苯甲酸衍生物的製備方法

2023-05-28 00:22:11 2

專利名稱:苯甲酸衍生物的製備方法
本發明是關於苯甲酸衍生物的製備方法。這些衍生物在環芳醯化法合成2-羥基喹啉羧酸過程中，是很有價值的中間體。2-羥基喹啉羧酸有強抗菌作用，這在下列專利申請中已有介紹歐洲專利申請126，355，德國專利申請3，420，743和歐洲專利申請183，129及184，035。
3-氯-2，4，5-三氟-苯甲醯氯可由2，4，5-三氟苯甲酸氯化製得。但是該方法有一個缺點，在反應過程中產生了母核被氯化的苯甲酸混合物，當製備工作完成之後，必須通過反覆重結晶，才能將3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸分離。轉變成醯基氯之後，也可通過氯/氟交換反應製備3-氯-2，4，5-三氟苯甲醯氯(見德國專利申請3，420，796)。
進一步描述了由3-氯-4-氟-苯胺經過11步製備3-氯-2，4，5-三氟苯甲醯氯的過程。其缺點是，在這個繁雜的合成路線中，有些步驟產率很低(見歐洲專利申請183，129)。有一個相似的方法是製備3-溴-2，4，5-三氟-苯甲醯氯(見歐洲專利申請183，129和184，035)。2，3，4，5-四氟苯甲酸是從四氯鄰苯二甲醯氯(Zhurnal Obshchei Khimii 36，139
)，或四氟鄰氨基苯甲酸(Bull.Chem.Soc.Jap.45，2909
)或四氟苯(Tetrahedron 23，4719
;Z.Naturforsch.31B，1667
)製備的，有些步驟比較複雜。
現在已經發現具有通式(Ⅰ)的化合物可由具有通式(Ⅱ)的化合物製得
式(Ⅰ)中X1和X2可以相同也可以不同，代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羥基，氯或氟，
式(Ⅱ)中X1和X2的意義同前，式(Ⅱ)化合物經過散德邁耳(Sandme-yer)或巴茲謝曼(Balz-Schiemann)反應，便得到通式(Ⅰa)的化合物，
式(Ⅰa)中X1和X2，Y的意義同上。並且如果合適，可以將這些羧酸轉化成式(Ⅰb)的醯基氯
式(Ⅰb)中X1，X2及Y意義同上。當X1或X2中至少有一個基團代表氯時，如果合適，則通過氟化反應將其通過(Ⅰc)轉化成為化合物(Ⅰd)，
其中X1、X2及Y的意義同上。
另一途徑是經過一系列反應製得化合物(Ⅰe)
式(Ⅰe)中Y和Z意義同上，方法是將化合物(Ⅲ)(其中Z′代表氟或氯)，轉變成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲醯氟(Ⅳ)
再皂化成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸(Ⅴ)
還原硝基後，通過散德邁耳反應或巴茲謝曼反應將化合物(Ⅴ)變成化合物(Ⅰf)
其中Y意義同上，如果適當，轉變羧酸化合物(Ⅰf)成為化合物(Ⅰg)
其中Y和Z′意義同上。
和已知方法相比，本發明方法的優點是在少數步驟中進行選擇性反應，能夠以容易得到的原料來合成希望的中間體，使得到的化合物成本較低。
作為本發明方法的反應過程的一個例子，是從2，4-二氯-5-氟-苯甲酸製備3-氯-2，4，5-三氟-苯甲醯氯
作為本發明方法的原料的3-氨基-2，4-二滷代-5-氟-苯甲酸(Ⅱ)是新化合物。它們可以通過還原2，4-二滷代-5-氟-3-硝基-苯甲酸製得。合適的還原劑有鐵，鋅，氯化錫(Ⅱ)，連二亞硫酸鈉，氫化鋁鋰或在催化劑(如阮內鎳，阮內鈷，鉑或鈀)存在的條件下催化活化的氫(參看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Che-mie[Methods of Organic Chemistry]，卷XI/1，341頁
)。為了防止在催化氫化過程中，發生去滷化作用，可加入接觸毒物，(例如硫化物)，來降低催化劑的活性。
比較合適的溶劑有乙酸，乙酸乙酯，醇(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇)，乙二醇單甲醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲醯胺，吡啶，丙酮或水或它們的混合物。
化學還原在大氣壓下和約0°-120℃進行，最好是在20℃80℃，催化還原一般在0°-60℃間，壓力約為1-30巴下進行;而最好是0-30℃，氣壓1-10巴。
分別通過散德邁耳反應，以引入氯，溴和碘，或通過巴茲謝曼反應以引入氟，將3-氨基-苯甲酸(Ⅱ)和(Ⅴ)轉化成四滷代苯甲酸(Ⅰa)和(Ⅰf)(分別參看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Che-mie[Methods of Organic Chemistry]，卷v/3，846頁
，卷v/4，438，641頁
