取代的苯基，如4-氟-3-三氟甲基苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表被氯和氰基取代的苯基，如3-氯-4-氰苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被氯和甲基取代的苯基，如4-氯-3-甲基苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表被氯和溴取代的苯基，如4-溴-3-氯苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表單取代的苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表氯苯基，如3-氯苯基或4-氯苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表三氟甲氧基苯基，如3-三氟甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表三氟甲基苯基，如4-三氟甲基苯基。在進一步的實施方式中，Rb代表甲基苯基，如4-甲基苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表甲氧基苯基，如3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。在更進一步的實施方式中，Rb代表氰基苯基，如4-氰基苯基。
在進一步的實施方式中，Ra代表氫且Rb代表苯基，該苯基被獨立選自以下的取代基取代兩次滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在進一步的實施方式中，Rb代表萘基，如1-萘基或2-萘基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被滷素如氯或溴取代一次或兩次的萘基。在一個具體的實施方式中，Rb代表氯萘基，如4-氯萘-1-基。在進一步的實施方式中，Rb代表溴萘基，如6-溴萘-2-基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被烷氧基如甲氧基取代一次或兩次的萘基。在一個具體的實施方式中，Rb代表甲氧基萘基，如4-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-2-基或7-甲氧基萘-2-基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被氰基取代一次或兩次的萘基。在一個具體的實施方式中，Rb代表氰基萘基，如6-氰基萘-2-基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表1，2，3，4-四氫萘基，如1，2，3，4-四氫萘-6-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表茚滿基，如5-茚滿基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表被氧代取代的芴基，如芴-9-酮-2-基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表噻吩基。該噻吩基被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在進一步的實施方式中，Rb代表經滷素，如氯或溴取代一或多次的噻吩基。在一個具體的實施方式中，Rb代表溴噻吩基，如4-溴噻吩-2-基。在進一步的實施方式中，Rb代表二滷代噻吩基，如溴-氯-噻吩基，尤其是3-溴-5-氯-噻吩-2-基或4-溴-5-氯-噻吩-2-基。在進一步的實施方式中，Rb代表二氯噻吩基，如3，4-二氯-噻吩-2-基。在還有一個具體具體實例中，Rb代表三氯-噻吩基，如3，4，5-三氯-噻吩-2-基。在一具體的實施方式中，Rb代表三溴噻吩基，如3，4，5-三溴-噻吩-2-基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表苯並異噻唑基，如1，2-苯並異噻唑-3-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的苯並噻唑基。在一個具體的實施方式中，Rb代表苯並噻唑基，如苯並噻唑-2-基。在進一步的實施方式中，Rb代表被滷素如氯取代一次或兩次的苯並噻唑基。在一個具體的實施方式中，Rb代表氯代苯並噻唑基，如6-氯苯並噻唑-2-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表被滷素如溴取代一次或兩次的噻唑基。在一個具體的實施方式中，Rb代表溴代噻唑基，如5-溴噻唑-2-基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表喹喔啉基，如喹喔啉-2-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表喹唑啉基，如喹唑啉-2-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表喹啉基，如喹啉-2-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表異喹啉基，如異喹啉-5-基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表苯並噁唑基，如苯並噁唑-2-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的噠嗪基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被滷素如氯取代一次或兩次的噠嗪基。在一個具體的實施方式中，Rb代表氯代噠嗪基，如6-氯代噠嗪-3-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的吡啶基。在進一步的實施方式中，Rb代表吡啶基，該吡啶基被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基和烷氧基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被滷素如氯或溴取代一次或兩次的吡啶基。在一個具體的實施方式中，Rb代表氯吡啶基，如5-氯吡啶-2-基或6-氯吡啶-2-基。在進一步的實施方式中，Rb代表被溴吡啶基如5-溴吡啶-2基或6-溴吡啶-2-基。在進一步的實施方式中，Rb代表被烷氧基如甲氧基或乙氧基取代一次或兩次的吡啶基。在一個具體的實施方式中，Rb代表甲氧基吡啶基，如6-甲氧基吡啶-2-基。在一個具體的實施方式中，Rb代表乙氧基吡啶基，如6-乙氧基吡啶-2-基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被三氟甲基取代一次或兩次的吡啶基。在一個具體的實施方式中，Rb代表三氟甲基吡啶基，如5-三氟甲基吡啶-2-基。在進一步的實施方式中，Rb代表被羥基取代一次或兩次的吡啶基。在一個具體的實施方式中，Rb代表羥基吡啶基，如6-羥基吡啶-2-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表異喹啉基，如異喹啉-1-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表任選被取代的嘧啶基。在更進一步的實施方式中，Rb代表被滷素如溴取代一次或兩次的嘧啶基。在一個具體的實施方式中，Rb代表溴代嘧啶基，如5-溴代嘧啶-2-基。
在進一步的實施方式中，Rb代表二苯並呋喃基，如二苯並呋喃-2-基。
在更進一步的實施方式中，Rb代表吲哚基，如5-吲哚基。
在一個具體的實施方式中，本發明的化合物為內-3-(3，4，5-三氯噻吩(thiophen)-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-2-(3，4-二氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(苯並異噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯苯並噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹喔啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(苯並噁唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯-噠嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹唑啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三嗅噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(4-溴-5-氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1.2-苯並異噻唑-3-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基(phenylthio))-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯並呋喃氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶-2-基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；
