用於治療造血性癌症和增殖性病症的固定藥物比例的製作方法

2023-05-28 06:55:11 1

專利名稱：：用於治療造血性癌症和增殖性病症的固定藥物比例的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於改善治療劑組合的遞送和療效的方法。更具體地，本發明涉及阿糖胞苷和蒽環類(例如，柔紅黴素)的固定比例組合物的遞送。
背景技術：
：體外試驗已經表明，在將細胞毒類藥物聯合使用時可以增強抗癌活性。這些年來，這促使了在臨床上使用藥物聯合，使得現在細胞毒類藥物聯合成為許多形式癌症化療的標準。新的抗癌藥典型地首先作為單獨的藥物推薦給患者。在測定一種藥物的最大耐受劑量之後，加入第二種藥物並且根據毒性調節一種或兩種藥物的劑量。通常，更大活性或效力的藥物以充分劑量使用，而另一種藥物減小劑量並且向上滴定劑量，直到劑量限定的毒性限定組合物的最大耐受劑量。結果，大多數聯合方案的開發都是基於耐受性憑經驗確定的。然而，在體外，在可以控制組合物中所用藥物的摩爾比例時，已經證明在一個比例提供協同作用的藥物聯合在其它比例時可能是簡單地相加的，甚至是拮抗性的(Mayer,L.D.等人，Mol.CancerTher.(2006)5:1854-1863)。在化療"雞尾酒"中給予單獨的游離藥物時，每種藥物由身體進行不同的處理，使得每種藥物具有不同的分布和清除，這在一些時候或者4是在大多數時候可以導致藥物比例是次最佳的或無效的。基於特定藥物比例的抗腫瘤藥的體外協同活性的觀察結果表明，可以通過保持協同比例來增強組合物的體內活性和臨床活性。這樣，特定的聯合化療方案的開發可以基於最具效力的比例，而不是基於毒性憑經驗進行開發。包括胞嗜啶核苷類似物和蒽環類藥物的聯合化療藥已經得到充分的研究，用於治療各種癌症或血液學增殖性病症。胞嘧啶核苷類似物阿糖胞苷和蒽環類例如柔紅黴素的藥物雞尾酒在血液學惡性腫瘤患者中顯示出一定的效力。參見，例如，Tallum等人，Blood(2005)106:2243。自從1973以來，阿糖胞苷與蒽環類的聯合，與其它方案相比，已經成為急性髓性白血病(AML)的標準一線治療方法。目前，AML的標準治療是以經典的"7+3"方案給予的阿糖胞苷和柔紅黴素的聯合，給藥阿糖胞苷7個連續日，柔紅黴素在所述7個連續日的最初3天給藥。阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、Ara-C或1-P-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶)是細胞周期的周期特異性抗腫瘤劑，在細胞分裂的S期顯著地影響細胞。在細胞內，阿糖胞苷轉化為阿糖胞普-5，-三磷酸酯(ara-CTP)，是其活性代謝物。所述作用機制尚未完全闡明，但是似乎是ara-CTP主要通過抑制DNA聚合酶起作用。結合到DNA和RNA中可以有助於阿糖胞苷細胞毒性。阿糖胞苷對於在培養物中增殖的多種哺乳動物細胞都是細胞毒的。柔紅黴素鹽酸鹽是由天藍淡紅鏈黴菌(Streptomycescoeruleorubidus)菌林產生的一種蒽環類細胞毒抗生素的鹽酸鹽。柔紅黴素通過許多提議的作用機制發揮抗有絲分裂活性和細胞毒活性。柔紅黴素通過插入到鹼基對之間而與DNA形成複合物。其通過使DNA-拓樸異構酶II複合物穩定化、阻止拓樸異構酶II所催化的連接-再連接反應的再連接部分而抑制拓樸異構酶活性。結果是單鏈和雙鏈DNA破裂。柔紅黴素還可以抑制聚合酶活性，影響基因表達的調節，以及產生對DNA有害的自由基。柔紅黴素具有針對動物肺瘤的廣鐠抗癌效果，無論是移植的或自生的腫瘤。儘管作為藥物雞尾酒給藥的這兩種藥物的聯合具有一些利益，但是有各種缺點限制其治療應用。例如，游離藥物雞尾酒的給藥典型地引起一種或所有藥物在到達疾病位置之前被迅速清除。如果雞尾酒中的個體藥物只在彼此的窄的比例內是最佳有效的，一種藥物被迅速清除而另一種藥物未被迅速清除可以降低組合物的總的效力，同時增加毒性。這有時可以引起毒性增加，因為提高了單獨的藥物劑量以實現更大的治療效果。改善活性和降低毒性的嘗試還可以包括更長的輸注時間。例如，阿糖胞苷的目前給藥方法是通過每天在1小時內緩慢濃集注射以高劑量(l克/mV天)、或者更典型的更低的劑量(100-200mg/mV天)給予，連續輸注7個連續日。這種長的輸注給藥導致複雜性增加、住院時間延長、和費用增加以及輸注併發症的危險增大。已經研究了添加其它藥物例如6-硫代鳥嘌呤或依託泊苷以及改變給藥劑量或時間表，以便改善結果，但是儘管已經實現逐漸增長的增益，但是使用了30年的蒽環類和阿糖胞苷仍是AML的標準誘導治療的基礎。因此，為了顯著地改善疾病的總的存活以及降低毒性，需要更有效的和更好耐受的誘導和/或鞏固療法。允許持續遞送非拮抗性藥物比例的諸如本文中所述的這些藥物的藥物遞送方案是高度期望的，因為它們允許縮短給藥時間而不增加治療的毒性或降低效力。治療方案的這種改進還可以允許對患者給予否則受到毒性限制的其它方案所可能實現的更有效的劑量。
發明內容在一個方面中，本文中提供治療受試者的癌症或血液學增殖性病症的方法，所述方法包括對所述受試者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環類例如柔紅黴素，其中阿糖胞苷蒽環類的比例在血漿中保持為非拮抗性比例至少約4小時。在另一個實施方案中，所述固定的、非拮抗性摩爾比例保持至少約8小時、至少約16小時、或至少約24小時。所述蒽環類可以是柔紅黴素或米託蒽醌。在一個特定的實施方案中，所述蒽環類是柔紅黴素。典型地，阿糖胞苷和蒽環類與一種或多種遞送媒介物穩定地結合。包封在遞送媒介物中允許以協調的方式將兩種或者更多種藥物遞送到疾病位置，從而保證所述藥物以非拮抗性比例出現於疾病位置。無論是將藥物共同包封在遞送媒介物中還是分別包封在遞送媒介物中，都會實現這種結果，使得在疾病位置保持非拮抗性比例。可以通過遞送媒介物本身控制組合物的藥代動力學(PK)以便實現協調的遞送(條件是遞送系統的PK是相當的)。在一個實施方案中，所述遞送媒介物是脂質體。在另一個方面中，本文中提供了治療受試者的癌症或血液學增殖性病症的方法，所述方法包括對所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括阿糖胞苷和蒽環類的固定的、非拮抗性摩爾比例，其中所述組合物是靜脈內給藥。