或參看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]卷v/3，214頁
)。
在散德邁耳反應中，3-氨基-苯甲酸在無機酸(例硫酸，鹽酸或氫溴酸)中，在約-10°至+10℃下，加入亞硝酸鈉重氮化，加入氨基磺酸或尿素以消除過量的亞硝酸。重氮鹽溶液與氯化亞銅的濃鹽酸溶液或溴化亞銅的濃氫溴酸溶液或碘化鉀的水溶液反應，被分解成相應的氯、溴或碘化合物。分解作用在冰冷卻下開始，接著將混合物加溫到室溫，為完成反應。如果需要，升溫到80℃左右，直到氮氣不再產生為止。
在巴茲謝曼反應中，用四氟硼酸或四氟硼酸鈉將上述重氮鹽溶液轉變成四氟硼酸重氮鹽，在大約80°-180℃下，最好在100°-150℃，四氟硼酸重氮鹽熱分解，變成相應的3-氟苯甲酸，分解是通過與石英砂或惰性高沸點溶劑，如，氯苯，甲苯、二甲苯，石油英(ligroin)或二噁烷混合進行幹法分解完成的。另外，重氮化反應也可在氫氟酸中的，在0-10℃條件下進行，然後將反應混合物在高壓釜中於約50°-80℃下加熱，直到消去氮為止，另一方面，也可先加入合適的偶極溶劑，例如二甲基亞碸，然後進行熱分解反應。
在這些反應裡產生的四滷代苯甲酸(Ⅰa)或(Ⅰf)是固體，它能和氯化劑反應，如與亞硫醯氯形成四滷代苯甲醯氯，再與氫氟酸作用形成四滷代苯甲醯氟。
通過與氟化鉀發生氟化作用，化合物(Ⅰd)能從化合物(Ⅰb)製得，或化合物(Ⅰv)能從化合物(Ⅲ)製得。
氟化鉀的用量要根據被交換的氯原子的數目而定，對於1個氯原子至少用1摩爾的氟化鉀，但一般要用1.1-1.5摩爾氟化鉀，最多每摩爾的氯用2摩爾氟化鉀;所用氟化鉀超過此量，對氟化反應進行的程度實際上沒有什麼影響，反而使方法變得不經濟。
如果預先用氫氟酸將苯甲醯氯(Ⅰb)氟化，生成的苯甲醯氟(Ⅰc)產率很高，再用來同氟化鉀進行氯/氟交換反應，那麼就能節約一些很昂貴的氟化鉀。
由於電負性的氟羰基的相當高的活化作用，後者的相當高的熱穩定性，和反應混合物中氯化鉀量的減少，這兩步氟化作用導致母核氟化作用的平衡得到改善，通過加入催化劑，能18-冠醚-6，可以進一步提高產率。
至於母核氟化反應的溶劑，一般可以選用已知氟化反應中常用的惰性溶劑，例如二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，N-甲基吡咯烷酮，二乙基碸以及其它一些溶劑。但是四氫噻吩碸尤其適宜。
反應溫度在160°-260℃之間，主要根據所期望的氟化程度而定，但最佳反應溫度是在180°-220℃之間。
按照本發明製備的化合物是製備具有抗菌活性的2-羥基喹啉羧酸的很有價值的中間體。
下面舉例對本發明作說明例12，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸a)2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在加冰冷卻並攪拌的條件下，將40毫升濃硝酸滴加到34毫升濃硫酸中。將20.9克的2，4-二氯-5-氟-苯甲酸分批加入到這一硝化混合物中，溫度升高到45°-50℃。接著將此混合物加熱到90°-100℃，維持3小時。待冷卻至室溫後，倒入350毫升冰水中，並將沉澱抽濾，水洗。將潮溼的粗產品溶於30毫升熱甲醇中，並向其中加入150毫升水。冷卻並抽濾濾出沉澱，用甲醇-水洗滌，在80℃真空乾燥，得到21.2克粗的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸。它的純度滿足於下一步的反應，熔點192℃(從甲苯/石油醚中結晶)b)3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸將254克(1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在11°-20℃和10巴的氫氣壓下，在1.8升的乙醇中，加入60克的阮內鎳催化氫化。過濾反應混合物，真空濃縮濾液。糊狀殘渣加水攪拌混和，並將析出的結晶抽濾出來，水洗，乾燥。
產量197克(88%理論值)熔點175-177℃，在甲苯中結晶，熔點是184°-187℃。
c)2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸A)將86.1克(0.38摩爾)的3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯基酸溶於1020毫升50%濃度的100℃硫酸中。如果合適，此溶液通過玻璃砂漏鬥過濾，並立刻置於冰水浴中，用力攪拌使之冷卻。
在-5℃到0℃情況下，在1小時內滴加亞硝酸鈉33.8克(0.49摩爾)在170毫升水中的溶液，使析出沉澱的懸浮液重氮化，接著分批加入12.7克的氨基磺酸(有大量氣泡產生)，再攪拌15分鐘。
