製備聯苯化合物的方法

2023-05-28 01:25:11 1

專利名稱：製備聯苯化合物的方法
Akira Suzuki在Journal of Organometallic Chemistry，576，147-168(1998)中的綜述公開了有機硼衍生物和有機親電子試劑的交叉偶聯反應的最新進展。另外，Miyaura和Suzuki在Chemical Reviews，95，2457-2483(1995)中的綜述也公開了有機硼化合物的鈀催化交叉偶聯反應。
本發明提供了一種製備聯苯化合物的方法，所述方法包括在合適的有機溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的鹼將苯基硼酸衍生物與合適的苯衍生物進行結合。
本發明還提供了一種製備式I的化合物的方法 式I所述方法包括在合適的有機溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的鹼將式(13)的化合物 與式(6)的化合物 進行結合，其中X代表滷素或三氟甲磺酸基(triflate)。
本發明還提供了一種減少式 的非手性二聚物含量的方法。所述二聚物在生成式I 式I的化合物中作為副產物存在而難於處理。所述方法包括使所述非手性二聚物和式I的化合物的混合物從合適的溶劑體系中重結晶。
本發明還提供了一種顯著減少非手性二聚物和式 的手性二聚物的含量的方法，所述手性二聚物是在生成式I 式I的化合物中形成的副產物。所述方法包括使所述非手性二聚物、手性二聚物及式I的化合物從合適的溶劑體系中重結晶。
發明詳述此處所用的名稱「{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺」是指式I的化合物 式I此處所用的名稱「非手性二聚體」是指「(甲基磺醯基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺」，由以下結構表示 此處所用的名稱「手性二聚體」是指「((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺醯基]氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺醯基]胺」，由以下結構表示 本發明包括由式I定義的化合物的藥學上可接受的鹽。此處所用的術語「藥學上可接受的鹽」是指對活的有機體基本無毒的上式化合物的鹽。典型的藥學上可接受的鹽包括那些通過本發明的化合物與藥學上可接受的有機或無機鹼反應製得的鹽。這類鹽稱為鹼加成鹽。這類鹽包括在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中所列出的藥學上可接受的鹽，這些是本領域技術人員所知的。
鹼加成鹽包括那些衍生自無機鹼的鹽，如銨、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。因此，這類可用於製備本發明的鹽的鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣、甲醇鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲醇鎂等。特別優選鉀鹽和鈉鹽。
應認識到形成本發明的任何鹽的一部分的具體相反離子通常不是關鍵的，只要所述鹽總體上為藥學上可接受的，並且只要所述相反離子不會賦予所述鹽整體上不符合需要的性能即可。還應理解上述鹽可形成水合物或以基本無水的形式存在。
用於此處的術語「立體異構體」是指由相同原子，以相同鍵結合，但是具有不可互變的不同三維結構的化合物。所述三維結構稱為構型。用於此處的術語「對映異構體」是指兩種分子彼此之間為不可重疊的鏡像的立體異構體。術語「手性中心」是指連接有四種不同基團的碳原子。用於此處的術語「非對映異構體」是指不是對映異構體的立體異構體。另外，兩種僅在一個手性中心上具有不同構型的非對映異構體在此被稱為「差向異構體」。術語「外消旋物」、「外消旋混合物」或「外消旋體」是指對映異構體的等份混合物。
此處所用術語「對映異構體富集」是指一種對映異構體的量相對於另一種得到提高。一種表達獲得對映異構體富集的常用方法是採用對映異構體過量，或「ee」的概念，這可採用下式得到ee=E1-E2E1+E2100]]>式中E1為第一種對映異構體的量，E2為第二種對映異構體的量。由此可見，如果兩種對映異構體的初始比率為50∶50，例如以外消旋混合物存在，並且可達到產生終比率為70∶30的對映異構體富集，則第一種對映異構體的ee為40％。但是，如果最終比率為90∶10，則第一種對映異構體的ee為80％。優選ee大於90％，更優選ee大於95％，最優選ee大於99％。本領域的技術人員通過使用標準技術和方法，如採用手性柱的氣相色譜或高效液相色譜可容易地測定對映異構體富集。選擇適當的手性柱、洗脫液和實施分離對映異構體對的所必須的條件是本領域技術人員已知的知識。
用於此處的術語「R」和「S」與在有機化學中通常使用的一樣，表明手性中心的具體構型。術語「R」(右旋)是指當沿著朝向最低優先順序的基團的鍵方向觀察時，手性中心具有順時針的基團優先順序關係(最高至第二最低優先順序)的構型。術語「S」(左旋)是指當沿著朝向最低優先順序的基團的鍵方向觀察時，手性中心具有逆時針的基團優先順序關係(最高至第二最低優先順序)的構型。基團的優先順序以它們的原子數為基礎(按原子數遞降的順序)。部分優先順序的列表和立體化學的討論包含在「Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice(有機化合物命名原理和實踐)」(J.H.Fletcher等編輯，1974)的第103-120頁中。
此處所用的術語「聯苯化合物」是指任何取代的聯苯或未取代的聯苯。例如，由以下結構代表的未取代的聯苯 以及由以下結構代表(但不限於此)的取代的聯苯 式I此處所用的術語「苯基硼酸衍生物」指任何取代的苯基硼酸或未取代的苯基硼酸。例如，由下式代表的未取代的苯基硼酸衍生物 以及可由以下結構代表(但不限於此)的取代的硼酸衍生物 此處所用的術語「合適的苯衍生物」指任何取代苯或未取代苯。例如，可由以下結構代表的未取代苯 以及可由以下結構代表(但不限於此)的取代苯 其中X代表滷素或三氟甲磺酸基(triflate)。
此處所用的術語「Hal」、「halo」、「halogen」或「halide」指氯、溴或碘原子，優選碘。
此處所用的術語「三氟甲磺酸基(triflate)」指式-OSO2CF3的三氟甲磺酸基。