在一些實施方案中，藥物組合物在至少約30分鐘並且小於約8或12小時中給藥。在特定的實施方案中，藥物組合物在約90分鐘中給藥。在另一個實施方案中，藥物組合物對門診患者給藥。所述蒽環類可以是柔紅黴素、伊達比星或米託蒽醌。在一個特定的實施方案中，所述蒽環類是柔紅黴素。在一個方面中，本文中提供了治療有需要的受試者的癌症或血液學增殖性病症的方法，所述方法包括對所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括阿糖胞苷和蒽環類的固定的、非拮抗性摩爾比例，其中阿糖胞苷以低於250mg/mV天的低劑量在小於3小時內給藥。在特定的實施方案中，阿糖胞苷以大約100-180mg/m7天的劑量在小於3小時內給藥。在另一個實施方案中，低劑量阿糖胞苷在約90分鐘內給藥。在一個方面中，本文中提供了通過對受試者給予藥物組合物降低受試者的阿糖胞苷/蒽環類聯合化療治療的毒性的方法，所述藥物組合物包括與固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環類穩定結合的遞送媒介物，其中由於給藥所述組合物所引起的毒性低於給予未存在於遞送媒介物中的相同量阿糖胞苷和蒽環類所引起的毒性。在一些實施方案中，毒性的降低表現為非造血性毒性(諸如例如，黏膜炎或脫髮)的減少。這種毒性的減少又可以引起住院減少、支持性護理減少、發病率降低、和/或誘導致死減少(特別是在大於60歲的患者中，更特別是在大於75歲的患者中)。在本文中提供的方法中，阿糖胞苷和蒽環類的所述固定的、非拮抗性摩爾比例可以為約25:1到約1:1。在特定的實施方案中，阿糖胞苷和蒽環類的所述固定的、非拮抗性摩爾比例可以為約5:1。典型地，將固定的、非拮抗性比例的阿糖胞苷和蒽環類的組合物包封在脂質體中。在一些實施方案中，所述癌症是晚期的血液學癌症。所述晚期的血液學癌症可以是急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)或急性早幼粒細胞性白血病(APL)。在一個實施方案中，所述血液學增殖性病症是脊髓發育異常症候群(MDS)。有時，所述癌症是復發的癌症。受試者可能事先經歷過至少一種抗腫瘤治理方案。在一個實施方案中，所述患者對一種或多種抗腫瘤治理方案失效或是變得難治療的。有時，在先的抗腫瘤治理方案是多藥物治理方案。在一個實施方案中，在先的抗腫瘤治理方案包括在有或者沒有蒽環類的情況下使用阿糖胞苷。在進一步的實施方案中，本文中提供了有需要的受試者的癌症或血液學增殖性病症的症狀緩解後治療方法，所述方法包括對所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括阿糖胞苷和蒽環類的固定的、非拮抗性摩爾比例，其中所述症狀緩解後治療方法在相同或不同的治療之後的不到18個月內給予。在特定的實施方案中，所述症狀緩解後治療方法在相同或不同的治療之後的不到6個月內給予。在進一步的實施方案中，對患有復發的AML、ALL或APL的患者給予所述症狀緩解後治療方法。在一個實施方案中，所述症狀緩解後治療方法包括在有或者沒有蒽環類的情況下使用阿糖胞苷。在另外的實施方案中，本文中提供了治療有需要的受試者的癌症或血液學增殖性病症的一線治療方法，所述方法包括對所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括阿糖胞苷和蒽環類的固定的、非拮抗性摩爾比例，其中阿糖胞苷以低於250mg/mV天的低劑量在小於3小時內給藥。在特定的實施方案中，提供所述一線治療方法用於高危險患者，優選用於老年高危險患者。在進一步的實施方案中，阿糖胞苷以大約100mg/mV天或更小的劑量對高危險患者給藥。還考慮了使用包括阿糖胞苷和蒽環類的固定的、非拮抗性摩爾比例的藥物組合物來治療患有本文中所公開的癌症或血液學增殖性病症的受試者，其中阿糖胞苷:蒽環類在血漿中保持非拮抗性比例至少約4個小時。在另一個方面中，本文中公開了包括阿糖胞苷和蒽環類的固定的、非拮抗性摩爾比例的所公開的藥物組合物用於製備用於治療癌症或血液學增殖性病症的藥物的用途，用於治療本文中所公開的患有癌症的受試者，其中阿糖胞苷:蒽環類在血漿中保持非拮抗性摩爾比例至少約4個小時。附圖筒述圖l表示在給予脂質體包封的阿糖胞苷和柔紅黴素之後的血漿藥物濃度和在血漿中維持的阿糖胞苷柔紅黴素的固定摩爾比例。A.在5天輸注(基於第1天、第3天和第5天的CPX-351給藥循環)24單位/m2的CPX-351之後直到第7天患者血漿中的阿糖胞苷和柔紅黴素的平均濃度(通過LC-MS/MS測定濃度；每條線代表一個單獨的患者；N=3)。B.在5天輸注24單位/1112的CPX-351之後起直到24小時患者血漿中的阿糖胞苷和柔紅黴素的摩爾比例(通過LC-MS/MS測定濃度；每條線代表一個單獨的患者；N=3)。C.在5天輸注57單位/加2的CPX-351之後起直到48小時患者血漿中的阿糖胞苷和柔紅黴素的摩爾比例(通過LC-MS/MS測定濃度；每條線代表一個單獨的患者；N=3)。發明詳述除非另有限定，本文中所使用的所有技術和科學名詞相同都具有與本發明所屬
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普通技術人員通常所理解的相同的含義。本文中提及的所有專利、申請、公布的申請和其它出版物都被全文併入本文作為參考。如果在本節中闡述的定義與在被併入本文作為參考的專利、申請、公布的申請和其它出版物中所闡述的定義相反或以其它方式不一致，則以本節中闡述的定義為準。如本文中使用的，"一"或"一個"表示"至少一個"或"一個以上"。對於阿糖胞苷和蒽環類而言，體外的非拮抗性摩爾比例為25:1到約1:1,其中發現5:1的摩爾比例是最佳的。可以使用任何適合的蒽環類。所述蒽環類可以是柔紅黴素、伊達比星或米託蒽醌。在一個特定的實施方案中，所述蒽環類是柔紅黴素。CPX-351(阿糖胞苷柔紅黴素)脂質體注射劑的開發是基於l)使用基於細胞的篩選試驗確定了兩種活性部分(阿糖胞苷和柔紅黴素)的非拮抗性比例；2)設計脂質體藥物栽體以便在靜脈內給藥之後保持這個比例。這個比例不是基於目前用於阿糖胞苷和蒽環類的憑經驗得出的方案。本文中提供的是遞送阿糖胞苷和蒽環類的固定的、非拮抗性摩爾比例的方法，用於增強抗腫瘤活性同時提供迅速給藥的利益。