蓮必治製劑的處方及其製備方法
2023-05-27 21:09:06
專利名稱：蓮必治製劑的處方及其製備方法
技術領域：
本發明屬於一種中藥製劑，更具體的說是一種關於蓮必治製劑的處方及其製法，含亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的中藥注射劑，用於治療細菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎。
背景技術：
蓮必治系從穿心蓮中提取的有效成分穿心蓮內酯與亞硫酸氫鈉的加成物即亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯。其功能主治為清熱解毒，抗菌消炎，用於細菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎。為便於運輸和貯藏，更能保證藥物的穩定性和臨床用藥的安全有效，也為臨床用藥提供一種新劑型，便於臨床的使用和減輕患者的負擔，我們立題開發了蓮必治注射劑型。
發明內容
本發明的目的是提供一種蓮必治注射劑，通過靜脈給藥，起效快、療效高、有效維持時間較長，可用於細菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎，也方便了吞咽困難者的治療，毒副作用要小，用藥安全。
蓮必治製劑，其特徵在於以亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯為主藥，配以輔料甘露醇或葡萄糖或氯化鈉用注射用水製成注射劑。
蓮必治製劑，其特徵在於各組分的配方為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 340～740g
甘露醇70～110g注射用水加至 3000～7000ml。
蓮必治製劑，其特徵在於各組分的配方為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 1～3g葡萄糖40～60g注射用水加至 500～1500ml。
蓮必治製劑，其特徵在於各組分的配方為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 1～3g氯化鈉7～11g注射用水加至 500～1500ml。
蓮必治製劑的製備方法，其特徵在於按處方量稱取甘露醇置容器中，加注射用水1000～5000ml，微熱攪拌使溶解後，加入處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，攪拌溶解後，調節pH值至3.0～7.0，加針用炭0.01～0.5％(W/V)，80℃保溫攪拌15分鐘，用濾紙過濾後，藥液在無菌室經0.45μm及0.22μm濾膜過濾除菌，注射用水定容至2000～8000ml，測定含量及pH值後，灌裝，每瓶2～8ml，裝盤，置凍幹機中，預凍至-30℃～-50℃，在0.06mmHg真空度下進行凍幹操作，即得。
蓮必治製劑的製備方法，其特徵在於取處方量的葡萄糖，加注射用水至全量的50％，攪拌使溶解，再加入0.05～0.3％活性炭，煮沸保溫15分鐘，過濾；加入處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加注射用水至全量，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至3.0～7.0；加入0.02％活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘；測定pH值和亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯以及葡萄糖的含量；用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格灌封；採用105℃熱壓滅菌20～40分鐘，即得。
蓮必治製劑的製備方法，其特徵在於取處方量的氯化鈉，加注射用水至全量的50％，攪拌使溶解，再加入處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加注射用水至全量；加入0.01～0.03％活性炭，80℃保溫攪拌15分鐘，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至3.0～7.5；測定pH值和亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯及氯化鈉含量；用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格灌封；採用115℃熱壓滅菌20～40分鐘，即得。
蓮必治製劑，其特徵在於亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯用於製備治療細菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎的藥品。
注射用蓮必治的藥效藥理毒性及安全性試驗的研究一、主要藥效學研究注射用蓮必治大鼠和家兔每天按0.0415g/kg、0.0830g/kg和0.1660g/kg(按公斤體重計算，相當於臨床60kg成人日用量0.5g的5、10和20倍，小鼠每天按0.0622g/kg、0.1245g/kg和0.2490g/kg(按公斤體重計算，相當於臨床成人日用量0.5g的7.5、15和30倍)用藥，結果顯示①注射用蓮必治明顯對抗2，4-二硝基酚致大鼠體溫升高和百白破類毒素致家兔體溫升高；②體外顯著抑制常見致病菌、真菌生長繁殖以及提高對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌感染小鼠的保護作用；③對熱板法和扭體法致小鼠的疼痛有明顯的抑制作用；④對二甲苯致炎、蛋清致炎和棉球致炎有明顯的抑制作用；說明注射用蓮必治有良好的清熱解毒、抗菌消炎的功效。
