模製微型針的方法

2023-05-27 21:01:46 1

專利名稱：模製微型針的方法
技術領域：
本發明涉及一種模製微型針的方法。本發明在一個方面涉及一種模製微型針陣列的方法。
背景技術：
即使使用被認可的化學增強劑，也只有有限數量的具有療效價值的分子可穿透皮膚。分子穿透皮膚的主要障礙為角質層(皮膚的最外層)。
已經公開了用於將治療劑和其他物質注射通過皮膚和其他表面的包括較小結構陣列的裝置，這些裝置有時被稱為微型針或微針。這些裝置通常被壓靠在皮膚上以刺穿角質層，從而使得治療劑和其他物質能通過該層並進入到下面的組織中。
以前已經公開了用來製備微型針和微型針陣列的模製方法，但是微型針是非常精細的結構，其難以在聚合物的模製過程中製備，而且公知的微型針模製方法都具有某些缺點。

發明內容
本發明尤其提供一種改進了的用於製備微型針陣列的模製方法，該模製方法包括注模和壓模過程的組合。本發明希望的特徵包括在最終的模製部件中複製模具形狀、可靠地生產高度一致的微型針、以及以經濟的方式生產微型針陣列的能力。在一個實施例中，本發明特別適於模製用堅韌的工程等級塑料製造的微型針。
在一個實施例中，本發明為利用模具設備模製微型針的方法，該模具設備包括模具插入物，該模具插入物具有至少一個微型針的負像；壓縮芯子；具有注入澆口的側壁；以及模具外殼，該模具外殼構造為允許所述模具插入物和所述壓縮芯子之間相互運動。該模具設備具有打開位置和閉合位置。將所述模具設備設置在閉合的位置，並且將聚合物材料注入到所述閉合的模具設備中。通過該壓縮芯子和模具插入物之間的相互運動，注入的聚合物材料在該模具插入物和壓縮芯子之間被壓縮。打開所述模具，並從所述模具取出模製的微型針。
在另一實施例中，本發明為利用模具設備模製微型針的方法，該模具設備包括模具插入物，該模具插入物具有至少一個微型針的負像；壓縮芯子；以及模具外殼，該模具外殼構造為允許該模具插入物和壓縮芯子之間相互運動。該模具設備具有打開位置和閉合位置。所述模具插入物被加熱到高於或等於200(93.3℃)的溫度。將該模具設備設置在閉合的位置，並且將聚合物材料注入到所述閉合的模具設備中。通過所述壓縮芯子和所述模具插入物之間的相互運動，注入的聚合物材料在所述模具插入物和所述壓縮芯子之間被壓縮。打開所述模具，並從所述模具取出模製的微型針。
在另一實施例中，本發明為利用模具設備模製微型針的方法，該模具設備包括模具插入物，該模具插入物具有至少一個微型針的負像；壓縮芯子；以及模具外殼，該模具外殼構造為允許所述模具插入物和所述壓縮芯子之間相互運動。所述模具設備具有打開位置和閉合位置。將所述模具設備放置在閉合的位置，並且將聚合物材料注入到所述閉合的模具設備中。所述聚合物材料的特徵在於，在300℃和1.2kg重量的狀態下按照ASTM D1238測量時，其熔體流動指數大於5g/10分鐘。通過所述壓縮芯子和所述模具插入物之間的相互運動，在所述模具插入物和所述壓縮芯子之間壓縮注入的聚合物材料，從而使得該至少一個微型針的負像用注入的聚合物材料基本上完全填充。打開所述模具，並從所述模具取出模製的微型針。
在另一實施例中，本發明為利用模具設備模製微型針的方法，該模具設備包括具有至少一個微型針的負像的模具插入物。所述模具設備具有打開位置和閉合位置。向所述模具設備施加頻率大於5,000Hz的聲能。將所述模具設備設置在所述閉合的位置，並且將聚合物材料注入到所述閉合的模具設備中。打開所述模具，並從所述模具取出模製的微型針。在一個實施例中，所述聲能為超聲能。
在另一實施例中，本發明為利用模具設備模製微型針的方法，該模具設備包括模具插入物，該模具插入物具有至少一個微型針的負像；壓縮芯子；以及模具外殼，該模具外殼構造為允許所述模具插入物和所述壓縮芯子之間相互運動。所述模具設備具有打開位置和閉合位置。將所述模具設備設置在閉合的位置，並且將聚合物材料注入到所述閉合的模具設備中。通過所述壓縮芯子和所述模具插入物之間的相互運動，在所述模具插入物和所述壓縮芯子之間壓縮注入的聚合物材料。打開所述模具，並從所述模具取出模製的微型針。
本領域的技術人員在考慮到本公開的其他內容，包括具體實施方式
和所附權利要求之後，將進一步理解本發明。


以下將參照附圖更加詳細地描述本發明的優選實施例，附圖中圖1為模具設備的一個實施例在打開位置的示意性橫截面圖。
圖2為模具設備的一個實施例在閉合位置的示意性橫截面圖。
圖3為模具設備的一個實施例在壓縮位置的示意性橫截面圖。
圖4為具有排出的部件的模具設備的一個實施例在打開位置的示意性橫截面圖。
圖5A為模具設備的一個實施例的詳細視圖的示意性橫截面圖。
圖5B為圖5A所示的模具設備的詳細部分內側的聚合物材料的示意性橫截面側視圖。
圖6為微型針陣列的示意透視圖。
圖7為微型針陣列的縮微照片。
圖8為模具設備的另一實施例的示意性橫截面圖。
圖9A為模具設備的再一實施例的示意性橫截面圖。
圖9B為圖9A示出的模具設備的一部分的側視圖。
圖10為模具設備的再一實施例的示意性橫截面圖。
圖11A為模具設備的再一實施例的示意性橫截面圖。
圖11B為圖11B示出的模具設備的一部分的側視圖。
具體實施例方式