此處所用的術語「取代」表示在苯基或苯環上可有一個或更多個取代基，其中所述取代基不會阻止在合適的有機溶劑中、在甲酸鉀水溶液存在下，用合適的催化劑將苯基硼酸衍生物和碘代苯衍生物進行的結合。
式I的化合物可如下製備按照在1998年8月6日公布的國際專利申請公開WO 98/33496中闡述的類似方法(參見其中的實施例51)製備出式I的外消旋物，接著通過拆分得到所需的(R)對映異構體(式I)或(S)對映異構體。更具體地講，式I的化合物可例如按照方案I、II、III和IIIA闡述的方法製備。所述試劑和原料對於本領域的技術人員來說是容易得到的。除非另外聲明，否則所有的取代基均如前定義。方案I 在方案I的步驟A中，腈(1)被氫化得到伯胺(2)的鹽酸鹽。例如，將腈(1)溶解在適合的有機溶劑(如乙醇)中，在氫氣氣氛下，在足以實施將腈(1)還原成伯胺(2)的壓力和溫度下，採用適合的氫化催化劑，如披鈀碳處理，採用濃鹽酸處理，然後放置。隨後將所得反應物過濾，並將所得的濾液濃縮以提供粗製伯胺(2)的鹽酸鹽。接著通過本領域已知的技術(如從適合的溶劑中重結晶)將該粗產物純化。
在方案I的步驟B中，所述伯胺(2)鹽酸鹽可採用適合的拆解試劑處理以得到鹽(3)。例如將所述伯胺(2)鹽酸鹽溶解在適合的有機溶劑如乙醇中，然後用大約等當量的適合的鹼(如氫氧化鈉)處理。將所得的反應物過濾，將濾液用適合的拆解試劑如L-蘋果酸處理。例如，將大約0.25當量的L-蘋果酸在適合有機溶劑(如乙醇)中的溶液加入到所述濾液中。隨後將所得的溶液加熱至大約75℃並攪拌大約30分鐘。接著在攪拌下將所述溶液緩慢冷卻。隨後過濾收集沉澱物，採用乙醇清洗，真空乾燥得到鹽(3)。接著將所得鹽(3)懸浮在適合的有機溶劑(如乙醇)中，加入水。加熱回流所得淤漿，直到固體溶解於溶液中。隨後在攪拌下將所得溶液緩慢攪拌大約8至16小時。再將所得懸浮液冷卻至大約0至5℃，過濾收集鹽(3)。隨後採用乙醇清洗所述鹽(3)，並在大約35℃下乾燥。
在方案I的步驟C中，鹽(3)被轉化成游離鹼(4)，在步驟D中，游離鹼(4)被磺醯化成磺醯胺(5)。例如，將鹽(3)在適合的有機溶劑(如二氯甲烷)中淤漿化，並採用大約2當量的適合鹼(如氫氧化鈉水溶液)處理。將所得混合物攪拌大約1小時，分離出有機相。隨後如通過與庚烷的共沸蒸餾乾燥有機相，得到游離鹼(4)。接著採用催化量的4-二甲氨基吡啶處理所得的無水游離鹼(4)的庚烷溶液，加入過量的三乙胺和二氯甲烷使得完全溶解。將所得溶液冷卻至大約5℃，並採用大約1當量的式Lg-SO2CH(CH3)2的化合物(如異丙基磺醯氯)處理。隨後使所得反應物在大約16小時內溫熱至室溫。將反應物冷卻至大約8℃，並採用2N的HCl水溶液處理。接著分離有機相，並用水、碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，真空濃縮得到磺醯胺(5)。
在方案I的步驟E中，將磺醯胺(5)碘化得到化合物(6)。例如，將磺醯胺(5)溶解在冰醋酸中，並用大約1.1當量的濃硫酸處理。往該溶液中加入大約0.2當量的H5IO6，接著加入大約0.5當量的碘。隨後將所得反應物加熱至大約60℃並攪拌大約3小時。然後將反應物冷卻，用10％NaHSO3水溶液處理。接著將所得混合物冷卻至大約0℃至大約5℃，過濾收集所得的固體，用水清洗。隨後將所述固體溶解在適合的有機溶劑(如MTBE)中，用水、飽和碳酸氫鈉清洗所得溶液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下部分濃縮。接著在緩慢攪拌下加入適合的有機溶劑如庚烷，直到開始結晶。加入額外量的庚烷，將所得的懸浮液攪拌大約8小時至大約16小時。隨後將所得混合物冷卻至大約0℃，過濾收集所得固體，用庚烷清洗得到化合物(6)。方案II 在方案II的步驟A中，將伯胺(7)磺醯化得到磺醯胺(8)。例如將伯胺(7)溶解在適合的有機溶劑如二氯甲烷中，並採用大約1.1當量的三乙胺處理。將所得的溶液冷卻至大約10℃，採用大約1.1當量的甲磺醯氯處理。隨後在室溫下將所述溶液攪拌大約1至2小時，用1NHCl處理，然後真空濃縮得到磺醯胺(8)。
在方案II的步驟B中，將磺醯胺(8)碘化得到化合物(9)。例如，將磺醯胺(8)與乙酸、95％硫酸和水混合，接著用大約0.5當量的碘和大約0.2當量的高碘酸處理。將所述反應混合物在大約70℃至大約75℃下加熱大約3小時。隨後在室溫下將所得反應混合物攪拌大約8小時至大約16小時。隨後加入大約2當量的鹼(如氫氧化鈉)，接著加入足量的飽和亞硫酸鈉，將所得混合物脫色，得到白色的懸浮液。將所得的懸浮液冷卻至大約15℃，過濾收集固體。隨後將所述固體溶解在適合的有機溶劑(如二氯甲烷)中，用水清洗，真空濃縮有機相得到化合物(9)。
在方案II步驟C中，將化合物(9)轉化成Boc磺醯胺(10)。例如，將化合物(9)溶解在適合的有機溶劑(如二氯甲烷)中，並用催化量的4-二甲氨基吡啶和大約1.2當量的二碳酸二叔丁基酯處理。隨後在室溫下，將所得的反應混合物攪拌大約8小時至大約16小時。用水清洗所得的反應物，真空部分濃縮有機相。加入適合的有機溶劑(如己烷)，將該溶液再次用水清洗。隨後真空濃縮有機相，加入己烷得到沉澱物。過濾收集固體，真空乾燥得到Boc磺醯胺(10)。
在方案II步驟D中，將所述Boc磺醯胺(10)在硼化條件下生成化合物(11)。例如，將Boc磺醯胺(10)溶解在適合的有機溶劑(如乙腈)中，用過量的三乙胺、催化量的二氯化1，1＇-雙(二苯基膦)二茂鐵合鈀(II)-CH2Cl2絡合物(0.012當量)和大約1.3當量的硼酸頻哪醇酯(pinacolborane)處理。在大約70℃至大約74℃下，將所述反應混合物攪拌大約8小時。隨後將所述反應物冷卻至室溫，並濃縮得到流體油狀物。使所得油狀物在適合的有機溶劑(如MTBE)和水之間分配。分離有機相，用水洗滌，真空濃縮。將殘餘物部分溶解在適合的有機溶劑(如庚烷)中。通過Celite521過濾所述庚烷溶液，真空濃縮濾液得到油狀物。將殘餘物溶解在丙酮和庚烷的溶劑混合物中，通過Celite521過濾。真空濃縮濾液得到化合物(11)。
在方案II步驟E中，將化合物(11)脫保護得到化合物(12)。例如，將化合物(11)溶解在適合的有機溶液(如二氯甲烷)中，並用過量的三氟乙酸處理。將所得反應混合物冷卻至大約5℃，用鹼的水溶液(如氫氧化鈉水溶液)中和，得到水相的pH值為大約10.5。分離兩相，用適合的有機溶劑(如二氯甲烷)萃取水相。將有機相和有機萃取液合併，用鹽水、水洗滌，用庚烷稀釋，真空濃縮得到混懸液。過濾收集固體物，用戊烷清洗，真空乾燥得到化合物(12)。
在方案II的步驟F中，使化合物(12)進行頻哪醇酯(pinacolate)裂解以得到化合物(13)。例如，在適合的有機溶劑(如丙酮)中，將化合物(12)與1N的乙酸銨和過量的高碘酸鈉混合。將所得混合物攪拌大約8小時至大約16小時，隨後過濾。用丙酮清洗所得固體。將濾液合併，真空濃縮得到懸浮液，過濾收集。隨後將收集得到的固體懸浮在水中，用氫氧化鈉水溶液處理使pH大約為12.5。隨後將所述懸浮液過濾，濾液用脫色碳處理。接著過濾混合物，並用硫酸稀釋所得濾液，直到pH達到大約5.0。過濾收集得到的沉澱物，真空乾燥得到化合物(13)。方案III 在方案III中，在合適的有機溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的鹼將苯基硼酸衍生物，如化合物(13)與合適的苯衍生物，如化合物(6)偶合而得到聯苯化合物，如式I的化合物。此處所用的術語「合適的添加劑」是指如甲酸鹼金屬和甲酸四烷基銨等添加劑，所述添加劑可抑制產生非手性二聚物，或者更普遍地講，可抑制產生僅僅衍生自所述苯基硼酸衍生物的自偶合的對稱的二芳基化合物。合適的添加劑的實例包括但不限於氫、氫醌、異丙醇和甲酸鹽，如甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸四烷基銨等。例如，可通過將水、氫氧化鉀和一當量的98％甲酸合併而製備甲酸鉀的水溶液。然後往此溶液中加入大約1.0當量到大約10當量，優選大約2.0當量的合適的鹼。合適的鹼的實例為碳酸鉀、碳酸鈉等。加入大約0.95當量到大約1.0當量的化合物(13)，優選大約0.95當量的化合物(13)。加入大約0.95當量到大約1.0當量的化合物(6)，優選大約1.0當量的化合物(6)。再往上述混合物中加入合適的有機溶劑。合適的有機溶劑的實例為四氫呋喃、C1到C10的支鏈和直鏈醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等，以及酮，如丙酮、丁酮等。應理解上述成分，包括合適的有機溶劑可以以任何順序結合。在將所得混合物脫氧並在氮氣氣氛下放置後，加入催化量的適合的催化劑，如鈀(0)催化劑，如鈀黑或披鈀碳，再次將所述混合物脫氧和置於氮氣氣氛下。隨後將所述混合物在大約88℃下加熱大約8小時至大約16小時。接著將所得的反應混合物冷卻，並用適合的有機溶液(如乙酸乙酯)稀釋。隨後用Celite過濾，真空濃縮濾液，使殘餘物在乙酸乙酯和水中分配。將有機相分離，真空濃縮，殘餘物從適合的溶劑混合物(如丙酮/水)中重結晶，得到式I的化合物。
在上述方案III中，式I的化合物可能會被非手性二聚物，(甲磺醯基){2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺和手性二聚物，((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺醯基]氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺醯基]胺汙染。已發現上述手性二聚物比式I的化合物更易溶解於有機溶劑中，因此易於從這些溶劑中通過重結晶除去。但是，上述非手性二聚物比式I的化合物更難溶解於有機溶劑中，因此通常難於通過重結晶而從式I的化合物中去除。
如下表1，第2欄所示，往含有鈀黑的脫氧反應中加入甲酸鉀(5當量)，相對於第1欄中公開的在沒有甲酸鉀時進行的脫氧反應而言，化合物(13)和化合物(6)出乎意料地減少了所述非手性副產物(由0.14％減少到0.07％)。
表1甲酸鹽對形成非手性二聚物的影響
表II公開了重結晶溶劑對存在於式I的化合物中的非手性二聚物含量的影響。
表II
1指{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺的回收百分率。
2指從指定的溶劑中重結晶後存在於{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺中的非手性二聚物的百分含量。
在進行表II中的重結晶之前，將0.2g{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺用1.0％的上述非手性二聚物汙染。如表II中所公開的那樣，大多數溶劑組合沒有影響，或者在從對應的溶劑體系中重結晶後實際增加了存在的非手性二聚物的含量。出乎意料之外的是，欄3、5、7和16減少了存在於{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺中的非手性二聚物的含量。
更具體地講，將受非手性二聚物汙染的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺溶解於溶劑1中，並在加入溶劑2的情況下緩慢沉澱。此處所用的術語「合適的溶劑體系」是指溶劑混合物，在採用所述特定的溶劑混合物進行重結晶時，其可從{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺中去除非手性二聚物。合適的溶劑體系的實例包括DMF/水、乙腈/水、丙酮/水、丙酮/庚烷、丁酮/水等。
從丙酮/水中將未重結晶的式I的化合物進行重結晶提高了純度，從式I的化合物中去除了大約33％的非手性二聚物和大約28％的手性二聚物。另外，該重結晶方法可得到粒徑在大約30到大約35微米(D50)之間的細碎的式I的化合物，由於無需進行研磨，因而有利於配製和口腔吸收。
方案IIIA 在方案IIIA、步驟A中，將化合物(11a)進行頻哪醇酯裂解而得到化合物(14a)。Pg指所述胺上的合適的保護基團，它通常用於在所述胺與所述化合物上的其它官能團反應時對其進行阻隔或保護。合適的用於保護氨基和其製備的保護基團的實例由T.W.Greene在「Protective Groups in Organic Synthesis」，John WileySons，1981，218-287頁中進行了公開。選擇所用的合適保護基團取決於將在後續反應步驟(其中需要保護)中採用的條件，且在本領域的某種常規技巧的知識範圍之內。優選的保護基團為亦稱作BOC保護基團的叔丁氧基羰基、亦稱作CBz的苯氧基羰基。例如將化合物(11a)溶解在適合的有機溶劑(如丙酮)中，並在攪拌下加入到乙酸銨溶液(其中已加入了過量的高碘酸鈉)中。將所得混合物攪拌大約8小時至大約16小時，隨後真空濃縮除去丙酮。將水相從油狀產物中傾析出，將該水相用適合的有機溶劑(如二氯甲烷和MTBE)萃取。將所述油狀產物和有機萃取物合併，並用鹼水溶液(如氫氧化鈉)處理至pH大約為12.5。隨後分離兩相，用1N的氫氧化鈉和水萃取有機相。合併所述水相和水溶液萃取物，用適合的有機溶劑(如二氯甲烷和MTBE)洗滌。然後將該水溶液加入到適當的有機溶劑(如氯甲烷)中，並用適合的酸，如1N的硫酸處理至pH大約為3。分離兩相，用二氯甲烷萃取水相。合併有機相和有機萃取物，真空濃縮。將剩餘物與適合的溶劑混合物，如MTBE/庚烷一起研磨得到化合物(14a)。
在方案IIIA的步驟B中，將化合物(14a)與化合物(6)偶合得到式I的化合物。例如，在適合的有機溶劑(如正丙醇)中，將化合物(6)與大約1.4當量的化合物(14a)和大約1.2當量的碳酸鉀混合。往該混合物中加入水、催化量的乙酸鈀(II)。隨後將所得的反應混合物加熱回流大約20小時。接著冷卻至室溫，用適合的有機溶劑(如乙酸乙酯)稀釋。通過Celite過濾經過稀釋的混合物，用乙酸乙酯清洗。合併濾液，真空濃縮，用適合有機溶劑(如乙酸乙酯和10％的碳酸鉀水溶液)稀釋剩餘物。分離兩相，並用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相和有機萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並部分濃縮。攪拌下將所得溶液加熱至大約60℃，加入適合的有機溶劑(如庚烷)得到乙酸乙酯/庚烷的體積比為大約17∶11。在攪拌下使所述溶液緩慢冷卻至室溫大約8小時至大約16小時，隨後冷卻至大約0℃。過濾收集所得的固體，用乙酸乙酯/庚烷清洗得到式I的化合物。
以下實施例僅為舉例說明，並非對本發明作出任何的限制。試劑和原料對於本領域的技術人員來說是容易得到的。除非另外聲明，否則取代基均如上定義。以下的術語具有如下的含義「eq」指當量；「g」指克；「mg」指毫克；「ng」指納克；「L」指升；「mL」指毫升；「μL」指微升；「mol」指摩爾；「mmol」指毫摩爾；「psi」指磅/平方英寸；「min」指分鐘；「h」指小時；「℃」指攝氏度；「TLC」指薄層層析；「HPLC」指高效液相色譜；「GC」指氣相色譜；「Rf」指保留因子；「δ」指離四甲基矽烷的每百萬分之幾低場；「THF」指四氫呋喃；「DMF」指N，N-二甲基甲醯胺；「DMSO」指二甲亞碸；「LDA」指二異丙基氨基鋰(lithium diisopropylamide)；「aq」指水溶液；「iPrOAc」指乙酸異丙酯；「EtOAc」指乙酸乙酯；「MIBK」是指甲基異丁基酮；「EtOH」指乙醇；「MeOH」指甲醇；「MTBE」指叔丁基甲基醚；「DEAD」指偶氮二羧酸二乙酯；「TMEDA」指N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺和「RT」指室溫。
實施例1{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺的製備 2-苯基-1-丙胺鹽酸鹽的製備 方案I，步驟A往在氮氣保護的高壓釜氫化裝置中裝入水潤溼的5％的披鈀碳(453g)、乙醇(6.36L)、2-苯基丙腈(636g，4.85摩爾)和最後加入的濃鹽酸(12M)(613g，5.6摩爾)。快速攪拌所得混合物並採用氫氣加壓至89.7-92.7psi(618.46-639.15kPa)。隨後將所述混合物加熱至50-64℃下3小時。對等分試樣的1H NMR分析表明存在少於5％的原料。將所述反應混合物減壓，過濾得到兩批濾液，將它們各減壓濃縮至大約400ml。往各批中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(各2.2L)，將沉澱物固體攪拌過夜。將各批過濾，並將收集得到的固體各用新鮮的MTBE(100mL)洗滌和乾燥過夜。將兩批料合併得到2-苯基-1-丙胺鹽酸鹽(634.4g，76.2％)的白色粉末。
游離鹼的1H NMR分析1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽的製備 方案I，步驟B往在氮氣保護下的乾燥3L圓底燒瓶中裝入2-苯基-1-丙胺鹽酸鹽(317.2g，1.85mol)，無水乙醇(2.0L)和用另外的乙醇(500ml)洗滌的NaOH珠粒(75.4g，1.89mol)。攪拌所得混合物1.6小時，過濾出所得的乳白色NaCl鹽。氣相色譜法分析濾液的等分試樣得到游離胺2-苯基-1-丙胺(1.85mol)的量。往黃色濾液中滴加入L-蘋果酸(62.0g，0.462mol，0.25當量)的乙醇溶液(320ml)，將溶液加熱至75℃。在75℃下攪拌所述溶液30分鐘。移去熱源，使溶液緩慢地冷卻。將所得的稠狀沉澱物攪拌過夜。過濾沉澱物，用乙醇(325mL)清洗後真空乾燥，得到(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(147.6g，39.5％)的白色晶體。游離鹼2-苯基-1-丙胺的手性GC分析表明e.e.為83.2％，富含R-異構體(通過與商品2-苯基-1-丙胺的光譜對比，標記構型)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。
將(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(147.1g，83.2％e.e.)在1325mL乙醇和150mL去離子水中的淤漿加熱至回流(大約79.2℃)，直到固體完全溶解。在攪拌過夜下，使所述均相溶液緩慢冷卻。將所沉澱的白色固體冷卻(0～5℃)並過濾。用乙醇(150mL)清洗收集的固體，並在35℃下乾燥，得到(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(125.3g，85.2％回收率)的白色固體。游離鹼(2R)-2-苯基丙胺的手性GC分析表明96.7％e.e.富含R-異構體。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.32(m，10H)，4.26(dd，1H，J＝3.6，9.9)，3.08(m，6H)，2.72(dd，1H，J＝9.3，15.3)，2.38(dd，1H，J＝9.3，15.6)，1.33(d，6H，J＝6.6)。((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺醯基]胺的製備 方案I，步驟C和D往攪拌著的(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(200g，0.494mol)的CH2Cl2(1000mL)的淤漿中加入1.0N NaOH(1050mL，1.05mol)。室溫下攪拌所述混合物1小時，分離出有機相，並通過重力過濾到3.0L的圓底燒瓶中，採用CH2Cl2清洗(200mL)。通過共沸蒸餾乾燥所得的游離鹼(2R)-2-苯基丙胺。然後在大氣壓力下，通過簡單蒸餾頭蒸餾，將透明的濾液濃縮到600mL。加入庚烷(1000mL)，再次在大氣壓力下濃縮所述溶液至600mL，期間使用氮氣吹掃以提高蒸餾速率。最終的罐體溫度為109℃。
在氮氣氣氛和攪拌下，將所述溶液冷卻至室溫，得到透明無色的(2R)-2-苯基丙胺的庚烷溶液(600mL)。往該溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6.04g，0.0494mol)、三乙胺(200g，1.98mol)和CH2Cl2(500mL)。在室溫下攪拌所述混合物，直到得到透明的溶液。將所得的溶液冷卻至5℃，在攪拌下，在2小時內滴加入異丙基磺醯氯(148g，1.04mol)的CH2Cl2(250mL)溶液。在16小時內，使所得混合物逐漸升溫至室溫。GC分析表明(2R)-2-苯基丙胺原料已完全消耗。
將攪拌著的混合物冷卻至8℃，並滴加入2N HCl(500mL)。分離出有機相，用水(1×500mL)和飽和NaHCO3(1×500mL)萃取。分離出有機相，乾燥(Na2SO4)和重力過濾。減壓濃縮所述濾液得到((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺醯基]胺(230g，96％)的淺黃色油狀物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(m，2H)，7.23(m，3H)，3.89(br t，1H，J＝5.4)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.98(m，1H)，1.30(d，3H，J＝7.2)，1.29(d，3H，J＝6.9)，1.25(d，3H.J＝6.9)。[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺醯基]胺的製備 方案I，步驟E將室溫下攪拌的((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺醯基]胺(37.1g，0.154mol)在冰醋酸(185mL)中的溶液以緩慢的流量滴加的用濃硫酸(16.0g，0.163mol)處理，接著用水清洗(37mL)。往該溶液(大約30℃)中加入H5IO6(8.29g，0.0369mol)，接著加入碘(17.9g，0.0707mol)。將所得的反應混合物加熱，並在60℃下攪拌3小時。經過HPLC分析確定原料的消耗後，將反應混合物冷卻至30℃，並在保持溫度為25℃至30℃下，滴加入10％的NaHSO3水溶液(220mL)。在冷卻至0-5℃時，所述混合物發生結晶成為固體物質。
將所得固體吸濾，用水清洗得到61.7g的粗製固體，並重新溶解在溫熱的MTBE(500mL)中。用水(2×200mL)和飽和NaHCO3(1×200mL)萃取該溶液，乾燥(MgSO4)有機相，過濾並減壓濃縮至大約200mL。緩慢攪拌下，往該產物溶液中滴加庚烷(100mL)，直到開始結晶。另加入100mL庚烷，室溫下緩慢攪拌所得的懸浮液過夜。隨後冷卻所述混合物(0℃)、過濾，將收集的固體用庚烷清洗。隨後將所述固體空氣乾燥得到題述化合物的中間體，[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺醯基]胺(33.7g，59.8％)的白色粉末。該批物質的手性色譜表明100％e.e。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.66(d，2H，J＝8.1)，6.98(d，2H，J＝8.4)，3.86(br t，1H，J＝5.1)，3.33(m，1H)，3.18(m，1H)，3.06(m，1H)，2.92(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.6)，1.27(d，6H，J＝6.6)。(甲基磺醯基)(2-苯基乙基)胺的製備 方案II，步驟A在10分鐘內，往10℃的苯乙胺(12.1g，0.100mol)和三乙胺(11.1g，0.110mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中滴加入甲磺醯氯(12.6g，0.110mol)。在室溫下攪拌所述溶液1.5小時，隨後用1N HCl(5×20mL)洗滌。將有機相直接濃縮得到作為中間體的題述化合物，(甲基磺醯基)(2-苯基乙基)胺(21.2g，93.3％)的油狀物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.23(m，3H)，4.30(br s，1H)，3.40(t，2H，J＝3.9)，2.88(t，2H，J＝4.2)，2.81(s，3H)。[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺醯基)胺的製備 方案II，步驟B往室溫下攪拌著的(甲基磺醯基)(2-苯基乙基)胺(205g，1.03mol)、水(200mL)、95％硫酸(111g，1.08mol)在乙酸(1L)中的溶液中加入碘(111g，0.438mol)和高碘酸(H5IO6，45.6g，0.206mol)。將所述反應混合物升溫至70-75℃下3小時。移去熱源，在室溫下繼續處理所述深紫色的反應混合物過夜。加入片狀氫氧化鉀(85％，143g，2.16mol)以中和硫酸，隨後加入足量的飽和亞硫酸鈉水溶液以對所述混合物脫色，得到白色懸浮液。將所述懸浮液冷卻至15℃，過濾。將所得濾餅與水一起充分研磨，隨後溶解在CH2Cl2(1L)中，用另外的水(2×200mL)萃取。減壓濃縮有機相得到作為中間體的題述化合物，[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺醯基)胺(201g，60.2％)的白色粉末。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(d，2H，J＝4.8)，6.97(d，2H，J＝5.1)，4.37(br t，1H，J＝4)，3.36(app，q，2H，J＝3.9)，2.85(s，3H)，2.82(t，2H，J＝3.9)。(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺醯基)甲醯胺的製備 方案II，步驟C將室溫下的[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺醯基)胺(201g，0.618mol)、4-二甲氨基吡啶(3.8g，0.031mol)和二碳酸二叔丁酯(162g，0.744mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液攪拌過夜。用水(2×400mL)洗滌所述反應混合物，濃縮有機相至大約600mL，加入己烷(400mL)。再次用水(400mL)洗滌合併的溶液，濃縮成固體，將該固體混懸在己烷(600mL)中，過濾。減壓乾燥收集得到的固體，得到作為中間體的題述化合物，(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺醯基)甲醯胺(241.5g，91.5％)的白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(d，2H，J＝7.8)，6.98(d，2H，J＝7.8)，3.88(t，2H，J＝6.9)，3.10(s，3H)，2.88(t，2H，J＝6.9)，1.51(s，9H)。(叔丁氧基)-N-(基磺醯基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基(1，3，2-dioxaborolan-2-y1)))苯基]乙基}甲醯胺的製備 方案II，步驟D往經過脫氣的(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺醯基)甲醯胺(128g，0.300mol)、三乙胺(91.1g，0.900mol)和二氯化1，1＇-雙(雙苯基膦)二茂鐵合鈀(II)-CH2Cl2絡合物(2.9g，0.0035mol)在丙酮(600mL)中的溶液中滴加入硼酸頻哪醇酯(50g，0.391mol)。在70-74℃下攪拌所述混合物8小時，隨後冷卻至室溫。濃縮反應混合物得到流體油狀物，使其在MTBE(500mL)和水(500mL)之間分配。分離出有機相，用水洗滌(2×200mL)並濃縮得到剩餘物，將所述剩餘物部分溶解在庚烷中(1L)。將庚烷可溶部分通過Celite521過濾，濃縮得到油狀物(95g)。將剩餘物溶解在丙酮(600mL)和庚烷(600mL)中，通過Celite521過濾。將合併的濾液濃縮得到95g作為中間體的題述化合物((叔丁氧基)-N-(甲基磺醯基)N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基))苯基]乙基}甲醯胺)(60.3％的效價校正產率(potency corrected yield))與protio衍生物的混合物，其中它們的摩爾比為3∶1(1H NMR，81.0％重量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(d，2H，J＝7.8)，7.23(d，2H，J＝8.1)，3.87(t，2H，J＝8.1)，2.99(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.5)，1.53(s，9H)，1.33(s，6H)，1.27(s，6H)。(甲基磺醯基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基))苯基]乙基}胺的製備 方案II，步驟E通過滴液漏鬥，往裝在2L燒瓶中的攪拌著的(叔丁氧基)-N-(甲基磺醯基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基))苯基]乙基}甲醯胺(98.7g，0.232mol)的CH2Cl2(500mL)溶液中滴加入三氟乙酸(82mL，121.4g，1.06mol)。沒有觀察到放熱現象，在室溫下攪拌所述反應溶液18小時。
HPLC分析表明已完成98％，因此通過緩慢加入5N的NaOH(175mL)中和冷卻(5℃)的反應混合物。水相的pH為10.5。分離兩相，用CH2Cl2(50mL)萃取水相。用鹽水(2×100mL)和水(1×100mL)洗滌合併的CH2Cl2相。用庚烷(300mL)稀釋CH2Cl2相，並減壓濃縮得到懸浮液，過濾分離。用戊烷(2×100mL)洗滌收集到的固體，真空乾燥得到作為中間體的題述化合物(甲基磺醯基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(69.0g，91.4％)的白色粉末。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.1)，7.22(d，2H，J＝7.8)，4.26(br t，1H，J＝6)，3.40(q，2H，J＝6.9)，2.89(t，2H，J＝6.6)，2.82(s，3H)，1.34(s，12H)。4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯硼酸的製備 方案II，步驟F將(甲基磺醯基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(68.0g，0.209mol)放入2L的燒瓶中，與丙酮(600mL)、1N的乙酸銨(600mL)和NaIO4(168.1g，0.786mol)混合。室溫下攪拌所述混合物過夜。將所述反應混合物過濾除去不可溶的物質以得到濾液A。用丙酮(2×100mL)洗滌收集到的固體，將該濾液與濾液A合併。減壓濃縮合併的濾液至600mL，得到沉澱物，過濾回收所述沉澱物。將收集的固體空氣乾燥得到110g粗產物。將該粗產物懸浮在水(100mL)中，加入5N的NaOH直到pH為12.5。過濾所得的懸浮液，濾液用脫色碳處理(Darco 6-60)。過濾所述混合物，濾液用10N的H2SO4稀釋，直到pH為5.0，以沉澱出作為中間體的題述化合物。過濾收集所述沉澱物，減壓乾燥得到作為中間體的題述化合物4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯硼酸(41.9g，82.5％)的白色粉末。