外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-5-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-8-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-1-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；
外-3-(3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯並呋喃氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-5-基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2，3，4-四氫萘-6-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；
外-3-(4-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(8-喹啉基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-茚滿基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(吲哚-5-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(2-羥基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(氰基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3.4-二氯苯氧基)-8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(烯丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3.4-二氯苯氧基)-8-(甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-羥基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氰基-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-胺；內-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-甲醯胺；
外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-甲醯胺；或任何其異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽類。
任何如上所述的兩種或多種具體實施方式
的組合被認為在本發明的範圍以內。
取代基定義在本發明的上下文中，滷素代表氟、氯、溴或碘。
在本發明的上下文中，烷基指一價飽和、直鏈或支鏈烴鏈。該烴鏈優選包含1-6個碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一個優選的實施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發明的另一個優選的實施方案中，烷基代表C1-3-烷基，所述基團可以具體為甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發明的上下文中，鏈烯基指包含一個或多個雙鍵的碳鏈，包括二烯、三烯和多烯。在一個優選的實施方案中，本發明的鏈烯基包含2-6個碳原子(C2-6鏈烯基)，包括至少一個雙鍵。在一個最優選的實施方案中，本發明的鏈烯基為乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。
在本發明的上下文中，炔基指包含一個或多個叄鍵的碳鏈，包括二炔、三炔和多炔。在一個優選的實施方案中，本發明的炔基包含2-6個碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一個叄鍵。在它的一個最優選的實施方案中，本發明的炔基為乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。
在本發明的上下文中，環烷基指環式烷基，優選包含3-7個碳原子(C3-7-環烷基)，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
烷氧基為O-烷基，其中烷基如以上定義。
環烷氧基意指O-環烷基，其中環烷基如以上定義。
環烷基烷基意指上述的環烷基和上述的烷基，例如意指環丙基甲基。
氨基為NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基如以上定義。
在本發明的上下文中，芳基是指碳環的芳香環系統如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)或芴基。術語芳基還意在涵蓋部分氫化的碳環芳香環系統，如茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基。
在本發明的上下文中，雜芳基是指芳香族的單環或雙環雜環基，其攜帶一個或多個雜原子在其環狀結構中。優選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發明優選的單環雜芳基包括芳香族的五-和六元雜環單環基，其包括例如但不限於噁唑基(噁唑-2-基、-4-基或-5-基)，異噁唑基(異噁唑-3-基、-4-基或-5-基)，噻唑基(噻唑-2-基、-4-基或-5-基)，異噻唑基(異噻唑-3-基、-4-基或-5-基)，1，2，4-噁二唑基(1，2，4-噁二唑-3-基或-5-基)，1，2，4-噻二唑基(1，2，4-噁二唑-3-基或-5-基)，1，2，5-噁二唑基(1，2，5-噁二唑-3-基或-4-基)，1，2，5-噻二唑基(1，2，5-噻二唑-3-基或-4-基)，咪唑基(2-、4-或5-咪唑基)，吡咯基(2-或3-吡咯基)、呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(2-、4-、5-或6-嘧啶基)，或噠嗪基(3-或4-噠嗪基)。
本發明優選的雙環雜芳基包括中氮茚基，尤其是2-、5-或6-中氮茚基；吲哚基，尤其是2-、5-或6-吲哚基；異吲哚基，尤其是2-、5-或6-異吲哚基；吲唑基，尤其是1-或3-吲唑基；苯並[b]呋喃基，尤其是2-、5-或6-苯並呋喃基；苯並[b]噻吩基，尤其是2-、5-或6-苯並噻吩基；苯並咪唑基，尤其是2-、5-或6-苯並咪唑基；苯並噁唑基，尤其是2-、5-或6-苯並噁唑基；苯並噻唑基，尤其是2-、5-或6-苯並噻唑基；苯並異噻唑基(1，2-苯並異噻唑基或2，1-苯並異噻唑基)，尤其是1，2-苯並異噻唑-3-基；嘌呤基，尤其是2-或8-嘌呤基；喹啉基，尤其是2-，3-，6-，7-或8-喹啉基；異喹啉基，尤其是1-，3-，5-，6-或7-喹啉基；噌啉基，尤其是6-或7-噌啉基；酞嗪基(phthalazinyl)，尤其是6-或7-酞嗪基；喹唑啉基，尤其是2-、6-或7-喹唑啉基；喹喔啉基，尤其是2-或6-喹喔啉基；1，8-萘啶(naphthyridinyl)，尤其是1，8-萘啶-2-、3-、6-或7-基；喋啶基，尤其是2-、6-、7-喋啶基；以及茚基，尤其是1、2-、3-、5-或5-茚基。
本發明的優選的多環雜芳基包括二苯並呋喃基，尤其是2-二苯並呋喃基。
藥學上可接受的鹽本發明的化合物可以任何適於目標給藥的形式提供。適宜的形式包括藥學上(即生理學上)可接受的本發明化合物的鹽和前藥形式。
藥學上可接受的加成鹽的實例包括但不限於無毒無機和有機酸加成鹽，例如由鹽酸衍生的鹽酸鹽、由氫溴酸衍生的氫溴酸鹽、由硝酸衍生的硝酸鹽、由高氯酸衍生的高氯酸鹽、由磷酸衍生的磷酸鹽、由硫酸衍生的硫酸鹽、由甲酸衍生的甲酸鹽、由乙酸衍生的乙酸鹽、由烏頭酸衍生的烏頭酸鹽、由抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽、由苯磺酸衍生的苯磺酸鹽、由苯甲酸衍生的苯甲酸鹽、由肉桂酸衍生的肉桂酸鹽、由檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、由雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽、由庚酸衍生的庚酸鹽、由富馬酸衍生的富馬酸鹽、由葡萄糖酸衍生的葡萄糖酸鹽、由羥基乙酸衍生的羥基乙酸鹽、由乳酸衍生的乳酸鹽、由馬來酸衍生的馬來酸鹽、由丙二酸衍生的丙二酸鹽、由扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、由甲磺酸衍生的甲磺酸鹽、由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、由鄰苯二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽、由水楊酸衍生的水楊酸鹽、由山梨酸衍生的山梨酸鹽、由硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、由琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、由酒石酸衍生的酒石酸鹽、由對甲苯磺酸衍生的對甲苯磺酸鹽等。這些鹽可以通過本領域中已知和已描述的方法製備。