在圖1至圖4示出了模製微型針的方法的一個實施例。圖1示出了處於打開位置的模具設備。該模具設備包括由第一模具部件220和第二模具部件230形成的模具外殼。第一模具部件220部分地包圍具有至少一個微型針的負像的模具插入物210。在所示實施例中，該模具插入物210具有至少微型針陣列的負像。第二模具部件230部分地包圍通常呈活塞形式的壓縮芯子240。該模具外殼構造成使得模具插入物210和壓縮芯子240之間可進行相互運動。由液壓缸260驅動的楔形物250通過芯子-楔形物連接件245將力傳遞到壓縮芯子240。連接件245示出為單獨件，但是可以整體形成為壓縮芯子240的一部分，或者它可以是基於楔形物250的運動傳遞機械力的任何傳統聯接。輸入管線280用來通過注入澆口270輸入聚合物材料，並輸入至在模具設備處於閉合位置時形成的模具腔中。
模具設備200在圖2中示為處於閉合位置。標記為「C」的箭頭表示設備的右部的運動的方向，該右部包括第二模具部件230、壓縮芯子240、以及楔形物250，不過應指出的是，所示出的模具設備的方向是任意的，而且可以按照需要旋轉或倒置。模具設備的左部包括第一模具部件220和模具插入物210。在閉合位置，設備的左部和右部通過它們的連接表面而彼此靠在一起，從而使得聚合物材料能夠注入模具設置中。左部和右部在打開位置中分開，從而使得能夠從模具中取出模製的微型針。
處於閉合位置的模具設備200形成模具腔290。模具腔290的形狀在一個主表面上由模具插入物210限定，而在相對的主表面上由壓縮芯子240的近端275限定。第二模具部件230和模具插入物210還形成側壁285。注入澆口270是側壁285上的開口。在一個實施例中，側壁285可完全由模具插入物210形成，即，壓縮芯子240的近端275將與第二模具部件230的端部齊平。在另一實施例中，側壁285可完全由第二模具部件230形成，即，模具插入物的右手面將與第一模具部件220的表面齊平。應理解，側壁285可由以上所述的任何組合形成，而且不必是單獨件，但是更趨於限定由模具設備的所有部件的相互關聯而形成的模具腔290的側邊。其他的結構也同樣合適，只要模具設備形成可以在壓力下填充熔融的聚合物材料的模具腔即可。
在模具設備處於閉合位置的情況下，通過輸入管線280和注入澆口270注入熔融的聚合物材料，從而部分地填充模具腔290。一旦模具腔290被部分填充至理想量之後，則液壓缸260使楔形物250沿著圖3中的箭頭』A』的方向運動，從而將模具設備200設置在壓縮位置。楔形物250的運動引起壓縮芯子240沿著箭頭』B』所示的方向運動，即，在壓縮芯子240和模具插入物210之間存在相互運動。這樣，熔融的聚合物材料在模具腔290內被壓縮，從而幫助填充模具插入物210內的微型針陣列的負像。隨後打開模具設備，如圖4所示，並且箭頭示出了各個部件(壓縮芯子240、楔形物250、第二模具部件230)返回它們的打開位置的運動方向。然後通過任何傳統的方法、例如用起模杆(未示出)將模製的微型針陣列295從打開的模具設備排出。隨後可按照需要重複圖1至圖4所示的循環，以生產多個部件。
在一個實施例中，模具設備可構造成具有多個、單個的模具腔。每個模具腔都具有微型針陣列的負像，從而注入並壓縮的單個循環的結果就產生多個微型針陣列。單個模具腔的數量可以例如為4個或更多，通常為8個或更多，在某些情況下為32個或更多。將熔融的聚合物材料注入到模具腔中的注入壓力可以根據被填充的腔的形狀、大小和數量而調節。可以用諸如液壓缸的單個裝置來提供對單個模具腔的壓縮力，該單個的裝置構造成將壓縮力均勻分布在各個不同腔室。替代的是，可以採用多於一個的裝置來供應壓縮力。例如，可設置液壓缸來向每個模具腔、向每兩個模具腔、或向每四個模具腔供應壓縮力。
在一個實施例中，模具插入物210被加熱到高於或等於約200(93.3℃)的溫度，有些時候被加熱到高於或等於約250(121℃)的溫度。模具插入物的加熱是希望的，用於幫助注入的聚合物材料流入模具插入物的精細結構中。具體而言，模具插入物的加熱可允許使用降低的壓縮力和/或可以縮短循環時間。在一優選實施例中，模具插入物210的溫度保持成大致恆定。模具插入物優選維持在或低於這樣的溫度，即在該溫度下，聚合物材料將形成具有足夠剛性的部件，以使得所述部件可以與模具分離並且在沒有發生明顯扭曲或翹曲的情況下加以處理。這使得可以更加容易地填充模具插入物，同時避免在取出所述部件之前進行單獨的冷卻步驟。可通過任何公知的傳統方式，例如通過對模具設備的另一部分(諸如第一模具部件)不直接加熱並允許熱傳送到模具插入物而實現對模具插入物的加熱。
在另一實施例中，模具插入物的溫度可循環，從而它在循環的填充部件期間處於較高溫度，而在排出所述部件時處於較低溫度。這個所謂的「熱循環」過程可有助於填充和所述部件的取出。可在系列號為No.60/546780的美國專利申請以及美國專利No.5,376,317(Maus等)中發現熱循環模製的其他細節，這裡通過引用將它們的內容結合於此。