簡言之，使用基於細胞的篩選技術體外測定這些化療藥的非拮抗性比例。如果將這些相同的比例作為游離的藥物雞尾酒(例如，不使用脂質體遞送的常規的基於水溶液的藥物製劑)分別給藥，則因為藥物彼此獨立地分布和清除而不能保持所述比例，產生持續變化的比例。使用在脂質體中包封的藥物，本文中提供的方法允許在給藥之後的長時間保持該非拮抗性比例。所述脂質體製劑通過控制每種藥物的單獨的藥代動力學並且以正確的比例遞送每種藥物，由此保持該非拮抗性比例。典型地，持續的遞送需要給予更大量的藥物，以便保持血漿中以及最終在腫瘤或疾病位置的治療有效的藥物水平。這種大的劑量在長的時間段內給藥，經常是一天或多天，需要長的醫院滯留和/或依賴於長時間的輸注流程，這樣增加的併發症(例如，感染或泵故障)的風險。另一個缺點是，由較高的劑量產生的毒性可以妨礙最佳血漿水平的實現。CPX-351是固定的5:1摩爾比例的阿糖胞苷和柔紅黴素的脂質體製劑，其在細胞培養物和體內模型中表現出增強的效力。(Mayer，L.D.等人，Mol.CancerTher.(2006)5:1854-1863)。可以使用阿糖胞苷(又名4-氨基-1-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥基曱基)氧雜環已烷(oxolan)-2-基]嘧啶-2-酮或1P-阿拉伯吡喃糖胞嘧啶)和柔紅黴素(又名(8S，10S)-8-乙醯基-10-[(2S，4S，5S，6S)-4-氨基-5-羥基-6-曱基-氧雜環已烷(oxan)-2-基]氧基-6,8，ll-三羥基-1-曱氧基-9，10-二氫-7H-並四苯-5，12-二酮或紅比黴素、鹽酸正定黴素)的任何適合的來源。可以使用以本文中提供的固定的、非拮抗性摩爾比例持續遞送阿糖胞苷柔紅黴素組合物的任何適合的遞送媒介物。在一個實施方案中，使用單獨的遞送媒介物。在其它實施方案中，將活性劑在分別的遞送媒介物中遞送，所述分別的遞送媒介物保持所需的藥物非拮抗性比例。在一些實施方案中，可以使用脂質體製劑。脂質體設計成以非拮抗性比例對腫瘤或疾病位置持續遞送包封的藥物。在一個實施方案中，阿糖胞苷和柔紅黴素穩定地結合於一種或多種脂質體。典型地，脂質體的平均直徑為小於300nm，有時小於200nm。在一個實施例中，這些脂質體的公稱尺寸為約100nm，並且經由過濾通過0.2jLim過濾器實現滅菌。在特定的實施方案中，脂質體膜由7:2:1摩爾比例的二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)和膽固醇(CH0L)組成。在一種情況中，通過油包水衍生脂質體方法製備脂質體並將擠出的脂質體懸浮在pH7.4的磷酸鹽緩衝的蔗糖中。在特定的實施方案中，阿糖胞苷與脂質比例為約1:1.5到1:2.6，柔紅黴素與脂質比例為約1:7.7到1:12.5。優選地，阿糖胞苷與脂質的比例為約1:2,柔紅黴素與脂質的比例為1:10。示例性的遞送媒介物包括但不限於在Torchilin等人，(eds.)，Liposomes:APracticalApproach(OxfordUniversityPress2ndEd.2003);Gregoriadis，LiposomeTechnology(Taylor&Francis3rdEd.2006)中描述的那些。可以使用任何合適的方法來將藥物組合物包封在脂質體中。在特定的實施方ii案中，使用基於葡萄糖酸銅/三乙醇胺的加栽方法，將阿糖胞苷和柔紅黴素包封在脂質體中，從而阿糖胞苷被被動地包封在預先形成的脂質體中，而柔紅黴素以高的截留效率主動地蓄積在脂質體內部。參見，例如，待決的PCT申請WO07/076117。本文中提供的方法可用於任何受試者，特別是患有癌症或晚期血液學腫瘤或病症的人。癌症包括伴有異常的、不受控制的生長的任何惡性細胞。這種細胞具有許多特徵性性能，例如不受控制的增殖、不死性、轉移能力、迅速的生長和增殖速率、以及某些典型的形態特徵。經常，癌細胞為腫瘤的形式，但是這種細胞還可以獨自存在於哺乳動物體內，或者可以是非致瘤的癌細胞，例如白血病細胞。通過許多方法確定細胞為癌症，包括但不限於檢測腫瘤的存在(例如，通過臨床或放射學的方法)、檢查腫瘤內部的細胞或得自另一種生物樣品(例如，得自組織活體檢查))的細胞、測量作為癌症指示的血液標記物(例如，CA125、PAP、PSA、CEA等)、和/或檢測作為癌症指示的基因型(例如，TP53、ATM等)。術語"血液學腫瘤"是指血液的腫瘤或癌症。如本文中使用的，術語"晚期的造血性腫瘤，，是指復發的或是一種或多種以前的抗腫瘤方案難治療的惡性腫瘤。造血性腫瘤可以是白血病或淋巴瘤。這種腫瘤包括急性髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性早幼粒細胞性白血病(APL)、前體和成熟B細胞贅生物、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、漿細胞贅生物、慢性粒細胞性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓發育異常症候群(MDS)、骨髓發育異常和骨髓增生性疾病、慢性骨髓單核細胞性白血病(C畫L)、真性紅細胞增多症、前體和成熟T細胞贅生物、T細胞白血病和淋巴瘤、覃樣真菌病和塞扎裡症候群。造血性惡性腫瘤和淋巴樣惡性腫瘤的概述參見例如Greer等人，(eds.)，Wint畫，sClinical血液學(LippincottWilliams&WilkinsllthEd.(2003))atTable71.3(WorldHealthOrganizationClassificationofHematopoieticandLymphoidNeoplasms)。使用本文中提供的組合物治療的腫瘤包括成年人和兒科患者的那些腫瘤。所述組合物可用於誘導治療和維持治療。所公開的組合物還可以用於相關的血液學病症，例如骨髓纖維化和由於輕鏈病引起的澱粉樣變性。更具體地，AML可以包括伴有復發性遺傳異常(而與胚細胞°/。