二、一般藥理研究注射用蓮必治犬按0.0249、0.0498和0.0996g/kg(按公斤體重計算，相當於臨床60kg成人日用量0.5g(0.0083g/kg)的3、6、12倍)，小鼠按0.0622、0.1245和0.2490g/kg(按公斤體重計算，相當於臨床成人日用量0.5g的7.5、15和30倍)注射給藥，結果顯示，對正常犬血壓、心電圖、心率和呼吸頻率沒有明顯變化，對小鼠中樞神經系統也沒有明顯的抑制或興奮作用。說明注射用蓮必治對心血管系統、呼吸系統和中樞神經系統沒有明顯改變。
三、急性毒性試驗注射用蓮必治尾靜脈給藥測得雄性和雌性大鼠LD50分別為3.2826g/kg和3.3065g/kg(按公斤體重計算，相當於臨床成人日用量0.5g(0.0083g/kg)蓮必治的407和398倍)；雄性和雌性小鼠的LD50分別為1.9848g/kg和1.9844g/kg(按公斤體重計算，均相當於臨床成人日用量0.5g蓮必治的239倍)；腹腔給藥測得雄性和雌性小鼠LD50分別為6.6 129g/kg和6.7789g/kg。
四、長期毒性試驗1、大鼠長期毒性研究注射用蓮必治大鼠每天按0.332g/kg、0.815g/kg和2.00g/kg(按公斤體重計算，相當於臨床60kg成人日用量0.5g(0.0083g/kg)的40、98和240倍，按體表面積計算，相當於人日用量的7、18和44倍)給大鼠連續用藥1個月及停藥2周取血，進行有關項目檢查；稱臟器重量計算臟器係數，並送有關臟器進行病理檢查，結果顯示用藥期間和停藥後，大鼠的行動、毛髮、體重、食量、血常規、血脂、血糖、肝腎功能及臟器係數等與對照組比，均無明顯差別。組織學檢查結果顯示大鼠的心、肝、脾、肺、腎等臟器肉眼觀察無明顯變化，組織學檢查亦無明顯改變，說明注射用蓮必治對大鼠長期應用毒性較低，應用較安全。
2、犬長期毒性研究注射用蓮必治犬每天按0.166、0.407和0.996g/kg(按公斤體重計算，相當於臨床60kg成人日用量0.5g的20、49和120倍)靜脈注射給藥，連續用藥1個月及停藥2周，分別於用藥前、1個月及停藥2周後從犬後肢靜脈取血，進行血象、生化有關項目檢查並記錄心電圖。1個月後每組隨機處死4條犬，剩餘犬停藥2周後處死，結果顯示犬的行動、毛髮、體重、食量、心電圖等均正常；血常規、尿常規、血脂、血糖、肝腎功能及臟器係數等與對照組比，均無明顯差別。組織學檢查結果顯示心、肝、脾、肺、腎等亦無明顯改變，說明注射用蓮必治對犬長期應用毒性較低，應用較安全。
五、注射用蓮必治的安全性試驗1、注射用蓮必治給家兔耳緣靜脈12ml/kg連續3天，對家兔的血管未見明顯的刺激性反應。
2、注射用蓮必治給豚鼠腹腔注射致敏三次和14天、21天靜脈注射攻擊，豚鼠未見明顯的過敏反應。
3、注射用蓮必治在體外對家兔紅細胞無明顯的溶血和凝集作用。
六、蓮必治葡萄糖注射液的安全性試驗1、蓮必治葡萄糖注射液給家兔耳緣靜脈12ml/kg連續3天，對家兔的血管未見明顯的刺激性反應。
2、蓮必治葡萄糖注射液給豚鼠腹腔注射致敏三次和14天、21天靜脈注射攻擊，豚鼠未見明顯的過敏反應。
3、蓮必治葡萄糖注射液在體外對家兔紅細胞無明顯的溶血和凝集作用。
七、蓮必治氯化鈉注射液的安全性試驗1、蓮必治氯化鈉注射液給家兔耳緣靜脈12ml/kg連續3天，對家兔的血管未見明顯的刺激性反應。
2、蓮必治氯化鈉注射液給豚鼠腹腔注射致敏三次和14天、21天靜脈注射攻擊，豚鼠未見明顯的過敏反應。
3、蓮必治氯化鈉注射液在體外對家兔紅細胞無明顯的溶血和凝集作用。
具體實施例方式
(一)、注射用蓮必治的規格、處方及製備方法1、規格0.5g2、處方亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 500g甘露醇 90g注射用水加至 5000ml共製成1000支3、製備方法無菌操作按處方稱取甘露醇置容器中，加注射用水3000ml，微熱攪拌使溶解後，加入處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，攪拌溶解後，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至4.5～5.5，加針用炭0.1％(W/V)，80℃保溫攪拌15分鐘，用濾紙過濾後，3號砂芯漏鬥粗濾，以適量注射用水洗滌濾器，藥液在無菌室經0.45μm及0.22μm濾膜過濾除菌，以適量注射用水洗滌濾器。注射用水定容至5000ml，測定含量及pH值後，灌裝，每瓶5ml，塞膠塞，裝盤，置凍幹機中，預凍至-40℃，在0.06mmHg真空度下進行凍幹操作。凍幹後，得類白色疏鬆塊狀樣品，軋鋁蓋，即得。每瓶含亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯0.5g。
(二)、蓮必治葡萄糖注射液的規格、處方及製備方法1、規格250ml亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯0.5g與葡萄糖12.5g2、處方亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 2g葡萄糖 50g注射用水加至 1000ml3、製備方法將輸液瓶、膠塞、滌綸襯膜分別按常規處理、備用；管道、容器清場乾淨備用。取處方量的葡萄糖，加注射用水至全量的50％，攪拌使溶解，再加入0.1％活性炭，煮沸保溫15分鐘，過濾。加入亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，攪拌使溶解，加注射用水至全量，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至4.0～5.0。加入0.02％活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘。測定pH值和亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯以及葡萄糖的含量。pH值和含量均合格後，用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格，灌封。採用105℃熱壓滅菌30分鐘。全檢、包裝得成品。
(三)、蓮必治氯化鈉注射液的規格、處方及製備方法1、規格250ml亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯0.5g與葡萄糖2.25g2、處方亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯2g氯化鈉 9g注射用水加至1000ml3、製備方法將輸液瓶、膠塞、滌綸襯膜分別按常規處理、備用；管道、容器清場乾淨備用。取處方量的氯化鈉，加注射用水至全量的50％，攪拌使溶解，再加入亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，攪拌使溶解，加注射用水至全量。加入0.02％活性炭，80℃保溫攪拌15分鐘，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至5.0～5.5。測定pH值和亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯及氯化鈉含量。pH值和含量均合格後，用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格，灌封。採用115℃熱壓滅菌30分鐘。全檢、包裝得成品。
權利要求
1.蓮必治製劑，其特徵在於以亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯為主藥，配以輔料甘露醇或葡萄糖或氯化鈉用注射用水製成注射劑。
2.根據權利要求1所述的蓮必治製劑，其特徵在於各組分的配方為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 340～740g甘露醇70～110g注射用水加至 3000～7000ml。
3.根據權利要求1所述的蓮必治製劑，其特徵在於各組分的配方為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 1～3g葡萄糖40～60g注射用水加至 500～1500ml。
4.根據權利要求1所述的蓮必治製劑，其特徵在於各組分的配方為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 1～3g氯化鈉7～11g注射用水加至 500～1500ml。
5.根據權利要求1、2所述的蓮必治製劑的製備方法，其特徵在於按處方量稱取甘露醇置容器中，加注射用水1000～5000ml，微熱攪拌使溶解後，加入處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，攪拌溶解後，調節pH值至3.0～7.0，加針用炭0.01～0.5％(W/V)，80℃保溫攪拌15分鐘，用濾紙過濾後，藥液在無菌室經0.45μm及0.22μm濾膜過濾除菌，注射用水定容至2000～8000ml，測定含量及pH值後，灌裝，每瓶2～8ml，裝盤，置凍幹機中，預凍至-30℃～-50℃，在0.06mmHg真空度下進行凍幹操作，即得。
6.根據權利要求1、3所述的蓮必治製劑的製備方法，其特徵在於取處方量的葡萄糖，加注射用水至全量的50％，攪拌使溶解，再加入0.05～0.3％活性炭，煮沸保溫15分鐘，過濾；加入處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加注射用水至全量，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至3.0～7.0；加入0.02％活性炭，60℃保溫攪拌15分鐘；測定pH值和亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯以及葡萄糖的含量；用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格灌封；採用105℃熱壓滅菌20～40分鐘，即得。
7.根據權利要求1、4所述的蓮必治製劑的製備方法，其特徵在於取處方量的氯化鈉，加注射用水至全量的50％，攪拌使溶解，再加入處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加注射用水至全量；加入0.01～0.03％活性炭，80℃保溫攪拌15分鐘，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至3.0～7.5；測定pH值和亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯及氯化鈉含量；用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格灌封；採用115℃熱壓滅菌20～40分鐘，即得。
8.根據權利要求1所述的蓮必治製劑，其特徵在於亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯用於製備治療細菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎的藥品。
全文摘要
本發明公開了一種蓮必治製劑的處方及其製備方法，予以亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯為主藥，配以輔料甘露醇或葡萄糖或氯化鈉用注射用水製成注射劑。本發明的蓮必治製劑通過靜脈給藥，主治為清熱解毒，抗菌消炎；用於治療細菌性痢疾、肺炎、急性扁桃體炎。
文檔編號A61K9/08GK1657043SQ20041006508
公開日2005年8月24日 申請日期2004年10月21日 優先權日2004年10月21日
發明者曹明成 申請人:曹明成