在一個實施例中，模製設備包括溢流出口400，該溢流出口400連接到模具腔290，如圖5A所示。通過輸入管線280將熔融的聚合物材料輸送通過注入澆口270，並進入模具腔290。箭頭示出了聚合物材料從輸入管線280流入到模具腔290內的大致方向。在聚合物材料填充模具腔時，聚合物材料排出曾經在腔室中的空氣。在一個實施例中，少量被排出的空氣或沒有被排出的空氣殘留在模具腔內的凹區內或殘留在模具插入物的負像內。
溢流出口400用作排出口，以允許被排出的空氣離開空腔，從而使得可用聚合物材料更加均勻地填充模具腔。該溢流出口可設置在模具腔的外表面的任何位置處。在一個實施例中，溢流出口沿著模具腔的側壁設置。在圖5A示出的實施例中，溢流出口400沿著側壁設置並與注入澆口270相對。圖5B示出了輸入管線280內的聚合物材料282、溢流出口400內的聚合物材料402以及模具腔290內的呈微型針陣列295的形式的聚合物材料的詳細側視圖。
多種聚合體物質可適於本發明使用。在一個實施例中，材料選擇為以便能夠形成比較剛性和堅韌的微型針，這樣的微型針在施加到皮膚上時可抵抗彎曲或斷裂。在一個方面，在300℃和1.2kg重量的狀態下按照ASTM D1238進行測量時，聚合物材料具有大於約5g/10分鐘的熔體流動指數。該熔體流動指數通常大於或等於約10g/10分鐘，在一些情況下大於或等於約20g/10分鐘。在另一實施例中，按照ASTMD638測量(2.0in/分鐘)在斷裂時的拉伸長度約大於百分之百。在又一實施例中，按照ASTM D256測量「埃佐缺口(Notched Izod)」(73)的衝擊強度約大於5ft-lb/in。合適材料的例子包括聚碳酸酯、聚醚醯亞胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯及其混合物。在一個實施例中，所述材料為聚碳酸酯。
雖然在所示實施例中通過楔形物來施加壓縮力，但是可採用任何公知的施加力的傳統方法來向模具腔提供壓縮力。壓縮芯子可具有形成模具腔的主表面、並能夠向模具腔內的材料施加壓縮力的任何合適形狀。該壓縮芯子可呈活塞或銷的形式，而且理想的是，所述活塞或銷的面與將要形成的部件的直徑相同。本領域內技術人員將會理解，可利用許多用於施加力的傳統方法，例如，採用液壓扁平缸。
在本發明的一個實施例中，可以製備具有與基片一體形成的模製微針的微型針陣列。圖6示出了這樣的微型針陣列10。陣列10的一部分示出為具有從微型針基片表面16伸出的微型針12。該微型針12可布置成任何想要的圖案14，或在基片表面16上隨機分布。如示出的那樣，微型針12以均勻間隔開的行布置在長方形布局中。在一個實施例中，本發明的陣列具有大於約0.1cm2和小於約20cm2的面向患者的表面面積，在一些情況下，大於約0.5cm2和小於約5cm2。在圖6示出的實施例中，一部分基片表面16沒有形成圖案。在一個實施例中，沒有形成圖案的表面的面積大於面向患者皮膚表面的裝置表面的總面積的約百分之一而小於其百分之七十五。在一個實施例中，沒有形成圖案的表面的面積大於約0.10平方英寸(0.65cm2)而小於約1平方英寸(6.5cm2)。在另一實施例中(未示出)，微型針布置在陣列10的幾乎整個表面上。基片表面的厚度可根據微型針陣列的想要的最終用途而改變。在一個實施例中，基片表面的厚度可小於200mil(0.51cm)，通常厚度小於100mil(0.25cm)，而且有些時候厚度小於50mil(0.13cm)。基片表面的厚度一般大於1mil(25.4μm)，厚度通常大於5mil(127μm)，有些時候厚度大於10mil(203μm)。
微型針的高度通常小於1000微米，高度經常小於500微米，一些時候高度小於250微米。微型針的高度通常大於20微米，經常大於50微米，一些時候高度大於125微米。
微型針的特徵可由其高寬比表示。如在這裡使用的那樣，術語「高寬比」是指微型針(高出環繞微型針基部的表面)的高度對最大基部尺度，即基部(在微型針基部佔用的表面上)佔用的最大直線尺度的比值。在具有矩形基部的金字塔形微型針的情況下，最大基部尺度將是橫越基部連接相對角的對角線。本發明微型針的高寬比通常在約2∶1至約5∶1之間，一些時候在2.5∶1至4∶1之間。
由本發明的方法製備的微型針陣列可包括多種構造中的任何一種，例如在以下專利和專利申請中所描述的那些構造，這些專利或專利申請的內容通過引用結合與此。微型針裝置的一個實施例包括在美國專利申請公報No.2003/0045837中公開的結構。在上述專利申請中公開的微結構呈具有錐形結構的微型針的形式，該錐形結構的微型針在每個微型針的外表面上形成有至少一個通道。上述微型針可具有在一個方向上延長的基部。具有延長基部的微型針內的通道可從該延長基部的一個端部向著微型針的末端延伸。可選的是，沿著微型針的側面形成的通道可終止在沒有到達微型針末端的位置處。微型針陣列還可包括在微型針陣列位於其上的基片表面上形成的導管結構。微型針內的通道可與所述導管結構流體連通。微型針裝置的另一實施例包括2003年7月17日提交的系列號為No.10/621620的待審美國專利申請中公開的結構，該待審美國專利申請公開了具有截錐形狀和受控的高寬比的微型針。微型針陣列的又一實施例包括在美國專利No.6,313,612(Sherman等)中公開的結構，該美國專利公開了具有中空的中心通道的錐形結構。微型針陣列的再一實施例包括在國際公報No.WO00/74766(Gartstein等)中公布的結構，該國際公報描述了在微型針的末端的頂表面上具有至少一個縱向葉片的中空微型針。