被認為藥學上不可接受的其它酸如草酸可以用於製備用作獲得本發明的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的中間產物。
本發明化合物藥學上可接受的陽離子鹽包括但不限於含有陰離子的本發明化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽鹼、賴氨酸和銨鹽等。這樣的陽離子鹽可按照本領域已知和已描述的方法形成。
在本發明的範圍內，含氮化合物的「鎓鹽」也被認為是藥學上可接受的鹽。優選的「鎓鹽」包括烷基-鎓鹽、環烷基-鎓鹽和環烷基烷基-鎓鹽。
本發明的化合物的前藥形式的實例包括適宜的本發明的物質的前藥的實例，包括在母體化合物的一個或多個反應或衍生基團處被修飾的化合物。特別有用的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生的的實例為酯或醯胺。
本發明的化合物可以可溶或不溶形式與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提供。可溶形式還可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，認為可溶形式對於本發明目的而言等同於不溶形式。
立體異構體本領域技術人員將認識到，本發明的化合物可以包含一個或多個手性中心，且這種化合物以異構體形式存在。
而且，在式I的8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷骨架的3位的取代基-X-Rb可以具體為外或內構型。在本發明的一個優選的實施方案中，3位的取代基為外構型。在本發明的另一個優選的實施方案中，3位的取代基為內構型。
本發明包括所有這些異構體和任何其混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以用已知的方法和技術拆分成光學對映體。一種分離異構鹽的方法是使用光學活性酸，並通過用鹼處理來釋放光學活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成光學對映體的方法基於光學活性基質上進行色譜處理。因此例如可以通過分步結晶d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)而將本發明的外消旋化合物拆分成它們的光學對映體。
本發明的化合物還可以通過以下方法拆分使本發明的化合物與光學活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應形成非對映體醯胺，或者使本發明的化合物與光學活性氯甲酸酯等反應形成非對映體氨基甲酸酯。
用於拆分光學異構體的其它方法在本領域中是已知的。這些方法包括Jaques J，ColletA， Wilen S in″Enantiomers.Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)所述的方法。
光學活性化合物還可以由光學活性原料製備。
標記化合物本發明的化合物可以它們的標記或未標記的形式使用。在本發明範圍內，「標記」代表將標記物結合至感興趣的化合物，從而使該化合物的定量檢測容易。
本發明的標記的化合物可以用作多種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監測劑，並用於體內受體成像。
本發明的標記的異構體優選包含至少一個放射性核素作為標記。發射正電子的放射性核素是所有用途候選物。在本發明的範圍內，放射性核素優選選自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用於檢測本發明的標記的異構體的物理方法可以選自正電子發射斷層攝影(PET)、單光子成像計算機斷層成像(SPECT)、磁共振光譜(MRS)、磁共振成像(MRI)和計算機輔助軸向X射線斷層攝影術(CAT)或者它們的組合。
製備方法本發明的化合物可以通過用於化學合成的常規方法，例如在實施例中所述的方法製備。用於本申請所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規方法由可商購得到的化學物質製備。
還可以用常規方法本發明的一種化合物轉化成本發明的另一種化合物。
本文所述的反應的終產物可以通過常規技術，例如通過萃取、結晶、蒸餾、色譜處理等來分離。
生物活性可以測試本發明的化合物抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺的再攝取的能力，如在WO97/30997中所述。根據這些試驗中觀察到的平衡活性，考慮將本發明的化合物用於治療、預防或緩解哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病症，所述疾病、障礙或病症對中樞神經系統中的單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。
在一個特定的實施方案中，考慮將本發明的化合物用於治療、預防或緩解情緒障礙、抑鬱、非典型抑鬱、重度抑鬱症、情緒惡劣、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環性氣質障礙、由一般醫學病症導致的情緒障礙、物質誘導的情緒障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、強迫觀念與行為障礙、恐慌症、無廣場恐怖症的恐慌症、有廣場恐怖症的恐慌症、無恐慌症病史的廣場恐怖症、驚恐發作、記憶缺陷、記憶喪失、注意力缺陷活動過多症、肥胖、焦慮、廣泛性焦慮症、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏症候群痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷症候群痴呆復徵、老化性記憶機能障礙、特定恐怖症、社交恐怖症、創傷後精神緊張障礙、急性精神緊張障礙、藥物成癮、藥物濫用、古柯鹼濫用、菸鹼濫用、菸草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑鬱有關的疼痛、纖維肌痛、關節炎、骨關節炎、類風溼性關節炎、背部疼痛、癌症疼痛、腸易激性疼痛、腸易激症候群、術後疼痛、中風後疼痛、藥物誘導的神經病、糖尿病性神經病、交感神經維持性疼痛、三叉神經痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食症、月經前症候群、晚黃體期症候群、創傷後症候群、慢性疲勞症候群、尿失禁、壓迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早洩、勃起困難、勃起障礙、進食障礙、神經性厭食、睡眠障礙、孤獨症、啞症、拔毛髮癖、發作性睡眠、中風後抑鬱、中風誘導的腦損傷、中風誘導的神經元損傷或杜雷特症。在一個優選的實施方案中，考慮將該化合物用於治療、預防或緩解抑鬱。
目前考慮活性藥物成分(API)的適宜劑量範圍為大約0.1至大約1000mg API/天，更優選大約10至大約500mg API/天，最優選大約30至大約100mg API/天，但取決於確切的給藥方式、給藥形式、考慮的適應症、受試者、特別是所涉及的受試者的體重以及進一步的主管內科醫師或獸醫的偏好和經驗。
優選的本發明的化合物在亞微摩爾和微摩爾範圍內、即小於1至大約100μM顯示出生物活性。
藥物組合物在另一方面，本發明提供包含治療有效量的本發明的化合物的新的藥物組合物。
雖然用於治療的本發明的化合物可以原始化合物的形式給藥，但優選在藥物組合物中引入任選為生理學上可接受的鹽形式的活性成分和一種或多種助劑、賦形劑、載體、緩衝劑、稀釋劑和/或其它常規藥物助劑。
因此在一個優選的實施方案中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的衍生物，和一種或多種藥學上可接受的載體，以及任選的本領域中已知和使用的其它治療和/或預防成分的的藥物組合物。該載體必須是「可接受的」的含義是與製劑的其它成分相容，並對其受者無害。
本發明的藥物組合物可以是適於口、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內、腹膜內、靜脈內、動脈內、大腦內、眼內注射或輸注)給藥的藥物組合物，或者是適於通過吸入或吹入給藥，包括粉末或液體氣溶膠給藥，或通過持續釋放系統給藥的形式。適宜的持續釋放系統的實例包括包含本發明化合物的固體疏水聚合物的半滲透性基質，所述基質可以是成形顆粒的形式，例如薄膜或微囊。
可以將本發明的化合物與常規的助劑、載體或稀釋劑一起放入藥物組合物或其單元劑量的劑型內。這些劑型包括固體，特別是片劑、填充膠囊、粉末和丸劑，以及液體，特別是水溶液或非水溶液、懸浮液、乳液、酏劑和填充該化合物的膠囊(它們都用於口服)、用於直腸給藥的栓劑和用於腸胃外應用的無菌注射溶液。這種藥物組合物及其單元劑型可以包含常規比例的常規成分，並含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且這種單元劑型可以包含任何適宜的與期望使用的日劑量範圍相當的有效量的活性成分。
本發明的化合物可以多種口服和腸胃外劑型給藥。本領域技術人員顯然可以看出以下劑型可以包含本發明的化合物或本發明化合物的藥學上可接受的鹽作為活性成分。
為由本發明的化合物製備藥物組合物，藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、錠劑、栓劑或可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作稀釋劑、調味劑、穩定劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或膠囊化材料的物質。
在粉末中，載體可以是細分的固體，它與細分的活性成分的混合。
在片劑中，活性成分與適量的具有必要粘合能力的載體混合，並壓成目標形狀和大小。
粉末和片劑優選包含5或10％至大約70％的活性化合物。適宜的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術語「製劑」意指包括含有膠囊化材料作為提供膠囊的載體的活性化合物的製劑，其中用載體包圍含有或不含有載體的所述活性成分，從而使其結合。類似地，本發明包括錠劑和糖澱。片劑、粉末、膠囊、丸劑、錠劑和糖澱可以用作適於口服的固體劑型。
為製備栓劑，首先將低熔點蠟，例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，並通過攪拌將活性組分均勻地分散於其中。然後將熔化的均勻混合物傾入常規大小的模具，使其冷卻，從而使其固化。
適於陰道給藥的組合物可以以包含活性成分和本領域中已知的適宜載體的子宮託、棉球、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴霧劑的形式提供。
液體製劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體製劑可以製成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本發明的化合物製備用於腸胃外給藥(例如通過注射，如大丸藥注射或連接灌輸)，並可以在安瓿、預填充注射器、含加入的防腐劑的小體積灌輸或多劑量容器的單元劑型提供。該組合物可以是栓劑、溶液或者在油或賦形劑中的乳液的形式，並可以包含製劑試劑如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。作為可替代的選擇，活性成分可以粉末形式通過無菌分離無菌固體或通過凍幹溶液來獲得，用於在使用前與適宜的賦形劑如無菌、不含熱原的水配製。
適於口用的水溶液可以通過將活性成分溶於水，並加入適宜的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來製備。
適於口用的水懸浮液可以通過將細分的活性組分溶於含粘性物質的水，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它已知的助懸劑來製備。
本發明還包括意在使用前短時間內轉化成用於口服的液體製劑的固體劑型。這些液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。除了活性組分之外，這些製劑可以包含著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工和合成增甜劑、分粉末、增稠劑、助溶劑等。
為對表皮進行局部給藥，可以將本發明的化合物製成軟膏、乳膏或洗液，或者製成透皮貼劑。例如，軟膏和乳膏可以用水性或油性基質，並加入適宜的增稠和/或膠凝試劑來製備。洗液可以用水性或油性基質製備，並一般還包含一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。
適於在口腔中進行局部給藥的組合物包括含有在調味基質、通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中的活性試劑的錠劑；包含在惰性基質如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑(pastilles)；和包含在適宜的液體載體中的活性成分的嗽口水。
通過常規方法，例如用滴管、吸管或噴霧將溶液或懸浮液直接應用於鼻腔。所述組合物可以單一或多劑量形式提供。
呼吸道給藥還可以通過氣溶劑製劑來完成，其中在含有適宜的拋射劑，例如氯氟碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體的壓力包裝中提供。所述氣溶膠還可以便利地包含表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過提供計量閥來控制。
作為可替代的選擇，活性成分可以無水粉末，例如在適宜的粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物的形式提供。常規的粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。該粉末組合物可以單元劑型提供，例如在明膠膠囊或藥筒中，或者在可以通過吸入器施用粉末的泡罩包裝中。
在欲用於對呼吸道給藥的組合物，包括鼻內組合物中，該化合物一般具有小粒徑，例如粒徑數量級為5微米或更小。這種粒徑可以通過本領域中已知的方法獲得，例如通過微粉化獲得。
如果需要的話，可以使用適於持續釋放活性成分的組合物。
該藥物製劑優選為單元劑型。在這種劑型中，將製劑細分成包含適量活性組分的單元劑量。單元劑型可以包裝製劑，該包裝包含分離數量的製劑的包裝，例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，單元劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數量的任何這些包裝形式。
用於口服的片劑或膠囊以及用於靜脈內給藥和連續輸注的液體是優選的組合物。
關於製劑和給藥技術的進一步細節可以見於Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治療有效劑量指緩解病症或病症的活性成分的數量。治療效力和毒性，例如ED50和LD50可以通過標準的細胞培養物或實驗動物藥理學方法來確定。治療效果和毒性作用之間的劑量比是治療指數，它可以用比率LD50/ED50表示。優選表現大治療指數的藥物組合物。
給藥劑量當然必須根據治療個體的年齡、重量和病症和給藥途徑、劑型和方案以及期望的結果而小心地調整，而確切的劑量應該由執業醫生確定。
實際的劑量取決於所治療的疾病的性質和嚴重程度，在內科醫師的判斷力範圍內，並可以根據對本發明特定情況的滴定劑量來改變，以產生目標治療效果。但是，目前認為包含大約0.1至大約500mg的活性成分/單個劑量，優選大約1至大約100mg，最優選大約1至大約10mg的藥物組合物是適於治療的。
活性成分可以每天一或幾個劑量給藥。在某些情況下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的劑量下獲得滿意的結果。目前劑量範圍的上限為大約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。優選的範圍為大約0.1μg/kg至大約10mg/kg/天i.v.，以及大約1μg/kg至大約100mg/kg/天p.o。
治療方法在另一方面，本發明提供一種用於治療、預防或緩解活動物體、包括人的疾病或障礙或病症的方法，所述疾病、障礙或病症對中樞神經系統中的單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，而所述方法包括給有此需要的活動物體、包括人施用有效量的本發明的化合物。
目前認為，適宜的劑量範圍為0.1-1000毫克/天，10-500毫克/天，特別是30-100毫克/天，通常取決於確切的給藥方式、給藥劑型、給藥針對的適應症、涉及的受試者、涉及的受試者的體重，以及進一步的主管內科醫師或獸醫的偏好與經驗。
實施例進一步參考以下實施例例示本發明，所述實施例不意在以任何方式限定要求專利保護的本發明的範圍。
通用方法所有涉及對空氣敏感的試劑或中間體的反應都是在氮氣下並且在無水溶劑中進行。在回收程序(workup-procedures)中使用硫酸鎂作為乾燥劑並且在減壓下蒸發溶劑。
方法A內-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽將四氯噻吩(5.48克，24.69毫摩爾)、託品(內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)(3.48克，24.69毫摩爾)、叔丁醇鉀(4.16克，37.04毫摩爾)、18-冠-6-醚(6.53克，24.69毫摩爾)和DMF(50毫升)的混合物在100℃攪拌15小時。將鹽酸水溶液(50毫升，4M)添加到該混合物中。用乙醚(2×100毫升)洗滌該混合物。添加氫氧化鈉水溶液(100毫升，4M)。用乙酸乙酯(3×100毫升)對該混合物進行萃取。用氯化鈉水溶液(3×50毫升)洗滌有機相。產量為2.65克(33％)。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得對應的鹽。Mp200.4-206.4℃。