無關)的那些，例如伴有"8;21)(q22;q22)的AML、(AML1/ET0)、伴有異常骨髓嗜酸性粒細胞和inv(16)(pl3q22)或t(16:16)(p13;q22)的AML、(CBFP/MYH11)、急性早幼粒細胞性白血病或t(15;17)(q22;q12)、(PML/RARoc)和變體以及伴有11q23(MLL)異常的AML;伴有多譜系發育異常的AML(至少20%的胚細胞)，例如在MDS或MDS/MPD之後、沒有先前的MDS或MDS/MPD，但是在2種或者更多種骨髓譜系中至少50%的細胞發育異常；治療相關的AML和MDS(最低20%的胚細胞)，例如烷化劑/輻射相關的類型和拓樸異構酶II抑制劑相關的類型(有一些可能是淋巴樣的)以及不屬於其它分類的AML。本文中公開的方法提供阿糖胞苷和柔紅黴素的固定的、非拮抗性摩爾比例的持續遞送。例如，在達到單次給藥所述達到組合物之後的直到至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時、至少約16小時、並且經常是至少約24小時保持血漿中阿糖胞苷柔紅黴素的非拮抗性摩爾比例。另外，所保持的血漿中的脂質體包封的藥物組合物的濃度大於血漿中游離的雞尾酒藥物組合物的藥物濃度"保持"或"維持，，是指藥物藥物比例變化小於5倍、優選小於4倍、小於3倍、最優選小於2倍。所公開的方法對於治療復發的癌症也是治療有效的。"復發的癌症"是指在響應於先前的治療而完全或部份緩解之後復發的癌症。可以以任何方式確定復發，包括通過臨床、放射學、或生物化學試驗、或癌症標記物水平增加檢測到腫瘤細胞的再出現或再生長。在先的治療可以包括但不限於化療、生物學或激素治療、放射治療、和骨髓移植。在一些實施方案中，用本文中提供的方法治療的患者是以前用其它療法進行治療過、在其它療法之後有所進展、或對其它療法有抗性的那些。例如，可以在患者接受任何化療或生物學療法之後或者在對例如，在一些患者中，它們可以是先前接受一種或多種以下藥物環磷醯胺、潑尼松、甲基氫化潑尼松、伊馬替尼、異環磷醯胺、甲氨蝶呤、醛氫葉酸、長春新鹼、阿糖胞苷、依託泊苷、地塞米松、多柔比星、柔紅黴素、門冬醯胺酶、6-巰基嘌呤、6-疏代鳥嘌呤、卡鉑、氟達拉濱、吉妥珠單抗、三氧化二砷、維A酸、伊達比星、米託蒽醌、阿侖珠單抗、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、利妥西單抗、噴司他丁、羥基脲、幹擾素oc2B、奈拉濱和氮胞苷。在特定的實施方案中，用本文中提供的方法治療的患者是已經用其它療法進行治療、在其它療法之後有所進展、或對其它療法產生抗性的那些，所述其它療法是在不到18個月前、或者更特別地為不到12個月前、甚至更特別地在不到6個月前給予的。即使患者在這個時間內出現復發，情況也是這樣。本文中公開的方法還可以用作沒有經歷先前治療的癌症或血液學癌症的一線治療方法。在特定的實施方案中，將所述一線治療方法對高危險患者施用，更特別地，對高危險老年患者施用。在一些實施方案中，高危險患者接受約100mg/mV天或更低劑量的阿糖胞苷。對所爿>開的治療方法的響應包括血液學癌症或疾病狀態的任何臨床上明顯的、積極的變化。這種響應可以包括完全或部份緩解、總體存活的增多、和未發生進展的存活者的增多。通過任何合適的方法評價疾病響應。例如，對於AML、ALL、和脊髓發育異常症候群，完全緩解需要周圍血液嗜中性白細胞正常化到>1000/dL、血小板到超過100，000/dL和正常細胞的骨髓有低於5%胚細胞並沒有Auer小杆。如果有低於5%胚細胞並存在有Auer小杆，則認為響應是不完全的。如果周圍血液的嗜中性白細胞和血小板計數正常化但是6-25%的胚細胞繼續存在於骨髓中，則認為響應是不完全的。可以從第一次滿足完全緩解(CR)或部份緩解(PR)(以先記錄到的為準)的響應標準的時間直到記錄疾病復發或進展的第一個日期來測量總響應的持續時間。可以從第一次滿足CR或PR測量標準的時間直到客觀地記錄到復發性或進行14性疾病的第一個日期來測量響應時間。本文中提供的藥物組合物可以對任何適合的受試者給藥，優選患有癌症的人類受試者。優選地，本發明的藥物組合物靜脈內給藥。用於遞送媒介物製劑的劑量取決於給藥醫師的意見，基於患者的年齡、體重和狀況。儘管就醫生而言個體判斷可能有所不同，但是已經令人驚訝地發現，可以以比目前涉及阿糖胞苷和柔紅黴素的用於標準護理流程的劑量顯著更低的劑量使用顯著更短的時間獲得本發明的固定比例聯合的充分劑量。如上所述，"7+3"方案連續7個自然日每天24小時給予阿糖胞苷並且在所述7個連續日的最初3天IV給予柔紅黴素。這意味著，患者必須連接於用於阿糖胞苷給藥的連續輸注泵，而不是IV滴注。使用這些泵增加了藥物不充分遞送的風險，因為已經注意到，預載整個7天量阿糖胞苷的泵可能發生故障並且一次釋放所有的7天藥量，或者不釋放任何藥物。使用泵的患者必需在醫院每天報到，以便可以檢查泵，這樣增加了醫院成本以及患者的不便。已經發現，以固定的非拮抗性比例具有阿糖胞苷柔紅黴素或其它蒽環類的固定比例的本發明的組合物可以在短得多的時間內給藥，典型地不到12小時，不到8小時、更典型地不到3小時內給藥。實現這種規模的輸注時間(特別是到或不到8小時)允許在門診對患者給藥。還允許通過IV滴注而不使用輸液泵來給藥。這些參數進一步降低了患者有輸注反應的危險。因此，從患者的便利和安全的角度考慮，通過IV滴注需要到或不到12小時、優選到或不到8小時、更優選到或不到3小時的輸注時間的本發明方法是有利的。包括本發明的遞送媒介物的藥物組合物根據標準技術製備，並且可以包括水、緩衝的水、0.9%鹽水、0.3%甘氨酸、5%葡萄糖等，包括用於增強穩定性的糖蛋白，例如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等。這些組合物可以通過常規的公知的滅菌技術來滅菌。得到的水溶液可以包裝備用或者在無菌條件過濾並且低壓凍幹，並在給藥之前將低壓凍幹的製備物與滅菌的水溶液合併。根據需要，所述組合物可以包含藥學可15接受的輔助物質以便接近生理條件，例如pH調節劑和緩沖劑、張力調節劑等，例如乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。另外，遞送媒介物懸浮液可以包括脂質保護劑，其保護脂質在儲存時免於自由基或脂質過氧化的損害。親脂性的自由基猝滅劑例如oc-生育酚、棕櫚酸抗壞血酸酯、和水溶性鐵特異性螯合劑例如鐵氧胺是適合的。藥物製劑中的遞送媒介物濃度可以廣泛地不同，例如從低於約0.05重量％(通常為或最低為約2-5重量％)到差不多10-30重量％，並且根據所選的具體給藥方式，主要通過用液量、粘度等來選擇。例如，可以提高所述濃度以便降低與治療有關的流體負載。