參照圖7，每個微型針12都包括位於基片表面16上的基部20，且微型針在基片表面上方終止於末端22。儘管圖7示出的微型針基部20的形狀為矩形，但是應理解，微型針12的形狀以及它們的相關基部20可隨著一些基部而變化，例如，沿著一個或多個方向延長，而其它一些在所有方向上對稱。基部20可形成為任何合適的形狀，例如方形、矩形或橢圓形。在一個實施例中，基部20可具有橢圓形(即，沿著基片表面16的長軸線延長)。
表示本發明的微型針的特徵的一種方式是高度26。微型針12的高度26可從基片表面16開始測量。優選的是，例如，微型針12的基部至末端的高度在從基片表面16開始測量時為約500微米或以下。替代的是，微型針12的高度26在從基部20至末端22測量時優選為約250微米或以下。還優選的是，模製微型針的高度大於模製插入物內的微型針外形高度的90％左右，更加優選的是大於其95％左右。當微型針從模製插入物排出時可稍微變形或伸長。在模製材料沒有被冷卻到其軟化溫度以下時，這一狀況最顯著，但是在材料冷卻到低於其軟化溫度時也可能出現這種狀況。優選的是，模製微型針的高度小於模具中微型針的外形高度的115％左右，更加優選的是小於其105％左右。
本發明的微型針的大體形狀可以是錐形的。例如，微型針12在基片表面16處可具有較大的基部20，並延伸離開基片表面16，朝著末端22逐漸變小。在一個實施例中，微型針的形狀為金字塔。在另一實施例中，微型針的形狀大體上為圓錐形。在一個實施例中，微型針具有一定的末端鈍度，例如在2003年7月17日提交的系列號為No.10/621620的待審和共同擁有的、題為MICRONEEDLE DEVICESAND MICRONEEDLE DELIVERY APPARATUS的美國專利申請中所描述的那樣，其中微型針具有平的末端，該平的末端包括約20平方微米或以上和100平方微米或以下的表面面積，該表面面積是在與基部平行的平面內測量的。在一個實施例中，平的末端的表面面積是作為在與基部平行的平面內測定的橫截面積而加以測量的，所述平面位於距基部0.98h的距離處，其中，h為微型針在基部之上的、從基部至末端測量的高度。
為了說明的目的，以放大的方式示出了圖2和圖3中的壓縮芯子240的運動。在一個實施例中，在壓縮之前，模具腔290的容積基本被填滿，且執行壓縮步驟主要是為了填充模製插入物210內的微型針12的負像。壓縮芯子的運動通常選擇為移位一體積，該體積在大小上類似於或大於模具腔的沒有通過初始注入步驟而填充的體積。具體而言，希望移位較大的體積以補償聚合物材料在模具腔內的收縮。為了解決材料作為分模線溢流而溢出模具腔的問題或者解決模具板變形的問題，希望位移較大的體積。壓縮芯子的運動以及所產生的位移體積可根據多個參數來調節，這些參數包括模具腔的大小、模具腔內特徵件的形狀和數量、通過初始注入步驟填充的模具腔的量、以及被模製的材料的類型。因為模具插入物內微型針的像的高度和體積都比較小，從而壓縮芯子的運動、即壓縮行程通常在約0.001至0.010英寸(25μm至250μm)之間，經常在0.002至0.008英寸(50μm至200μm)之間，一些時候在約0.003至0.006英寸(75μm至150μm)之間。
所施加的壓縮力通常大於5000psi(34500kPa)，一些時候大於30000psi(207000kPa)，而且經常大於60000psi(414000kPa)。在專利號為4,489,033(Uda等)、4,515,543(Hamner)、和6,248,281(Abe等)的美國專利中可找到與注入-壓縮模製相關的其它細節，這裡通過引用結合所述專利的內容。
在一個實施例中，在打開模具並排出部件之前，至少一個微型針的負像被注入的聚合物材料基本上完全充滿。所說的基本上完全充滿應理解為模製微型針的高度大於模具插入物內的相應微型針外形高度的百分之九十左右。在一個實施例中，模製微型針的高度大於模具插入物內的相應微型針外形高度的百分之九十五左右。優選的是，模製微型針的高度基本與模具插入物內的相應微型針外形高度相等(例如，百分之九十五至百分之一百零五)。
適於在本發明中使用的模具插入物可由任何公知的傳統方法製成。在一種方法中，採用陽「模版」來形成模具插入物。通過將材料形成為模製的微型針陣列形成在其中的形狀而製成該陽模版。該模版可由包括(但不限於)銅、鋼、鋁、黃銅和其它重金屬的材料加工而成。該模版也可由利用矽酮模具壓縮形成的熱塑性或熱固性聚合物製成。該模版製造為直接複製想要的微型針陣列。可通過許多方法來製備該陽模版，且該陽模塊可具有多種形狀中的任何一種形狀的微型針，例如，金字塔形、圓錐形或銷形。陽模版的突起具有合適的大小和間隔，使得在模製過程中利用隨後形成的模具插入物而形成的微型針陣列具有與陽模版基本相同的外形。
可通過諸如在美國專利No.5,152,917(Pieper等)和美國專利No.5,152,917(Hoopman等)中公開的金剛石車削之類的直接加工技術來製備陽模版，這裡通過引用結合所述專利的內容。例如，通過利用從其生產出具有腔形陣列的模具插入物的金剛石車床在金屬表面內形成微型針陣列。通過金剛石車削以在適於金剛石車削的諸如鋁、銅或青銅之類的金屬的金屬表面上留下想要的形狀、並且然後對帶凹槽的表面進行鍍鎳以形成金屬模版，從而製造金屬陽模版。通過電鑄(elecroforming)能夠用陽模版製造金屬製造的模具插入物。在美國專利No.6,021,559中對這些技術作了進一步的描述，這裡通過引用結合該專利的內容。
在另一實施例中，本發明包括一種向模製設備200施加諸如超聲能的高頻聲能的模製微型針的方法。施加諸如超聲能的高頻聲能以有助於防止在腔壓力和壓縮行程迫使材料進入模具腔內之前注入的聚合物材料靠在模具插入物的表面上變硬。在一個實施例中，超聲能與注入和壓縮模製的組合一起施加到模具插入物210或輸入管線，例如，圖1至圖4所示。在一個實施例中，超聲能的使用防止了聚合物材料在填充狹窄的通道之前基本冷卻，因為聚合物材料傾向於在完全填充之前在通道內「彌合(skin over)」或固化，從而阻礙熔融材料的進一步流動。與超聲能一起使用的壓縮力通常大於2000psi(13800kPa)，經常大於5000psi(34500kPa)，有些時候大於10000psi(69000kPa)。
參照圖8，可將超聲喇叭802設置成向上靠著模製插入物810的一側。第一模具部件820支承喇叭802、模具插入物810和輸入管線880。第二模具部件830按照上述方式使用。在模具設備處於閉合位置的任何時候，例如在注入聚合物材料的步驟期間，或在壓縮注入的聚合物材料的步驟期間，都可施加來自喇叭體802的超聲能。在一個實施例中，在壓縮步驟之前開始施加超聲能。優選在打開模具設備之前停止施加超聲能。在一個實施例中，超聲能可施加約0.5至5秒的時間段，一些時候施加約0.5至2秒的時間段。
在另一實施例中，圖9A和圖9B的超聲喇叭902示出為平的十字形部件。超聲增強器904、906連接於超聲喇叭902的相對側上。模具插入物910示出為設置成使得其布置在十字形喇叭的一「葉片」上。運用來自增強器904、906的能量使得如圖9B中標以E的雙箭頭所示沿著越過模具插入物908的表面的剪切方向施加能量。如圖所示，使超聲喇叭902的表面齊平與模具插入物910的背面接觸。替代的是，模具插入物910可以部分或全部地凹入到超聲喇叭902的表面內(如圖10所示)。模具設備的其餘部分按照如上所述的方式運行。模具設備900也可以具有一個或多個輸入管線和注入澆口(沒有示出)，其適於將聚合物材料引入到在設備900被置於閉合位置時形成的模具腔內。。可以在注入聚合物材料的步驟中或在壓縮注入的聚合物材料的步驟中施加來自喇叭902的超聲能。可以在打開模具設備之前停止施加超聲能。
在又一實施例中，超聲喇叭602可以如圖10所示排列的平的、十字形部件。模具插入物670示出為部分凹入超聲喇叭602的一個表面內。超聲增強器604、606示出為對中在超聲喇叭602的相鄰側面上。轉換器(未示出)連接於超聲增強器606以沿著與微型針腔的長度平行的軸線激發超聲波振動。模具設備的其餘部分按照如上所述的方式運行。可以在注入聚合物材料的步驟中或在壓縮注入的聚合物材料的步驟中施加來自喇叭602的超聲能。可以在打開模具設備之前停止施加超聲能。
在這一實施例和以上的實施例中，例如通過將增強器設置成靠著不與模具插入物接觸的超聲喇叭的每一葉，或者通過將增強器設置成靠著超聲喇叭的其它表面，從而可以改變超聲增強器的布置。超聲喇叭可具有適於將超聲能傳送到模具設備的多種其它傳統形狀中的任何一種形狀。例如，可以採用臺階柱體(如圖8所示)、臺階杆、或矩形杆。可以沿著與微型針陣列的平面平行的方向、與微型針陣列的平面垂直的方向、或者與微型針陣列呈某一其它角度來施加超聲能。在一個實施例中，可以採用實心的第二模具部件530(在圖11A中示出)以擠壓第一模具部件520，從而與模具插入物510一起形成模具腔。如上所述採用超聲喇叭502和增強器504、506，以便於將注入的聚合物材料填充到模具插入物中。模具插入物510示出為設置成以便放置在十字形喇叭的一「葉」上。可選的是，第一模具部件520和第二模具部件530可構造成可將多個模具插入物保持為靠著超聲喇叭502。圖11B示出了可將三個可選的模具插入物512放置成靠著喇叭502。模具設備500也可具有適於將聚合物材料引入到在設備500被置於閉合位置時形成的模具腔內的一個或多個輸入管線和注入澆口(沒有示出)。在以上實施例中任一實施例中，在考慮到模具插入物的尺寸和超聲喇叭的尺寸的情況下，可以採用將兩個或更多的模具插入物靠在超聲喇叭體的設置。在其中採用壓縮芯子的實施例中，有利的是，與每個模具插入物一起使用單獨的壓縮芯子，或者替代的是，單個壓縮芯子的尺寸做成並且澆注口開成以同時向多於一個的模具插入物提供壓縮力。
所用的超聲能的頻率可以改變，但是通常限定為具有高於或等於約20,000Hz的頻率。儘管可採用任何的超聲波頻率，但是通常低於60,000Hz，經常低於40,000Hz，一些時候低於30,000Hz。在一個實施例中，頻率約為約20,000Hz。儘管上述圖8至圖11中的特定實施例涉及超聲能，但是頻率高於5,000Hz的被比較高頻的聲能也適於提供振動能以幫助填充模具插入物的狹窄通道。在一個實施例中，聲能的頻率在約10,000Hz至60,000Hz之間，經常在15,000Hz至40,000Hz之間。
可利用超聲喇叭施加超聲能。超聲喇叭的運動幅度通常小於約0.005英寸(127μm)，並且經常小於0.002英寸(51μm)。在一個實施例中，超聲喇叭的運動幅度可在0.0005英寸(12.7μm)至0.0015英寸(38.1μm)。通常利用供給想要頻率的電能的電源來供給超聲能。電源通常提供500至3000W的功率。電能被輸送到將電能轉化為具有相同頻率的機械能的轉換器或變換器。然後機械振動被放大或增強，並通過超聲喇叭傳輸。
超聲喇叭相對於模具設備定位成使得將振動能傳輸到模具設備。例如，希望超聲喇叭直接接觸模具設備的一部分，諸如模具插入物。所述設備可構造成將超聲喇叭僅靠在模具插入物上，或者可通過任何傳統的方式在物理上連接到模具插入物上。在一個實施例中，超聲喇叭可直接焊接或膠合到模具插入物上。在一個實施例中，超聲喇叭可具有凹入的開口，模具插入物可被壓配在該開口中。替代的是，模具插入物可被冷卻，從而引起尺寸收縮，以放入在喇叭的凹入開口中，然後可以進行加熱和膨脹，這樣進行牢固的安裝。在一個實施例中，超聲喇叭和模具插入物可通過中間部件相互連接。理想的是，這一中間部件選擇為有效地將超聲能從喇叭傳輸到模具插入物。在一個實施例中，超聲喇叭可包括與模具插入物相對的模具表面的一部分或全部，使得超聲喇叭直接接觸注入的聚合物材料。
在另一個實施例中，本發明為利用模具設備模製微型針的方法，該模具設備包括具有至少一個微型針的負像的模具插入物、壓縮芯子、以及模具外殼，該模具外殼構造成允許模具插入物和壓縮芯子之間的相互運動。模具設備具有打開位置和閉合位置。模具設備放置在閉合位置，而聚合物材料注入到閉合的模具設備中。注入的聚合物材料通過模具插入物和壓縮芯子之間的相互運動在模具插入物和壓縮芯子之間被壓縮。打開模具以將模製的微型針從模具中取出。聚合物材料被通過注入澆口而注入到模具設備中。注入澆口可沿著模具腔的側壁設置(即，開有側澆口)，或者它可沿著模具腔的主表面設置(即，開中心澆口)。合適的注入澆口的實例包括熱尖形澆口、閥式澆口、片式澆口、通道式澆口、腰果式澆口、以及3冷卻板銷式澆口。
用本發明的方法製備的微型針陣列可適用於以經皮注射的變化形式穿過皮膚注射藥物(包括任何藥劑或多個藥劑)，或者將藥物注射到皮膚以進行皮內或局部治療，諸如接種疫苗。
在一個方面，具有較大分子重量的藥物可進行經皮注射。藥物分子量的增加通常降低了無輔助的經皮注射的可能性。適於在本發明中使用的微型針裝置具有注射大分子的功能，這種大分子一般來說難以通過被動經皮注射。這些大分子的實例包括蛋白質、縮氨酸、核苷、單克隆抗體、DNA疫苗、諸如肝磷脂的多醣、以及諸如頭孢曲松的抗生素。
在另一個方面，用本發明的方法製備的微型針可具有增強或允許注射小分子的功能，否則這些小分子難以或不可能通過被動的經皮注射加以注射。這些小分子的實例包括鹽形；離子型分子，諸如雙磷酸鹽，優選為阿侖膦酸鈉或者帕米膦酸二鈉(pamedronate)；以及具有無助於被動經皮注射的物理化學性質的分子。
在另一方面，用本發明的方法製備的微型針陣列可具有例如在皮膚病治療中、疫苗注射中或在提高疫苗佐藥的免疫反應中增強向皮膚注射分子的功能。在一個方面，可在應用該微型針裝置之前將藥物施加到皮膚上(例如，藥物呈拭抹到皮膚表面上的溶液的形式，或者呈擦到皮膚表面內的膏狀物)。
微型針裝置可用於立即注射，即微型針裝置被施加到施用部位並立即從施用部位取出，或者微型針裝置可在從幾分鐘到長至一星期的延長時間內放置在位。在一個方面中，注射的延長時間可以是1到30分鐘，從而與施用並立即取下而獲得的藥物注射相比，可進行更加完全的藥物注射。在另一方面，注射的延長時間可以是4小時到1星期，從而提供藥物的持續釋放。
實例實例1採用在圖1至圖4大體示出的設備中配置有熱循環單元(Regoplas301 DG熱循環單元)的55噸注模壓力機(Milacon Cincinnati ACT D系列注模壓力機)來製備模製微型針陣列。將聚碳酸酯顆粒(LexanHPSlR-1125，GE Plastics，Pittsfield，MA)加載到往復螺旋裝置中，並加熱直到熔融。將陰模插入物加熱到340(171.1℃)的溫度(以下稱為「注入時的模具溫度」)。模具插入物成形為提供具有面積為2cm2的圓盤形的基片的微型針陣列。模具插入物部分地形成有具有空腔的圖案，所述空腔在圓盤中央內的方形(1cm2)內呈微型針陣列(37×37)負像的形式。微型針腔在方形圖案中以相鄰微型針腔的末端之間275微米的距離等間隔地間隔開。單個的微型針腔在形狀上為金字塔形，高度為250微米，方形開口的側邊長為83.3μm。這些末端是截去頂端的，終止在具有側邊長為5μm的平的、方形頂部。模製循環開始於閉合模製腔室、用55噸的力夾緊模具、並將材料總量的第一部分(約50至95％的部件尺寸體積)從往復螺旋裝置注入到陰模具插入物中。該第一部分的材料以0.50in/sec(1.27cm/sec)的固定速度(以下稱為「注入速度」)注入到陰模具插入物中。在注入第一部分材料之後，該過程從注入驅動模式切換為壓力驅動模式，該壓力驅動模式通過施加12000psi(81.6MPa)的固定壓力(以下稱為「壓緊壓力」)來迫使熔融材料的剩餘部分進入到陰模具插入物中。該壓緊壓力施加4秒的固定時間(以下稱為「保持時間」)。活塞最初設置成使得模具腔室的高度為30mil(762μm)。通過使活塞向著微型針腔的相對一側移動5mil(127μm)的距離而施加壓縮，以將熔融的材料壓入到微型針腔內。隨後解除該壓緊壓力，並且陰模具插入物冷卻至250(121.1℃)的排出溫度(以下稱為「排出時的模具溫度」)。然後，打開模具腔室並排出微型針陣列。通過用立體顯微鏡觀察進行測量，這樣形成的微型針的平均高度為250μm。
實例2除了下面的不同之外，按照實施例1中的方式製備微型針陣列。第二模具部件具有固定表面，從而不採用壓縮步驟(即，如圖11A所示)。注入時的模具溫度以及排出時的模具溫度均為200(93.3℃)，即，模具溫度保持恆定。如圖10大體所示向模具插入物施加超聲能。在施加壓緊壓力之前開始施加超聲能(在開始注入熔融材料之後約0.5秒)，並施加約1.0秒。頻率為20,000Hz，而超聲喇叭的運動幅度為1.5mil(38.1μm)。通過用立體顯微鏡觀察進行測量，這樣形成的微型針的平均高度為240μm。
實例3除了以下不同之外，按照實施例1中的方式製備微型針陣列。注入時的模具溫度以及排出時的模具溫度均為200(93.3℃)，即，模具溫度保持恆定。如圖10大體所示向模具插入物施加超聲能。在施加壓緊壓力之前開始施加超聲能(在開始注入熔融材料之後約0.5秒)，並施加約1.0秒。頻率為20,000Hz，而超聲喇叭的運動幅度為1.5mil(38.1μm)。通過用立體顯微鏡觀察進行測量，這樣形成的微型針的平均高度為245μm。
已經參照本發明的若干實施例對本發明進行了描述。以上詳細描述僅是為了清楚理解的目的而提供的，不應因此而理解為存在不必要的限制。本領域內技術人員應理解，在不偏離本發明的精神和範圍的情況下，可對所述實施例作出多種改變。因此本發明的範圍不應限制為這裡所描述的方法和結構的確切細節，而是由所附權利要求的語言所限定。
權利要求
1.一種模製微型針的方法，該方法包括(i)提供模具設備，該模具設備包括模具插入物，該模具插入物具有至少一個微型針的負像；壓縮芯子；以及模具外殼，該模具外殼構造為允許所述模具插入物和所述壓縮芯子之間的相互運動；其中，所述模具設備具有打開的位置和閉合的位置；(ii)將所述模具設備放置成所述閉合的位置；(iii)將聚合物材料注入到閉合的模具設備中；(iv)通過所述壓縮芯子和所述模具插入物之間的相互運動，壓縮所述模具插入物和所述壓縮芯子之間的注入的聚合物材料；(v)打開所述模具；以及(vi)從所述模具取出模製的微型針。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述模具設備還包括具有注入澆口的側壁，而且所述聚合物材料通過所述注入澆口注入到所述閉合的模具設備。
3.根據權利要求1或2所述的方法，該方法還包括在通過所述注入澆口將聚合物材料注入到所述閉合的模具設備之前，將所述模具插入物加熱到高於或等於2O0(93.3℃)的溫度。
4.根據權利要求2或3所述的方法，其中，所述側壁還包括溢流出口。
5.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，所述至少一個微型針的負像用注入的聚合物材料基本上完全填充。
6.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，所述注入的聚合物材料的熔體流動指數在300℃和1.2kg重量的狀態下大於5g/10分鐘。
7.根據權利要求6所述的方法，其中，所述至少一個微型針的負像用注入的聚合物材料基本上完全填充。
8.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，採用楔形物以向著所述模具插入物移動所述壓縮芯子。
9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述楔形物沿著與所述芯子的運動相垂直的方向移動。
10.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，所述壓縮芯子向著所述模具插入物運動的距離在0.002英寸(50.8μm)至0.010英寸(254μm)之間。
11.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，所述聚合物材料是從包括聚碳酸酯、聚醚醯亞胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯及其混合物的組中選擇的。
12.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，所述聚合物材料為聚碳酸酯。
13.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，在所述壓縮步驟期間向所述模具腔施加的壓縮力大於5000psi(34500kPa)。
14.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，所述模具插入物具有呈陣列形式的多個微型針的負像。
15.根據權利要求14所述的方法，其中，所述模具插入物具有多個陣列的負像。
16.根據權利要求14或15所述的方法，其中，所述模製的微型針形成為包括多個與基片一體形成的微型針的微型針陣列的一部分。
17.根據權利要求16所述的方法，其中，所述微型針陣列包括多個微型針，所述多個微型針具有大致平的末端，在與基部平行的平面中測量時，所述大致平的末端包括約為20平方微米或以上和100平方微米或以下的表面面積。
18.根據權利要求16或17所述的方法，其中，所述微型針陣列形成為較大陣列的一部分，其中所述較大陣列的至少一部分包括沒有形成圖案的基片。
19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述沒有形成圖案的基片的面積大於約0.10平方英寸(0.65cm2)並小於約1平方英寸(6.5cm2)。
20.根據權利要求16至19所述的方法，其中，所述微型針陣列包括多個模製的微型針，所述多個模製的微型針的高度約大於在所述模製插入物中相應的微型針外形高度的百分之九十五。
21.根據權利要求16至20中任一項所述的方法，其中，所述微型針陣列包括多個具有大致金字塔形狀的微型針。
22.根據以上任一權利要求所述的方法，該方法還包括在所述注入步驟期間向所述模具設備施加超聲能。
23.根據以上任一權利要求所述的方法，該方法還包括在所述壓縮步驟期間向所述模具設備施加超聲能。
24.根據以上任一權利要求所述的方法，其中，在所述注入、壓縮和打開步驟期間將所述模具插入物保持在基本恆定的溫度。
25.一種模製微型針陣列的方法，該方法包括(i)提供模具設備，該模具設備包括具有至少一個微型針的負像的模具插入物，其中，所述模具設備具有打開的位置和閉合的位置；(ii)將所述模具設備放置成所述閉合的位置；(iii)向所述模具設備施加頻率大於約5,000Hz的聲能；(iv)將聚合物材料注入到閉合的模具設備；(v)打開所述模具；以及(vi)從所述模具取出模製的微型針陣列。
26.根據權利要求25所述的方法，其中，所述聲能為施加到所述模具插入物上的超聲能。
27.根據權利要求25或26所述的方法，其中，所述模具設備還包括壓縮芯子以及模具外殼，所述模具外殼構造成使得所述模具插入物和所述壓縮芯子之間能夠進行相互運動；並且還包括通過所述壓縮芯子和所述模具插入物之間的相互運動而壓縮在所述模具插入物和所述壓縮芯子之間的注入的聚合物材料的步驟。
28.根據權利要求25、26或27所述的方法，其中，所述聚合物材料為聚碳酸酯。
29.根據權利要求27或28所述的方法，其中，在所述壓縮步驟期間向模具腔施加的壓縮力大於5000psi(34500kPa)。
30.根據權利要求25至29中任一項所述的方法，其中，所述模具插入物具有呈陣列形式的多個微型針的負像。
31.根據權利要求25至30中任一項所述的方法，其中，所述模具插入物具有多個陣列的負像。
32.根據權利要求30或31所述的方法，其中，所述模製的微型針形成為包括多個與基片一體形成的微型針的微型針陣列的一部分。
33.根據權利要求30、31或32所述的方法，其中，所述微型針陣列包括多個模製的微型針，所述多個模製的微型針的高度大於所述模製插入物內相應的微型針外形高度的約百分之九十五。
34.根據權利要求32或33所述的方法，其中，沿著與所述微型針陣列的平面垂直的方向施加聲能。
35.根據權利要求32或33所述的方法，其中，沿著與所述微型針陣列的平面平行的方向施加聲能。
36.根據權利要求25所述的方法，其中，通過超聲喇叭施加聲能。
37.根據權利要求36所述的方法，其中，所述超聲喇叭直接接觸所述注入的聚合物材料。
38.根據權利要求36所述的方法，其中，所述超聲喇叭呈十字形。
全文摘要
一種利用模具設備模製微型針的方法，該模具設備包括模具插入物(210)，該模具插入物具有至少一個微型針(12)的負像；壓縮芯子(240)；以及模具外殼，該模具外殼構造為允許所述模具插入物和所述壓縮芯子之間相互運動。所述模具設備具有打開位置和閉合位置。將所述模具設備放置成閉合的位置，將聚合物材料注入到所述閉合的模具設備中。通過所述壓縮芯子和所述模具插入物之間的相互運動，注入的聚合物材料在所述模具插入物和所述壓縮芯子之間被壓縮。而且，模製方法中，模具設備具有帶注入澆口(270)的側壁。而且，模製方法包括加熱的模具插入物。而且，模具方法包括向模具設備施加諸如超聲能的高頻聲能。
文檔編號A61M37/00GK101072668SQ200580042047
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月7日 優先權日2004年12月7日
發明者丹尼斯·E·弗古森, 塞廷德爾·K·納亞爾, 唐納德·L·泊察爾特 申請人:3M創新有限公司