內-3-(3，4-二氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法A從2，3，4-三氯噻吩和託品(內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的，以游離鹼和油的形式被分離出來。
外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法A從四氯噻吩和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp249-250℃。
外-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法A從3-氯-1，2-苯並異噻唑和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp259.4-261.2℃。
外-3-(5-溴噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法A從2，5-二溴噻唑和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。以游離鹼的形式被分離出來。Mp104-106℃。
外-3-(苯並噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2-氯苯並噻唑和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp160-162℃。
外-3-(6-氯苯並噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2，6-二氯苯並噻唑和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp163-164.5℃。
外-3-(喹喔啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2-氯喹喔啉和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp208-210℃。
外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2-氯喹啉和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp192.5-195℃。
外-3-(苯並噁唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2-氯苯並噁唑和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp141-144℃。
外-3-(6-氯噠嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從3，6-二氯噠嗪和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp181-183℃。
外-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2，5-二氯吡啶和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp214-216℃。
外-3-(異喹啉-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從1-氯異喹啉和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp180-181.5℃。
外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2，6-二氯吡啶和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp202-204℃。
外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2，5-二溴吡啶和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp213-215℃。
外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2，6-二溴吡啶和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp198-200℃。
外-3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從5-溴-2-氯嘧啶和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp198-200℃。
外-3-(喹唑啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2-氯喹唑啉和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp209-211℃。
外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從2-氯-5-三氟甲基吡啶和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp190-191.5℃。
外-3-(3，4，5-三溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法A從四溴噻吩和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp223.3-223.9℃。
外-3-(4-溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是從外-3-(3，4，5-三溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷通過與5當量的鋅粉在濃醋酸中於75℃攪拌15小時所製備的。後處理程序是根據方法A進行的。Mp222.1℃。
內-3-(3-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從3-溴-2，5-二氯噻吩和託品(內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp171-173℃。
內-3-(4-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法A從3-溴-2，5-二氯噻吩和託品(內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp136-139℃。
方法B內-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷將內-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.50克，1.53毫摩爾)、氯甲酸-1-氯乙酯(1.27毫升，11.5毫摩爾)和甲苯(20毫升)回流攪拌15小時。添加水(10毫升)並在回流下攪拌3.5小時。將混合物蒸發。添加甲醇中的甲醇鈉(5毫升，1M)和矽膠60(2克)並接著蒸發。對粗製的混合物在矽膠上用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行色譜分析以定量的產率獲得呈游離鹼和油狀的標題化合物。
外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法B製備的。分離出來呈游離鹼。Mp62.3-65.4℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法B製備的。Mp160.1℃。
外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法B製備的。Mp255-256℃。
外-3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp151-154℃。
外-3-(3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp195-196℃。
外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法B製備的。分離出來呈游離鹼和油狀。
外-3-(4-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp188-188.5℃。
外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp190-193℃。
外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法B製備的。分離出來呈游離鹼。Mp242.8-256.3℃。
外-3-(1.2-苯並異噻唑-3-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法B從3-氯-1，2-苯並異噻唑和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp252.5℃。
外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp194-196℃。
內-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法B製備的。Mp287℃。
外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。MP215-217℃。
外-3-(2-二苯並呋喃氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。MP217-221℃。
外-3-(1-萘氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp223-224℃。
外-3-(2-萘氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp202-204℃。
外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp176.3-178.9℃。
外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp192.5-194.5℃。
外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp226-227℃。
外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp211-213℃。
外-3-(5-氯-吡啶-2-基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp196-198℃。
外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp137-147℃。
外-3-(異喹啉-5-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷反丁二酸鹽是根據方法B製備的。Mp192-194℃。
外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法B製備的。分離出來呈游離鹼。Mp270-274℃。
外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp207-209℃。
外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp237-239℃。
外-3-(4-三氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp178-180℃。
外-3-(4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp188.9-191.6℃。
外-3-(喹啉-8-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp182-184.5℃。
外-3-(4-甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp174-177℃。
外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B從2，6-二氯吡啶和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)製備的。Mp202-204℃。
外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp216-218℃。
外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp218-220℃。
外-3-(異喹啉-1-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B從1-氯異喹啉和假託品(外-8-甲基-8-氮雜雙環[3，2，1]辛-3-醇)製備的。Mp215-217℃。
外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法B製備的。分離出來呈游離鹼。Mp185.5-187℃。
外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法B製備的。分離出來呈游離鹼。Mp192.5-194℃。
外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp200-202℃。
外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp196.5-198.5℃。
外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp192.5-194.5℃。
外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法B製備的。Mp182-185℃。
方法C外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽在室溫下將偶氮二羧酸二乙酯(8.36毫升，53.1毫摩爾)滴加到託品(內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇)(5.0克，35.4毫摩爾)、2，3-二氯苯酚(6.93克，42.5毫摩爾)、三苯基膦(13.9克，53.1毫摩爾)和二噁烷(55毫升)的混合物中。將混合物在100℃攪拌40小時。將氫氧化鈉水溶液(100毫升，1M)添加到混合物中。用二氯甲烷(2×100毫升)對混合物進行萃取。在矽膠上用甲醇、二氯甲烷和丙酮(1∶4∶1)進行色譜分析產生標題化合物。產量為6.22克(61％)。對應的鹽通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得。Mp171.3-194.7℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp225.6℃。
外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法C製備的。分離出來呈游離鹼和油狀。
外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法C製備的。分離出來呈游離鹼和油狀。
外-3-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法C製備的。分離出來呈游離鹼和油狀。
外-3-(3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷草酸鹽是根據方法C製備的。Mp208-209℃。
外-3-(4-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷草酸鹽是根據方法C製備的。Mp150.5-154.0℃。
外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是根據方法C製備的。Mp分解。
外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C從3，4-二氯苯硫酚製備的。Mp179-181℃。
外-3-(1-萘氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法C製備的。分離出來呈游離鹼。Mp72-74℃。
外-3-(2-苯氧基)-8-甲基-8-氮苯雙環[3.2.1]辛烷是根據方法C製備的。分離出來呈游離鹼。Mp83-86℃。
外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽。
是根據方法C製備的。Mp172.3-174.2℃。
外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp191.7-194.3℃。
外-3-(2-二苯並呋喃氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp199.9-202.0℃。
外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp198-199℃。
外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp230-232℃。
外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp164.5-166.5℃。
外-3-(7-甲氧萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp143-145℃。
外-3-(6-甲氧萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp78.5-81.5℃。
外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp218-220℃。
外-3-(異喹啉-5-基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp193-196℃。
外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp227-229℃。
外-3-(3-甲氧苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp144-147℃。
外-3-(4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp177.9-181.9℃。
外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp221-223℃。
外-3-(1，2，3，4-四氫萘-6-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp165.9-167.2℃。
外-3-(4-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp184.1-186.5℃。
外-3-(4-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp178-181℃。
外-3-(8-喹啉基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp158-160℃。
外-3-(5-茚滿氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp184.7-185.9℃。
外-3-(4-甲氧萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp185-188℃。
外-3-(吲哚-5-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp176.3-178.3℃。
外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法C製備的。分離出來呈游離鹼。油。
外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷是根據方法C製備的。分離出來游離鹼。油外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法C製備的。Mp167-169℃。
方法D內-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽將內-3-氯-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(3.9克，24毫摩爾)，(由外-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇和亞硫醯氯回流3小時製備)、3，4-二氯苯酚(5.9克，36毫摩爾)、氫氧化鈉60％(1.2克，36毫摩爾)和乙醇(30毫升)回流攪拌15小時。把鹽酸水溶液(50毫升，4M)添加到該混合物中。蒸發乙醇。將混合物用乙醚(3×50毫升)洗滌。添加氫氧化鈉水溶液(50毫升，4M)。用乙醚(3×50毫升)對該混合物進行萃取。將粗製的混合物在矽膠上用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行色譜分析得到標題化合物。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得其對應的鹽。產量0.90克(9％)。Mp198.0-207.7℃。
方法E
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(2-羥乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷將外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(2.2克，8.1毫摩爾)、2-溴乙醇(0.6毫升，8.9毫摩爾)、碳酸鉀(1.1克，8.1毫摩爾)和乙醇(20毫升)回流攪拌15小時。添加氫氧化鈉水溶液(50毫升，4M)。用二氯甲烷(3×50毫升)對該混合物進行萃取。將粗製的混合物在矽膠上用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行色譜分析產生呈游離鹼和油狀的標題化合物。產量0.40克(16％)。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(氰甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法E製備的。Mp79-82℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法E製備的。Mp187-189.5℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(烯丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法E製備的。Mp202-206℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸是根據方法E製備的。Mp177.8-179.5℃。
方法F外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽將外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(6.5克，25.8毫摩爾)、甲醇鈉(6.5克，0.12摩爾)和NMP(30毫升)的混合物在130℃攪拌15小時。添加水(300毫升)。用乙醚(3×150毫升)對該混合物進行萃取。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇(9∶1)混合物得到對應的鹽。產量3.0克(32％)。Mp176-177.5℃。
外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是根據方法F製備的，Mp177-179℃。
外-3-(6-羥基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽是從外-3-(6-(順-甲基乙烯氧基)-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷通過與濃鹽酸在回流下攪拌0.5小時製得。後處理是根據方法F進行的。Mp196.5-200℃。
方法G外-3-(6-氰基-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷富馬酸鹽將外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(2.6克，7.5毫摩爾)、Zn(CN)2(2.2克，18毫摩爾)、鈀環(palladacycle)(50毫克)和二噁烷(30毫升)的混合物在回流下攪拌70小時。把氫氧化鈉水溶液(50毫升，1M)添加到該混合物中。用二氯甲烷(2×50毫升)對該混合物進行萃取。在矽膠上用甲醇、二氯甲烷和濃氨水(1∶9∶1％)進行色譜分析得到標題化合物。產量2.06克(94％)。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到對應的鹽。Mp230-232℃。
方法H外-(3，4-二氯-苯基)-8-(甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-胺富馬酸鹽在0℃製備3，4-二氯甲醯苯胺(0.6克，3.17毫摩爾)、託品甲磺酸酯甲苯磺酸鹽(1.24克，3.17毫摩爾)[S.Archer等人，JACS 80，4677-4691頁(1958)]、氫化鈉(0.17克，6.97毫摩爾)和DMF(5毫升)的混合物。將混合物在室溫下攪拌15小時。把氫氧化鈉水溶液(5毫升，1M)添加到該混合物中。用二氯甲烷(2×5毫升)對該混合物進行萃取。在矽膠上用甲醇、二氯甲烷和氨水(10∶89∶1)進行色譜分析產生標題的化合物。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到對應的鹽。產量23毫克(2％)。Mp193.5-202.0℃。
內-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-甲醯胺富馬酸鹽是根據方法1從以上的反應混合物中分離出來的。產量32毫克，(3％)，Mp206.3℃。
外(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-甲醯胺富馬酸鹽是從外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-胺用濃甲酸進行甲醯化作用製得的。後處理是根據方法1進行的。Mp150.5-153.0℃。
權利要求
1.式I的8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷衍生物 或任何其異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra代表氫或烷基；該烷基任選地被獨立選自以下的一個或多個取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、烷氧基、環烷氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基和炔基；X代表-O-、-S-或-NRc-；其中Rc代表氫、烷基、-C(＝O)Rd或-SO2Rd；其中Rd代表氫或烷基；Rb代表芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、氧代、烷氧基、環烷氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基和炔基。
2.權利要求1的化合物，其中Ra代表氫。
3.權利要求1的化合物，其中Ra代表甲基。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中X代表-O-。
5.權利要求1-3任一項的化合物，其中X代表-S-。
6.權利要求1-5任一項的化合物，其中Rb代表芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代、烷基和烷氧基。
7.權利要求1-5任一項的化合物，其中Rb代表苯基，該苯基任選地被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
8.權利要求1-5任一項的化合物，其中Rb代表噻吩基，該噻吩基被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
9.權利要求1-5任一項的化合物，其中Rb代表吡啶基，該吡啶基被一個或多個獨立選自以下的取代基所取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基和烷氧基。
10.權利要求1的化合物，其為內-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3，4-二氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(苯並異噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯苯並噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹喔啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(苯並噁唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯-噠嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹唑啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(4-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯並呋喃氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶-2-基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-5-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-8-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-1-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯並呋喃氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(異喹啉-5-基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2，3，4-四氫萘-6-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(8-喹啉基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(5-茚滿基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(吲哚-5-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；內-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(2-羥基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(氰基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(烯丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-羥基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氰基-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-胺；內-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-甲醯胺；外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-甲醯胺；或任何其異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽。
11.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，或任何其異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽類，以及至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
12.權利要求1-10任一項的化合物、或任何其異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途。
13.權利要求12的用途，用於製備治療、預防或減輕哺乳動物包括人類的疾病或障礙或病症的藥物組合物，所述疾病、障礙或病症對中樞神經系統中的單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。
14.權利要求13的用途，其中所述疾病、障礙或病症為情緒障礙、抑鬱、非典型抑鬱、重度抑鬱症、情緒惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環性氣質障礙、由一般醫學病症導致的情緒障礙、物質誘導的情緒障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、強迫觀念與行為障礙、恐慌症、無廣場恐怖症的恐慌症、有廣場恐怖症的恐慌症、無恐慌症病史的廣場恐怖症、驚恐發作、記憶缺陷、記憶喪失、注意力缺陷活動過多症、肥胖、焦慮、廣泛性焦慮症、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏症候群、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷症候群痴呆復徵、老化性記憶機能障礙、特定恐怖症、社交恐怖症、創傷後精神緊張障礙、急性精神緊張障礙、藥物成癮、藥物濫用、古柯鹼濫用、菸鹼濫用、菸草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑鬱有關的疼痛、纖維肌痛、關節炎、骨關節炎、類風溼性關節炎、背部疼痛、癌症疼痛、腸易激性疼痛、腸易激症候群、術後疼痛、中風後疼痛、藥物誘導的神經病、糖尿病性神經病、交感神經維持性疼痛、三叉神經痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食症、月經前症候群、晚黃體期症候群、創傷後症候群、慢性疲勞症候群、尿失禁、壓迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早洩、勃起困難、勃起障礙、進食障礙、神經性厭食、睡眠障礙、孤獨症、啞症、拔毛髮癖、發作性睡眠、中風後抑鬱、中風誘導的腦損傷、中風誘導的神經元損傷或杜雷特症。
15.用於治療、預防或減輕活的動物體包括人類的疾病或障礙或病症的方法，所述障礙、疾病或病症對中樞神經系統中的單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，所述方法包括給予有此需要的這類活的動物體治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，或任何其異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及用作單胺神經遞質再攝取抑制劑的新的8－氮雜－雙環[3.2.1]辛烷衍生物。在其它方面，本發明涉及這些化合物在治療方法中的應用和包含本發明化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D451/04GK1798745SQ200480015575
公開日2006年7月5日 申請日期2004年6月18日 優先權日2003年6月24日
發明者D·佩特斯, B·L·埃裡克森, E·O·奈爾森, J·希爾-克魯格, G·M·奧爾森 申請人:神經研究公司