B)將冷卻到-5℃-0℃的溶液A從分液漏鬥中分批加入到含氯化亞銅的480毫升17%鹽酸溶液[含16.8克，(0.17摩爾)的氯化亞銅，溫度為-5°--10℃]中。為了消除產生的泡沫，用力攪拌，必要時，加入少量二氯甲烷。在兩小時內，在攪拌情況下，讓該混合物加熱到室溫，並將固體產品抽濾，水洗，在70℃循環的空氣乾燥櫥中進行乾燥。
產量87克(理論產值的94%)熔點157°-169℃在甲苯中重結晶則熔點166-170℃。
這一產品無須進一步提純即可用於下一步反應。
例22，3，4-三氯-5-氟-苯甲醯氯在室溫下，將737克(3.02摩爾)的2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸，導入到1.5升的亞硫醯氯中，再將混合物回流16小時直到不再發生氣體。蒸餾除去過量的亞硫醯氯，再將殘渣進行蒸餾。
產量694.6克(理論產量的87.8%)沸點100°-108℃/0.8-2毫巴純度98.5%例32，3，4-三氯-5-氟-苯甲醯氟將480克(1.83摩爾)的2，3，4-三氟-5-氟-苯甲醯氯與240克(12摩爾)的氟化氫在-5-0℃情況下導入正在攪拌的配有壓力控制閥的高壓釜中。該裝置是壓力密封的，將其逐步加溫到70℃，此時有氯化氫逸出。生成的氯化氫在4-5巴壓力下連續的釋放出來。當氯化氫釋放完成後，將混合物冷卻，放出過量的壓力，最後將混合物進行分餾。
產量413克(理論產量的92%)沸點114°-116℃/16毫巴，n20D＝1.5560例43-氯-2，4，5-三氟-苯甲醯氟將413克(1.66摩爾)的2，3，4-三氯-5-氟-苯甲醯氟和392克(6.76摩爾)的氟化鉀，以及870毫升的乾燥四氫噻吩碸，在180℃條件下一起加熱6小時，接著將混合物初步減壓蒸餾(約145℃/20毫巴)，直到四氫噻吩碸的沸點，並將獲得的362克粗蒸出物再次分餾。
產量287克(理論產量的73.8%)沸點67℃/18毫巴，n20D＝1.4760純度98.8%例53-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸A將50克(0.22摩爾)的3-氨基-2，4-二氮-5-氟-苯甲酸，按例1c的方法置於600毫升50%濃度的硫酸中，用20克(0.29摩爾)的亞硝酸鈉(在100毫升水中)進行重氮化。
B在10℃溫度和劇烈攪拌下，將溶液A在大約50分鐘時間滴加到15克(0.1摩爾)溴化亞銅溶於200毫升48%氫溴酸的水溶液中，起泡沫後，產物沉澱下來。為了減少泡沫的形成，加入100毫升的二氯甲烷，並保持溫度，不停的攪拌。三小時後，將混合物冷卻，抽濾出沉澱，水洗，在70℃真空乾燥。
產量58.3克(理論產量的92%)熔點163°-169℃;在甲苯中重結晶後熔點是175°-178℃粗產品的純度用於以下反應中是符合要求的。
例63-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲醯氯將58.3克(0.2摩爾)的3-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸在350毫升的亞硫醯氯中回流4小時，直到不再產生氣體為止。蒸餾除去過量的亞硫醯氯，再將殘渣進行分餾。
產量43.7克(理論產量的70%)沸點108-110℃/0.9-1.3毫巴純度98.2%例73-溴-2，4，5-三氟-苯甲醯氟將20克(0.0653摩爾)的3-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲醯氯和17克(0.3摩爾)的氟化鉀，以及50克的四氫噻吩碸，在150℃溫度下，並在約20毫克8-冠醚-6催化的情況下加熱22小時。然後將體系抽真空，所得的產品蒸餾到四氫噻吩碸的沸點(約145℃/20毫巴)。再將粗品(15克，86%的純度)重蒸餾純化。
產量12.6克(理論產量的75%)沸點62℃/2毫巴純度94.4%
例82，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酸在0°-5℃，將11.2克的3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸置於30毫升的半濃的鹽酸中，加入2.5摩爾濃度的亞硝酸鈉溶液20毫升進行重氮化反應，加尿素破壞過量的亞硝酸鹽。將9.1克碘化鉀水溶液在冰冷卻條件下逐滴加入。加完後，將混合物在70°-80℃下加熱1小時。接著將混合物冷卻，分出固體，並在甲苯/石油醚(1∶1)中重結晶。
產量10.0克(理論產量的59.7%)熔點185-186℃例92，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲醯氯將10.0克的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酸和9.5毫升亞硫醯氯煮沸到不再產生氣體。剩下的亞硫醯氯抽真空除去。剩下10.2克的醯氯粗品，不須純化即可使用。