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.4)，7.27(d，2H，J＝7.8)，7.11(s，2H)，6.03(m，1H)，3.36(m，2H)，2.91(m，2H)，2.84(s，3H)。最終題述化合物的製備方案III按以下方式製備甲酸鉀水溶液。往15mL水中加入KOH(85％的磷片狀物，6.73g，0.102mol)，然後加入98％的甲酸(4.70g，0.102mol)。或者也可使用商品甲酸鉀。隨後往該溶液中加入K2CO3(2.76g，0.0210mol)、4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯硼酸(4.62g，0.190mol)、1-丙醇(100mL)和[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺醯基]胺(7.35g，0.200mol)。將該混合液通過三次真空/N2再填滿循環脫氧。加入鈀黑(0.0215g，0.0002mol)，再次通過三次真空/N2再填滿循環對所述混合物脫氧。在預熱的油浴(88℃)中加熱，並將所述混合物攪拌過夜。
HPLC分析表明4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯硼酸已完全消耗，用乙酸乙酯稀釋所述混合物，並通過Celite過濾除去鈀。減壓濃縮所述混合物，使所得的剩餘物在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機相，收集固體剩餘物，並從1∶1的丙酮/水中重結晶，得到最終的題述化合物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺(6.2g，75％)的白色晶體粉末。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.54(dd，4H，J＝1.8，8.1)，7.29(dd，4H，J＝1.8，8.1)，4.27(t，1H，J＝6.6)，3.91(m，1 H)，3.43(q，2H，J＝6.6)，3.37(dd，1H，J＝5.7，7.5)，3.26(m，1H)，3.07(m，2H)，2.93(t，2H，J＝6.6)，2.87(s，3H)，1.34(d，3H，J＝7.2)，1.31(d，3H，J＝6.9)，1.27(d，3H，J＝6.6).{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基)苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺的另一種製備方法方案III在裝備有磁力攪拌棒的單頸3L圓底燒瓶中，裝入甲酸鉀(112.8g，1.34mol，5.1eq)和水(200mL)，得到pH為8的溶液。加入碳酸鉀(72.7g，0.526mol，2.0eq)和4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯硼酸(60.8g，0.250mol，0.95eq)，當加入1-丙醇(720mL)時，在攪拌下形成懸浮液。加入[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺醯基]胺(96.6g，0.263mol，1.0eq)，接著加入另外的1-丙醇(600mL)。在反應燒瓶裝備有加熱套和二元醇冷卻的冷凝管下，將所得的混合物攪拌3min。在10分鐘內緩慢將該系統抽真空(10-20託)。由於冷卻系統出現沉澱，攪拌停止；然而，30分鐘後，用氮氣使系統回到大氣壓力。在溫和地加熱下，再將所述燒瓶排空和重新填滿氮氣兩次。停止攪拌，往所述燒瓶中快速加入鈀黑(0.28g，0.0026mol，0.01eq)。重新啟動攪拌，再次在2分鐘的循環時間內將所述系統排空和用氮氣返回大氣壓力。在15秒的循環時間內，重複這種排空/氮氣吹掃兩次，將所述混合物加熱至回流。
16小時後，取出等分試樣，通過HPLC分析(275nm下檢測)。分析表明存在0.07％的非手性二聚體(甲基磺醯基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺，以所需產物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺計算。將所述反應混合物冷卻至50℃，加入乙酸乙酯(500mL)。隨後將反應混合物冷卻至室溫，產物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺開始發生沉澱。再加入乙酸乙酯(1L)以重新溶解所述產物，傾析出上層有機相，通過Celite過濾除去鈀金屬。用1-丙醇清洗濾餅。減壓濃縮該均相的濾液以除去正丙醇，在除去1.5L的蒸餾物後，將產物懸浮液過濾。將合併的濾餅乾燥得到109.8g粗製最終題述化合物。
重結晶將粗製最終題述化合物(109.8g)溶解在丙酮(490mL)中。通過玻璃過濾器過濾該溶液，保留少量的深色不可溶物質。在15min內，往所述緩慢攪拌著的濾液中加入水(300mL)。將所得的懸浮液攪拌15min，用10min再加入水(20mL)。隨後在室溫下將所得的懸浮液攪拌30min，過濾。用1∶1的丙酮/水(600mL)洗滌所述濾餅，在35℃下乾燥過夜。這種方法得到了80.3g(81.1％)的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺的白色晶體粉末。HPLC分析表明存在0.01％的非手性二聚體(甲基磺醯基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺和0.02％的手性二聚體((2R)-2-{4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺醯基]氨基}乙基)苯基}丙基)[(甲基乙基)磺醯基]胺。
重複以上重結晶方法可產生具有意想不到的小平均粒徑(在未研磨狀態下為大約29微米到大約34微米)的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺。考慮到{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺醯基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺醯基]胺的水溶性差，這種小粒徑由於不需研磨，因而極大地方便了配製和動物的口腔吸收。
實施例24-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺醯基)羰基氨基]乙基}苯硼酸的製備 方案IIIA，步驟A在攪拌下，往室溫的(叔丁氧基)-N-(甲基磺醯基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基))苯基]乙基}甲醯胺}(81.0％有效濃度，95g，0.18mol，在實施例1中製備)的丙酮(2L)溶液中，加入1N的乙酸銨(1L)和高碘酸鈉(145g，0.678mol)。將反應物攪拌過夜。濃縮所述反應混合物除去丙酮，將水相從油狀產物中傾析出。用CH2Cl2(100mL)和MTBE(2×100mL)萃取所述水相。用加入的1N的NaOH，將合併的油狀產物和有機相調節至pH為12.5。分離兩相，用1N的NaOH(100mL)和水(2×100mL)萃取有機相。有機相的HPLC分析(60％CH3CN/40％ H2O，2mL/min，ZorbaxC-18，205nm)表明產物已從該相中移出。最後將水相(含有產物)合併，用CH2Cl2(100mL)和MTBE(2×100mL)洗滌。將水相加入到CH2Cl2(450mL)中，並加入1N的H2SO4，直到水相的pH為3.05。分離兩相，用CH2Cl2(100mL)萃取水相。將合併的有機萃取物(含產物)濃縮成油狀物(58.5g)，結晶過夜。將所得的固體物質與10％的MTBE的庚烷溶液(100mL)一起研磨，過濾和減壓乾燥後，得到作為中間體的題述化合物4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺醯基)羰基氨基]乙基}苯硼酸(47.7g，77.2％)的白色粉末。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ7.83(d，2H，J＝4.8)，7.24(d，2H，J＝5.1)，7.12(s，2H)，3.90(t，2H，J＝3.9)，3.12(s，3H)，2.95(t，2H，J＝4.5)，1.52(s，9H).
權利要求
1.一種製備聯苯化合物的方法，所述方法包括在合適的有機溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的鹼將苯基硼酸衍生物與合適的苯衍生物進行結合。
2.權利要求1的方法，所述方法還包括將所述混合物在大約30℃到大約95℃的溫度下加熱大約3小時到大約20小時。
3.權利要求1到2中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的催化劑為鈀(0)催化劑。
4.權利要求1到3中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的添加劑為甲酸鈉或甲酸鉀。
5.權利要求1到4中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇。
6.權利要求1到5中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的鹼為碳酸鉀或碳酸鈉。
7.權利要求1到5中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的鹼為碳酸鉀。
8.權利要求1到7中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的苯衍生物為碘代苯衍生物。
9.一種製備式 的化合物的方法，所述方法包括在合適的有機溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的鹼將式(13) 的化合物與式(6) 的化合物結合，其中X代表Cl、Br、I或三氟甲磺酸基。
10.權利要求9的方法，其中所述合適的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、四氫呋喃、丙酮或丁酮。
11.權利要求9到10中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的催化劑為鈀黑。
12.權利要求9到11中任一項所要求保護的方法，其中所述合適的鹼為碳酸鉀。
13.權利要求9到12中任一項所要求保護的方法，其中將所述混合物在大約30℃到大約90℃的溫度下加熱大約3小時到大約20小時。
14.權利要求9到13中任一項所要求保護的方法，其中所述X為I。
15.權利要求9到13中任一項所要求保護的方法，其中所述X為Br。
16.一種製備式 的化合物的方法，所述方法包括在甲酸鉀水溶液、正丙醇、鈀黑、碳酸鉀存在下，將式(13) 的化合物與式(6) 的化合物結合，並將所述反應混合物在大約88℃下加熱大約8小時。
17.一種製備式 的化合物的方法，所述方法包括在合適的有機溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的鹼將式(14a) 的化合物，其中Pg代表合適的保護基團，與式(6) 的化合物結合，其中X代表Cl、Br、I或三氟甲磺酸基。
18.一種從式I 式I的化合物中減少非手性二聚物含量的方法，所述方法包括從合適的溶劑體系中將所述非手性二聚物和式I的化合物的混合物進行重結晶。
19.權利要求18的方法，其中所述合適的溶劑體系為DMF/水、乙腈/水、丙酮/水或丙酮/庚烷。
20.權利要求18的方法，其中所述合適的溶劑體系為丙酮/水。
21.權利要求20的方法，其中所述丙酮/水的存在比例為大約1∶1。
22.一種從式I 式I的化合物中減少手性二聚物和非手性二聚物含量的方法，所述方法包括從合適的溶劑體系中將所述手性二聚物、非手性二聚物和式I的化合物的混合物進行重結晶。
23.權利要求22的方法，其中所述合適的溶劑體系為DMF/水、乙腈/水、丙酮/水或丙酮/庚烷。
全文摘要
本發明涉及一種製備聯苯化合物的方法，所述方法包括在合適的有機溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的鹼將苯基硼酸衍生物與滷代苯衍生物進行結合。
文檔編號C07C311/05GK1429204SQ01809666
公開日2003年7月9日 申請日期2001年5月4日 優先權日2000年5月19日
發明者J·P·加德納, W·D·米勒 申請人:伊萊利利公司