或者，可以將由刺激性脂質組成的遞送媒介物稀釋到低濃度，以便減少給藥位置的炎症。對於診斷而言，給藥的遞送媒介物的量取決於所用的特定的標記物、要診斷的疾病狀態和臨床醫師的判斷。本發明的方法的結果典型地比由"標準護理"流程所提供的結果更有效。在"標準護理流程"中，阿糖胞苷以100-200mg/mV天的劑量水平連續輸注7天，並且在這個方案的最初3天以45-60mg/ni2的劑量IV給予柔紅黴素。可以通過評價副作用來調節該方法的安全性，所述副作用例如脫髮、蜂窩組織炎、注射部位或外滲反應、或黏膜炎。黏膜炎可以通過口腔或肛門的炎症或潰瘍；通過食道潰瘍或食管炎；噁心、嘔吐或腹瀉；和通過厭食症來測量。通過避免長時間留置管線而減少了副作用。提供以下實施例用於說明而非用於限制本發明。實施例1使用CPX-351進行體內試驗已經通過單次和重複劑量給藥(每隔一天給予3個劑量，在2周之後重複)在大鼠和狗中研究了CPX-351(阿糖胞苷柔紅審素)脂質體注射劑的毒理學。單劑量研究。在單劑量研究(表l)中，通過在一小時內靜脈內輸注給予CPX-351，並且觀察動物14天。"媒介物對照"包括包含葡萄糖酸銅但是不含藥物的脂質體。在接受單劑量CPX-351的大鼠中沒有發生藥物相關的死亡。與對照大鼠相比，在中和高劑量組中在雄性和雌性動物中都觀察到多種血液學參數的劑量相關的變化和脾和肝臟骨髓外造血。大鼠中的未觀察到有害作用水平(NOAEL)的單劑量CPX-351為10mg/kg阿糖胞苷4.4mg/kg柔紅黴素。在給予單劑量CPX-351的狗中，在劑量給藥之後的8到10天之間在高劑量(6mg/kg阿糖胞苷2.64mg/kg柔紅黴素)動物和中劑量(3mg/kg阿糖胞苷1.32mg/kg柔紅黴素)雌性動物中都由於差的狀態引起期末前處死(pre-terminalsacrifice)。在死亡之前，這些狗表現出攝入食物和體重的嚴重減少以及白細胞和血小板計數的劇烈降低。在提前中止的狗中的組織病理學發現包括淋巴樣細胞過少、脾和胸腺的萎縮和胃腸道的壞死/出血。在接受低劑量(1.5mg/kg阿糖胞苷0.66mg/kg柔紅黴素)或媒介物對照的動物中沒有發現藥物相關的臨床徵象。在存活到計劃的期末的動物中，在血液學、臨床化學、血凝固、尿分析或宏觀評價方面沒有藥物相關的變化。在中劑量的雄性動物中，有淋巴樣細胞過少和脾萎縮的顯微學證據。在接受CPX-351的所有動物中，在第二天(治療後的24小時)的全血銅濃度以劑量相關的方式升高，但是在第8-15天恢復正常水平。tableseeoriginaldocumentpage18重複劑量研究。在重複劑量研究(計劃在第1、3、5和22、24和26天劑量給藥；[表2])中，在大鼠和狗中都出現了藥物相關的死亡。在大鼠中，在第3(10mg/kg阿糖胞苷4.4mg/kg柔紅黴素)和4(15mg/kg阿糖胞苷6.6rag/kg柔紅黴素)組中，導致提前中止或死亡的潛在病理學為顯著的或嚴重的骨髓造血細胞過少和淋巴樣細胞過少/脾和胸腺萎縮。在死亡或提前處死的動物中，在大腸和小腸黏膜的腺上皮和隱窩上皮也有壞死。與在第34天(在最後一次劑量給藥之後的7天)得到的平均對照值相比，在第2組(5mg/kg阿糖胞苷2.2rag/kg柔紅黴素)大鼠中觀察到WBC計數的中等的藥物相關減少。被指定為恢復組的高劑量組(第4組)中的動物全部被發現死亡或提前處死(在笫10到16天)，因此在這項研究中不能顯示CPX-351的細胞毒作用的可逆性。在第一個劑量循環之後，發現高劑量CPX-351組(第5組；3mg/kg阿糖胞苷1.32mg/kg柔紅黴素)的所有狗被發現死亡(2隻雄性)或者由於狀態差而在第7到10天之間處死。中劑量組(第4組，一隻雄性和一隻雌性)的兩隻狗在笫12天由於情況不佳處死。認為被發現死亡的狗的可能的死亡原因和被提前處死的狗的主要潛在痛苦是嚴重的骨髓細胞過少和/或中等到嚴重的腸(十二指腸、空腸、迴腸、盲腸、結腸和直腸)隱窩/腺壞死和內臟相關淋巴組織的淋巴樣萎縮。在第3組(1mg/kg阿糖胞苷0.44mg/kg柔紅黴素)和第6組(游離的阿糖胞苷2rag/kg和游離的柔紅黴素0.88mg/kg)的動物中在第33天(在CPX-351或游離藥物的最後一次劑量給藥之後的6天)觀察到明顯的周圍血液白血球減少。這些白細胞減少是由於絕對的和相對的嗜中性白細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞計數都顯著減少的結果。另外，在第3組和第6組中觀察到血紅蛋白、血細胞比容和血小板計數的輕度到中度的減少。只接受一個藥物治療循環的第4組動物在第33天表現出與對照相似的平均血液學值(除RDW和HDW之外)。在22天的恢復時間(第56天)之後，第4組動物的血液學值可比得上對照動物的血液學值，包括RDW和HDW，表明CPX-351的血液學影響是可逆的。在恢復時間之後，在存活的第4組的狗(除1隻動物表現出中等的脾淋巴樣壞死之外)中沒有觀察到藥物相關的組織病理學變化，表明與給藥CPX-351相關的發現是部分或完全可逆的。在得自對照(第l組)、媒介物(第2組)、低劑量CPX-351(第3組)和對比用游離藥物治療組(第6組)動物的組織中沒有觀察到藥物相關的組織病理學變化。在提前中止(第7-9天；第5組)的動物中，全血銅濃度輕微升高。在第33天，存活的經過治療的狗的銅水平再次具有正常水平，表明銅被從接受CPX-351的狗的血液中清除。20tableseeoriginaldocumentpage21實施例2I期臨床試驗物理、化學和藥物信息。CPX-351是抗腫瘤藥阿糖胞苷和柔紅黴素的固定組合的脂質體製劑。兩種藥物以在預臨床研究中表現出具有非拮抗性活性的5:1摩爾比例存在於脂質體內。脂質體膜由7:2:1摩爾比例的二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯甘油和膽固醇組成。這些脂質體具有大約100nm的公稱直徑並且懸浮在pH7.4的蔗糖-磷酸鹽緩沖液中。經由過濾通過0.22Mm過濾器實現滅菌。CPX-351在單次使用的10mL小玻璃管中作為無菌的、無熱原的、紫色不透明的5mL懸浮液提供，並且還可以在50mL小玻璃管中作為20或25mL懸浮液提供。CPX-351冷凍儲存(-20。C)並且在稀釋和給藥之前60分鐘在室溫下解凍。CPX-351還可以低壓凍幹儲存並且在給藥前再懸浮。在對患者靜脈內給藥之前，將分散體在標準的注射用鹽水或葡萄糖中稀釋。CPX-351(阿糖胞苷柔紅黴素)脂質體注射劑的每個單次使用的10mL小瓶提供25mg的阿糖胞苷和11mg的柔紅黴素。每毫升解凍製劑的組分列舉在以下表3中。表3—CPX-351脂質體注射劑的組分tableseeoriginaldocumentpage22臨床研究-起始劑量。對於細胞毒的抗腫瘤劑，第一個人類試驗的通常起始劑量是基於體表面積來計算的(mg/m2)，並且通常以嚙齒類動物的LD,。的1/10給予(條件是這個劑量在非嚙齒類動物中沒有嚴重的毒性)或以最敏感物種中的"低毒性劑量，，(在血液學、化學、臨床或形態學參數方面產生藥物誘導的病理變化的最低劑量)的三分之一給予(條件是這個劑量的加倍不是致死的並且不引起嚴重的、不可逆的毒性)。在嚙齒類動物中的IA。(基於阿糖胞苷劑量)為約10mg/kg(60mg/m2)，因此，十分之一劑量為6mg/m2。在狗中的TDL是1mg/kg(20mg/m2)，但是這個劑量的加倍(40mg/m"是致死的。因此，20mg/m2的三分之一為6.7mg/m2，但是為了安全，使用這個劑量的一半(1/6最高非致死劑量)，因此，基於這個計算得到的起始劑量為3mg/m2。所以在CPX-351製劑中，阿糖胞苷為3mg/m2，柔紅黴素為1.32rag/ra2。時間表。AML的標準症狀緩解誘導方案通常包括蒽環類抗生素給藥三天和阿糖胞苷給藥5到7天。使用接近標準方案的第1、3和5天方案。將CPX-351在每個誘導進程的第1，3和5天給藥。如果有抗白血病效果的證據和在第14天的骨髓中有持久的白血病，則允許進行第二個誘導過程。輸注時間。已經在接受脂質體化療劑的患者的大的臨床試驗中觀察到急性輸注相關反應(例如，潮紅、呼吸急促、頭痛、寒意、背痛、胸部發緊和/或低血壓)。在大多數患者中，一旦輸注終止，這些反應在幾小時到一天內消除。在一些患者中，所述反應通過減慢輸注速率得到消除。以下表(表4)比較了幾種脂質體產品和CPX-351中的脂質的量。基於這些信息選擇90分鐘的輸注時間。表4-脂質體產品中的脂質的量藥物常用的藥物劑量脂質劑量輸注時間脂質注速率(mg/kg)(mg/kg)(小時)(rag/kg/小時)DaunoXome(40mg/m2)1.0319.23119.23Doxil1.2810.26110.26(50mg/m2)Myocet(60mg/m2)1.545.7115.71CPX-351(136單位1.5421.671.514.43/m2)23假定Doxil推薦以1mg/分鐘的輸注速率開始，如果能夠忍耐，提高速率以便在一'J、時內輸注。基於70kg、1.8m2BSA患者計算。上述假定的CPX-351劑量為(136.4mg阿糖胞苷60mg柔紅黴素)/1112劑量。劑量按比例增加和水平。CPX-351的活性部分(阿糖胞苷和柔紅黴素)都有超過30年的使用經驗，並且其毒性得到充分認識。在細胞毒類藥物的脂質體包封(例如，Doxil,DaunoXome,Myocet⑧)有顯著的經驗，並且通常，在被包封時，活性部分的劑量在毒性方面與游離藥物沒有顯著不同。由於這些經驗以及因為不希望患有迅速進展的疾病的患者在開始試驗之前在1期試驗中暴露於低於最佳劑量的治療劑，我們計劃了一個加速的劑量按比例增加時間表，使用劑量加倍(早期)和50。/。劑量增量(後期)，直到觀察到毒性或藥效學效果，並且隨後的劑量按比例增加以33°/。增量進行(參見表5A)。表5A:計劃的CPX-351的劑量增加水平CPX-351單位/m21326312424548672710881629243接受CPX-351脂質體注射劑的患者中的劑量按比例增加以兩個階段進行。早期的階段使用單個患者組從3單位/m2(1單位-lmg阿糖胞苷和0.44rag柔紅黴素)開始，以劑量加倍逐步提高到劑量水平5(48u/m2),或者直到有如下定義的抗白血病活性或藥效學(PD)效果的證據柔紅黴素阿糖胞芬mg/m2mg/m21.3232.6465.281210.62421.14831.77247.510871.3162107.0243階段早期通過劑量加倍增力口劑量後期以50%增量增加劑量骨髓細胞結構減少50%減少，胚細胞出現減少)和/或發生或許、可能、或明確地與CPX-351有關的非血液學的治療產生的事件(S2級〈DLT)。在觀察到PD效果時，有第二名患者加入到組中。如果該患者也經歷了PD效果，則使用每組3名患者以33%增量繼續進行劑量增加。如果第二名患者沒有PD效果，則以每組一名患者繼續進行劑量增加，並且在早期的階段進行劑量加倍，在後期的階段進行50%增量。後期階段的劑量增加在每組單個患者中從劑量水平6(72u/m2)開始，進行50%的劑量增加，直到如上所述觀察到PD效果。如果在早期和後期階段的劑量增加衝在第一名受試者中觀察到DLT,則有最多5名另外的患者(不超過6名患者)加入，並且如果第二名患者經歷了DLT，則停止劑量增加(見下文)。如果沒有其它患者經歷DLT,則以33%增量繼續進行劑量增加。如果以給定劑量水平治療的>2名患者經歷DLT，則認為已經超過了MTD，並且有三名另外的患者參加下一個較低的劑量水平。在前一個水平的最後一名患者在每個誘導過程的最後一次劑量給藥之後的至少14天進行評價之前、並且如果沒有可能的血液學DLT的證據，不進行隨後劑量水平的劑量增加。到目前為止，劑量增加保持為33%,沒有增加到50%增量，如以下表5B中所示。表5B:CPX-351的實際劑量增加LevelCPX-351柔紅黴素單位/m2mg/ra2131.32262.643125.28424*10.653214.164318.975725.187633.4910144.41013459.025阿糖胞苷mg/m236122432435776101134階段早期通過劑量加倍增力口劑量後期以33%增量增加劑量*在2傘卑位g/n^劑量水平的兩名患者中觀察到PD效果，隨後的組每組有3名患者參加，並且劑量增加降低到33%。^秀導的重複。如果在研究的第14天或前後進行的骨髓穿刺活組織檢查/抽出物顯示白血病的持續，患者可以接受與第一個誘導相同劑量的第二誘導過程。患者內(intra-patient)的劑量增加是不允許的。如果骨髓穿刺活組織檢查/抽出物顯示<20%細胞結構和<5°/。胚細胞，如果持久的白血病是不確定的並且考慮有可能發育不全，則必須在5-7天後獲得重複的骨髓穿刺活組織檢查/抽出物。觀察患有發育不全(<20%細胞結構和100G/dL，血小板正常化到超過100，QGG/dL和正常細胞骨髓具有低於5%的胚細胞並且沒有Auer小杆。如果胚細胞小於5%但存在有Auer小杆，則認為響應是不完全的。如果周圍血液的嗜中性白細胞和血小板計數正常化但是6-25%的胚細胞繼續存在於骨髓中，則認為響應是不完全的。響應時間。可以從第一次滿足CR或PR測量標準的時間直到客觀地記錄到復發性或進行性疾病的第一個日期來測量響應時間。結果。這個研究是一個非隨機化的、開放的、無對照的、劑量增加的1期試驗。至今研究登記持續時間花費大約18個月。有33名受試者(22名男性11名女性)參加到IO個組中，受試者中位數年齡62歲(24-81),都進行了在先的治療。前IO個組的人口資料和配置總結在以下表6中26tableseeoriginaldocumentpage27組別-1-345678910合計劑量(u/邁2)3-122432435776101134n=4n=4n=4n=4n=3n=3n=5n=633當前狀態活著的持久的白血病211239完全緩解112未知11死亡2，白血病復發342321318研究藥物相關的11未知112作為I期臨床試驗的典型情況，在這個階段I的患者群體是沒有可供選擇的治療選項的經過沉重的預先治療的患者。在這些白血病患者中我們開始獲得治療響應的劑量的結果總結在以下表7中。在表7中使用了以下縮寫"CR"表示"完全緩解，，；"PR"表示"部分緩CRp，，表示"完全緩解但血小板恢復不完全，，(到研究的第42天仍不能實現血小板恢復到大於或等於100，000/mU;"bmt"表示"骨髓移植"；"PD"表示如下定義的藥效學(PD)效果爭骨髓細胞結構減少(>50%減少，胚細胞出現減少)和/或爭發生或許、可能、或明確地與CPX-351有關的非血液學的治療產生的事件&2級〈DLT)。如結果所證明的，在給藥的CPX-351為32單位/1112如此低時就觀察到治療響應並且令人驚訝地繼續在直到並且包括134單位/m卩的幾乎所有的劑量水平都能觀察到。28表7一CPX-351的I期臨床試驗的結果tableseeoriginaldocumentpage29tableseeoriginaldocumentpage30tableseeoriginaldocumentpage31實施例3CPX-351的I期臨床試驗—個案研究以下是在進行中的CPX-351I期臨床試驗中治療的患者的5個個案研究。個案研究1-AML患者(即使不響應在先的常規的7/3阿糖胞苷/柔紅黴素治療)對CPX-351的響應患者02-011為62歲男性，在2007診斷患有AML，從2007年9月到11月接受最初的Revlimid治療，不表現出沒有響應。在2007年12月，對該患者給予標準的常規7+3阿糖胞苷/柔紅黴素治療，仍不響應。在常規的7+3阿糖胞苷/柔紅黴素治療開始之後14天分析其骨髓，顯示5%的細胞結構和24%的胚細胞。患者直接參加CPX-351I期臨床試驗並且從2008年1月2日開始基於第1、3和5天時間表接受134單位/1112的CPX-351。15天後分析其骨髓，顯示發育不全(<10%細胞結構，<5%胚細胞)。個案研究2-經過沉重的預先治療的AML患者在CPX-351治療後實現完全響應患者03-015為67歲女性，在2002年5月接受伊達比星/阿糖胞苷治療以及高劑量的ara-C(或阿糖胞苷)(也稱為HDAC)，從2002年6月-8月接受鞏固治療。患者獲得了持續4年8個月的完全響應(CR)。患者發生復發並且在在2007年10月29日參加CPX-351I期臨床試驗，基於第1、3和5天時間表接受134單位/1112的CPX-351。15天後分析其骨髓，顯示<10%的細胞結構。患者在開始使用CPX-351之後的42天實現CR。記錄的唯一的有害作用是在開始CPX-351之後的大約10-15天出現齒齦出血和3級皮滲。個案研究3-由於年齡、健康欠佳和預期對高度細胞毒治療缺乏耐受性而不能接受常規的7+3阿糖胞苷/柔紅黴素治療的AML患者在CPX-351誘導治療之後以最少的不利作用實現完全響應患者03-008是74歲的女性，由於其年齡和預期不能忍耐高細胞毒性的常規治療而接受輕度的在先治療。她從2004年4月-2006年4月接受Zarnestra治療，但是沒有響應。從2006年5月-2007年2月，她接受用砒霜/阿糖胞苷進行的誘導治療並且實現持續7個月的CR。患者發生復發並且從2007年3月到2007年4月使用林妥珠單抗(Lintuzumab)治療，但是沒有響應。患者參加CPX-351I期臨床試驗並且從2007年4月30日開始接受三個43單位/V劑量的CPX-351。在開始CPX-351治療之後的第35天，患者實現CR(3。/。胚細胞)；患者還從最初的誘導治療32之後的第52天開始接受CPX-35i作為鞏固治療(在第1&3天給予，省略第5天)。在最初的CPX-351治療之後204天沒有檢測到AML。個案研究4-對常規的7+3阿糖胞苷/柔紅黴素治療或氯法拉濱/阿糖胞苷治療無響應的AML患者在CPX-351治療之後按計劃進行骨髓移植患者02-008是49歲男性，接受了常規的7+3阿糖胞苷/柔紅黴素治療，但是不響應。然後對患者給予氯法拉濱/阿糖胞苷治療，也不響應。然後患者參加CPX-351I期臨床試驗並且在2Q07年9月24日開始接受101單位/012的CPX-351。在其最初的CPX-351治療之後的15天，骨髓分析顯示5%細胞結構和16%的胚細胞，在第29天，他按計劃進行骨髓移植。所報告的唯一的有害作用是在最初的CPX-351治療之後的第8天出現的疲勞和1級皮滲。這名患者特別地證明了CPX-351作為骨髓調理藥的潛在用途。個案研究5-經過用在先治療進行的沉重的預先治療的ALL患者用CPX-351治療實現完全響應患者01-002是44歲的女性，從2006難3月到4月接受環磷醯胺/柔紅黴素、隨後接受地塞米松/長春新鹼/L-天冬醯胺作為造血幹細胞移植調理治療的一部分並且實現持續8個月的CR。患者隨後參加CPX-351I期臨床試驗並且在2007年5月7日開始接受43單位/12的CPX-351。在最初輸注之後的12天，骨髓分析顯示細胞結構<10%和胚細胞0%並且在最初的CPX-351治療之後的第43天記錄到CR。這名患者特別地證明了CPX-351用於急性淋巴母細胞性白血病的潛在用途。實施例4CPX-351的I期臨床試驗-藥代動力學藥代動力學(PK)研究分析的目的確定阿糖胞苷和柔紅黴素的單劑量和多次劑量藥代動力學，以及在白血病患者中在給予CPX-351之後的所選代謝物(Ara-U和道諾紅菌素醇)。*收集關於癌症患者中的總的暴露、劑量比例性、和CPX-351蓄積的初步信息。參如有可能，確定對CPX-351組分的暴露的強度與效果(安全性和效力)之間的相關性。PK取樣方案。在第一循環的第1、3和5天收集用於PK分析的血漿樣品。從用於輸注的手臂的對側手臂收集外周靜脈血樣(大約7mL)並且置於包含作為抗凝血劑的乙二胺四乙酸(EDTA)的管中。在第一次誘導的以下時間收集樣品(相對於輸注開始)*在第l天劑量給藥之前，在輸注過程中的45分鐘(或輸注的中點)和90分鐘(或在輸注結束時)，然後在相對於開始輸注的第2、4、6、8、12和24小時。，,在第3天劑量給藥之前，在輸注過程中的第45和90分鐘。*在第5天劑量給藥之前，在輸注過程中的45分鐘(或輸注的中點)、90分鐘(或在輸注結束時)，然後在相對於開始輸注的第2、4、6、8、12、24、48、72、96、和168小時。藥代動力學分析。使用經過驗證的和特異性的高性能液相色譜質譜法進行LC-MS/MS分析血漿樣品的阿糖胞苷、柔紅黴素、和代謝物ara-U和道諾紅菌素醇。為每名患者生成阿糖胞苷和柔紅黴素的血漿濃度-時間表。從所有可評價的患者的血漿濃度_時間表估算藥代動力學參數。使用非隔室方法和WinNonlinProfessional(4.0或更高版本)可以計算的藥代動力學參數包括但不限於以下Cmax觀察到的最大濃度TmaxCmax的出現時間入z通過從自然對數(ln)轉化濃度對末期(只在第5天劑量給藥之後)對時間數據的線性回歸得到消除速率常數t末端半衰期，計算為ln(2)/入zAUC(0-最後)通過線性梯形法得到的從時間零點到最後的劑量給藥後的可定量血漿濃度的時間的血漿濃度-時間曲線下面積AUC(0-inf)從時間零點外推到時間無限大的血漿濃度-時間曲線下面積CL作為劑量/AUC(0-inf)(在研究的第5天，只針對阿糖胞苷和柔紅黴素)計算的系統清除還可以釆用藥代動力學分析的隔室方法來評價代謝物處置動力學和/或建立藥代動力學/藥效學模型。根據每個治療組的具體情況，描述統計學(平均、SD、CV°/。、中位數、最小和最大)可用於概述血漿濃度和PK參數以及其它分析。到目前為止的藥代動力學分析概括在圖l中。圖lA表示在接受24單位/m2的CPX-351(N=3)的患者中在第5天輸注之後直到7天的阿糖胞苷和柔紅黴素的平均血漿濃度。圖1B表示在接受24單位/V的CPX-351(N-3)的患者中在第5天輸注之後直到24小時的阿糖胞苷與柔紅黴素的血漿摩爾比例。從圖中可以看到，在分析的所有受試者中，阿糖胞普與柔紅黴素的5:l摩爾比例保持接近5:l維持至少24小時。圖1C表示在接受57單位/m2的CPX-351(N-3)的患者中在第5天輸注之後直到48小時的阿糖胞苷與柔紅黴素的血漿摩爾比例。圖1C中的曲線證明，阿糖胞苷與柔紅黴素的摩爾比例在患者血液中以約5:l保持至少約48小時。權利要求1.包括固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環類的藥物組合物在用於治療受試者的癌症或血液學增殖性病症的方法中的用途，所述方法包括在到或不到12小時的時間內靜脈內給予所述組合物，其中所述固定比例在血漿中保持至少4小時，且其中所述固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環類被包封在脂質體中。2.權利要求l的用途，其中組合物在到或不到8小時時間內給藥。3.權利要求2的用途，其中組合物在到或不到3小時時間內給藥。4.權利要求3的用途，其中組合物在到或不到90分鐘時間內給藥。5.權利要求1-4中任一項的用途，其中阿糖胞苷與蒽環類的所述固定的、非拮抗性摩爾比例為約1:1到25:1。6.權利要求5的用途，其中所述固定的、非拮抗性摩爾比例為約5:1。7.權利要求1-4中任一項的用途，其中阿糖胞苷以不大於250mg/m2的劑量給藥。8.權利要求l-4中任一項的用途，其中所述脂質體包括DSPC、DSPG和膽固醇。9.權利要求8的用途，其中所述脂質體包括摩爾比例為7:2:1的DSPC:DSPG:膽固醇。10.權利要求1-4中任一項的用途，其中所述蒽環類是柔紅黴素。11.權利要求10的用途，其中所述組合物的劑量為32-134單位/m2，其中l單位是lmg阿糖胞苷和O.44mg柔紅黴素。12.權利要求1-4中任一項的用途，其中所述給藥是通過IV滴注進行。13.權利要求1-4中任一項的用途，其中癌症或血液學增殖性病症是晚期的血液學癌症，選自急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒細胞性白血病(APL)，所述血液學增殖性病症是脊髓發育異常症候群(MDS)。14.權利要求1-4中任一項的用途，其中所述受試者先前經歷過至少一種抗癌症方案，和/或先前經歷過症狀緩解。15.權利要求14的用途，其中所述受試者在所述抗癌方案之後的18個月內經歷復發。16.權利要求15的用途，其中所述受試者在所述抗癌方案之後的6個月內經歷復發。17.權利要求1-4中任一項的用途，進一步包括測量與完全緩解速率增加相關的治療效果、和/或與完全緩解持續時間延長和/或進展時間延長和/或存活延長相關的治療效果。18.權利要求17的用途，其中所述治療效果大於在將阿糖胞苷和柔紅黴素在標準護理流程中給藥時所得到的治療效果。19.權利要求1-4中任一項的用途，進一步包括測量由於非造血性毒性降低產生的改善的安全性。20.權利要求19的用途，其中所述非造血性毒性是黏膜炎和/或脫髮。21.權利要求19的用途，其中所迷安全性結果大於在將阿糖胞苷和柔紅黴素以標準護理流程給藥所得到的安全性結果。全文摘要本文中提供了通過給予藥物組合物治療癌症的方法，所述藥物組合物包括固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環類。這種方法對於治療患有晚期血液學癌症或增殖性病症的患者特別有用。文檔編號A01N43/02GK101657098SQ200880009406公開日2010年2月24日申請日期2008年2月15日優先權日2007年2月16日發明者A·路易,A·雅諾夫,C·斯溫森,L·梅爾申請人:切拉託爾製藥公司