例10將35.3克(0.1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲醯氯和26克(0.45摩爾)的乾燥氟化鉀以及20毫克的18-冠醚-6在67.5克無水四氫噻吩碸中，於90℃下加熱15小時。接著，將混合物在攪拌下加到等體積的水中。將分出的有機相進行蒸餾。得到的4克產品是沸點為120°-130℃/20毫巴的混合物，其組成如下5%的2，3，4-三氟-3-碘-苯甲醯氟，20%的4(2)-氯-2(4)，5-二氟-3-碘-苯甲醯氟;
4%的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲醯氯;
2%的4(2)-氯-2(4)，5-二氟-3-碘-苯甲酸;
和67%的四氫噻吩碸。
例11
2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲醯氟a.2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯氯將254克(1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸加入到700毫升的亞硫醯氯中，再滴入3滴二甲基甲醯胺，回流，直到不再放出氣體為止。蒸餾除去過量的亞硫醯氯，並將得到的殘渣進行真空分餾。
產量237.1克(理論產量的87%)沸點107-115℃/0.5-0.7毫巴熔點40-42℃b.2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲醯氟將27.3克(0.1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯氯，與26克(0.44摩爾)乾燥氟化鉀以及20毫克18-冠醚-6，加入到68克乾燥四氫噻吩碸中加熱到100℃，維持24小時。將所得的粗混合物進行分餾。
產量5克(純度81%，相當於理論產量的17%)沸點80-90℃/1毫巴例122，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸在5°-10℃下，將3.5克(0.02摩爾)的2，4，5-三氟-苯甲酸倒入由6.8毫升的濃硫酸和8毫升98%的硝酸組成的混合酸中，得到的混合物，在未冷卻條件下攪拌。溫度升至70℃。混合物在80°-90℃條件下加熱5小時，然後再加入8毫升98%的濃硝酸。並將混合物在80℃條件下加熱2小時。所得混合物倒入100毫升的冰水混合物中，用二氯甲烷進行徹底萃取，用硫酸鈉乾燥後進行濃縮。剩下的油狀物成為結晶。產品在輕石油中攪拌，抽濾出固體，乾燥。
產量0.5克， 熔點106℃質譜m/e 221(M+)，204(M+-OH)，191(M+-NO)，158，130，30(NO)
按照前面例(Ⅰb)中描述的方法，即可獲得相應的氨基衍生物。
權利要求
1.通式(I)的化合物的製備方法
其中，X1和X2是相同的或不同的並代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羥基，氯或氟，該方法的特點在於，使通式(Ⅱ)的化合物經散德邁耳反應或巴茲謝曼反應，變成具有通式(Ia)的化合物；
其中，X1和X2的意義同上，
其中的X1和X2及Y意義同上，如果適當將這些羧酸轉變成通式(Ib)的醯氯，
其中，X1，X2和Y意義同上，當X1或X2中至少有一個代表氯時，如果適當，則可通過氟化反應先得到通式(Ic)化合物，
其中，X1，X2和Y意義同上，再轉變成通式(Id)的化合物，
其中，Y意義同上。
2.通式(Ⅰe)的化合物的製備方法
其中，Y、Z的意義同權利要求
1所述，該方法的特點在於將通式(Ⅲ)的化合物轉變成通式(Ⅳ)的2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲醯氟，
其中Z′代表氟或氯，
再皂化得到通式(Ⅴ)的2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸
然後，把硝基還原後，將通式(Ⅴ)的化合物通過散德邁耳反應或巴茲謝曼反應轉化成為通式(Ⅰf)的化合物，
其中，Y意義同上，如果適當將羧酸(Ⅰf)轉變成通式(Ⅰg)的化合物
其中，Y和Z′意義同上。
3.通式(Ⅱ)的化合物
其中，X1和X2可以相同或不同，並代表氯或氟。
專利摘要
通式(I)的化合物的製備方法，包括將通式(II)的化合物經過散德邁耳反應或巴茲謝曼反應產生通式(Ia)的羧酸，並將通式(Ia)的羧酸轉變成醯氯(Ib)，其中，X
文檔編號C07C63/00GK87106482SQ87106482
公開日1988年3月30日 申請日期1987年9月19日
發明者烏韋·萊沃庫森, 米夏埃爾·施裡瓦, 恩斯特·凱斯拉, 克勞斯·格羅哈 申請人:拜爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan