δ受體激動劑化合物及其應用的製作方法

2023-05-28 00:13:56 3

專利名稱：δ受體激動劑化合物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及含哌啶醯胺取代的三芳基二甲基哌嗪化合物及其用途，尤其 涉及在製藥領域中治療抑鬱症的用途。該化合物可單獨用，也可與任一現行 的抗憂鬱症藥物組成的混合物一起用。
背景技術：
眾所周知，隨著經濟的快速發展，生活節奏加快，抑鬱症已成為一種常見病、多發病。在美國精神病協會(American Psychiatric Association)出版 的"Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders"《精神病診斷和統計 手冊》第4版(DSM IV)中，抑鬱症被歸類到心境障礙下，並分為三種類型 重度抑鬱症、心境惡劣障礙和其它未指明的抑鬱症。根據長期性、嚴重性和 持續性來區分重度抑鬱症和心境惡劣障礙。對於重度抑鬱症，抑鬱情緒必須 出現二周。對於心境惡劣障礙，抑鬱情緒必須持續二周。對於心境惡劣障礙， 抑鬱情緒必須在二年時間內的大多數天內出現。通常，重度抑鬱症特徵在於 其和平常的行為有鮮明的對比。曾患有嚴重抑鬱發作的人可以行為和感覺正 常而突然出現嚴重的抑鬱症狀。相比而言，患有心境惡劣障礙的人具有比重 度抑鬱症症狀輕的長期性的抑鬱。在治療抑鬱症的努力中，已發展了多種抗抑鬱組合物。其中有選擇性5-羥色胺重攝取抑制藥(SSRI),如色曲林(註冊商標ZOLOFT—Pfizer)、氟洛 西汀(註冊商標PROZAC—Eli Lilly )、帕羅西汀(商標PAXIL —Glaxo Sm他 Kline)和氟伏沙明(商標LUVOX )。抗抑鬱組合物的其它例子包括三 環抗抑鬱藥例如那些註冊商標ELAVILTM(Merck、 Sharpe和Dohme)出售的藥劑氨基酮類抗抑鬱藥如丁氨苯丙酮和鋰， 一種用於治療雙相型障礙的金屬。然而，這些藥物雖然有效，但經常產生有問題的副作用，如嗜睡症、思維混亂、不能集中注意力和性功能障礙。通常，這些藥物需要約6至8周 才能顯示出任何期望的治療效果。當在觀察到任何治療效果前不得不通過反 複試驗確定正確的藥物或藥物組合時，這一時間周期會被延長。此外，最近 的研究表明這些藥物中的許多種會產生不良生理副作用，還不清楚這些藥物 是如何影響兒童和青年期的病人。因此，需要一種基於藥理學的有效的抑鬱症治療藥物，同時必須見效快。 還希望具有一種對於抑鬱症治療中使用的已知組合物可加強療效並減少副 作用的治療藥物。現有技術中缺乏這類治療藥物。發明內容本發明的目的在於針對現有技術中的不足，提供一種能治療和預防經歷 或易得心境障礙的患者的心境障礙的藥物，該藥物包括單體化合物或組合 物，該單體化合物或組合物包括具有下式的三芳基二甲基哌嗪化合物，所述 的化合物的具有通式(I)的化學結構式(I )其中，R選自下列基團R可以是C,-C6飽和或不飽和的烷基，C3-C6含支側鏈垸基，C3-Q環烷基，最適取代位置為哌啶環的2、 3或4位，C,-C6烷基鏈的任何一個C都有可以是羰基的最適位置。與現有的s-受體化合物重大的區別在於，氨基基團所取代的哌啶環降 低了代謝並提高了s-受體活性。不同於已知的二乙基氨取代的聯苯一聯苯哌嗪化合物，該化合物具有相當好的藥理學和新陳代謝的優勢。本發明的藥物治療正經歷或易得心境障礙的患者的使用方法，該方法包 括給所述患者施用有效量的藥物。可採用任何適當的給藥方式施用這些治療單體化合物或組合物，例如可選擇口服、直腸、局部、舌下、黏膜、鼻、 眼、皮下、肌內、靜脈內、脊髓、鞘內、關節內、動脈內、蛛網膜下、支氣 管、淋巴和子宮內給藥。治療心境障礙的藥劑可以為任何合適的類型，可包括不限於三環抗抑鬱 藥、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、5-HT激動劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥 色胺重攝取抑制藥和腎上腺素重攝取抑制藥。在根據本發明的一個具體實施 方案中，其中在施用的治療組合物中使用了另一種治療心境障礙的藥劑，這 一另類的治療心境障礙的藥劑是三芳基甲基哌嗪化合物和/或5類鴉片受 體激動劑。"生物學上的官能衍生物"是指通式(I )的化合物的藥學上可接受的 鹽、醚、酯或、醚或酯的鹽，或在給接受者施用時能提供(直接或間接)通除了上述成分，本發明的劑型還可包括一種或多種助劑，其選自稀釋劑、 緩衝劑、調味劑、粘稠劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。通常，本發明化合物的適宜治療劑量在10微克(ng)至100毫克(mg)/ 千克接受者體重/天的範圍內，優選在50微克至75毫克/千克體重/天的範 圍內，最優選在IOO微克g至50毫克/千克體重/天的範圍內。可在全天的 適宜間隔內施用一次、二次、三次、四次、五次、六次或更多次亞劑量的方 式提供所需劑量。可以以單位劑量形式施用這些亞劑量，例如每單位劑量形 式中包含10微克至1000亳克、優選50微克至500亳克、更優選50微克-250 毫克，最優選50微克-100毫克的活性成分。本發明提供的化合物從不同途徑來增強阿片類受體的在抗抑鬱症中的 作用。阿片樣受體的M-受體、5-受體、K-受體三種類型，其內源性配體 為腦啡肽、內啡肽和動啡肽，它們分別由不同的基因編碼。這些多肽對阿片 受體的親和力不同，但三者均可與一種以上的阿片受體結合。其中，腦啡肽 對5型受體有較強的選擇性，被認為是其內源性配體。臨床前研究已經證明 了抗抑鬱是阿片受體環佐辛配位基(Fink a1.1970 )和阿片肽P-內啡肽 (Kline et al. 1977 )的活性。實驗方法主要是緩解性被迫遊泳法(FST), 一個經典的行為學模型，在目前臨床上的所有抗抑鬱症藥物中已證實了這種 方法的可靠性。腦啡肽酶抑制劑一RB101通過FST實驗表明其有抗抑鬱的作 用，而5-阿片類受體拮抗劑納屈吲哚則可逆轉RB101抗抑鬱的作用，同時表 明抗抑鬱活性與5-受體的特定位置有關(Baamonde et al， 1992),非肽類 5-受體激動劑BW373U86和SNC80在FST法中單次給藥後，對抗抑鬱有明顯 的效果(Brooraet al, 2002)。有趣的是，運用FST法，在連續給藥2 ~ 7天 後仍有抗抑鬱的作用，同時也表明了 5-受體激動劑的抗抑鬱作用在短期內是不會出現耐受性的。
用5-受體和jLi-受體缺陷型轉基因小鼠的研究結果表明5-受體在抗抑 鬱方面的陽性作用，而ia -受體在改變行為學活動上表現為陰性作用(Filliol et al.2000)。這些結果可用來解釋阿片類受體起聯合作用的化合物 5-受體激 動劑和ju -受體拮抗劑治療抗抑鬱症的療效。本類化合物基於 5 -受體理論， 根據抗抑鬱活性 5-受體的特定位置，針對抑鬱症的作用靶點-5受體，通 過化學研究開發出5-受體激動劑新化合物，擬將其開發為抗抑鬱的新藥， 該化合物根據作用機制，選擇性作用於5-受體的特定位置，使其更好的發 揮在精神活動方面的作用，並且該作用在短期內是不會出現耐受性。通過藥 理模型驗證，在治療抑鬱方面，該類化合物具有發揮作用較快的潛力，且特 殊的5-受體激動劑在動物實驗中未顯示出依賴性和濫用性。通過已完成的
動物及動物模型安全性試驗表明該化合物的動物實驗數據優於目前在世界 上廣泛使用的抗憂鬱症藥物，如Prozac， Wellbutrin等。


圖1是現有藥物小鼠強迫遊泳試驗2周連續給藥結果的示意圖； 圖2是本發明小鼠強迫遊泳試驗單次給藥結果的示意圖。
具體實施例方式
通過下面給出的本發明的製備實施例、藥理試驗及結果可以進一步清楚 地了解本發明。但它們並不是對本發明保護範圍的限定。 實施例1 製備4-((ccR)-a-((2S, 5R)-4-(3-氟節基)-2, 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羥 基節基))-(4-甲基-l-哌啶基)-苯甲醯胺
在室溫下將3-溴苯酚(400g, 2. 31mo1 )、叔丁基氯代二甲基矽烷(391mg, 2. 54mol)和咪唑(346g， 5. 08mol )混懸於5000mL 二氯甲烷溶液中攪拌反 應過夜。然後將反應溶液倒入2000mL水中，充分攪拌後靜置分層，分出有 機層。，再分別用用1N氫氧化鈉水溶液(3x"00mL)和水(2 x l^OmL) 洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下蒸除溶劑，得到669g(98.4%) 透明淺黃色液體狀的3-(溴代苯氧基)-叔丁基二甲基矽烷。'H畫R( 500 MHz， CDC13 ): 5 7. 10-7. 07(m，2H); 5 7. 01 (d， J=0. 81Hz， 1H); 5 6. 78-6. 75 (m, 1H); 5 0. 98 (s, 9H); 5 0. 20 (s, 6H)。
稱取鎂屑(4. 28g， 176 mmol)置於圓底燒瓶中，加入400tnl無水四氫 呋喃。攪拌並加熱至回流下將含3-溴代苯氧基-叔丁基二甲基矽烷(45.97g, 160mmo1)和二溴代乙烷(6. Olg， 32mmo1 )的150raL無水四氫吹喃溶液混合 物緩慢加入，約l-3小時滴加完畢，然後繼續在回流下攪拌約l小時至鎂屑 完全溶解後即得到淺棕色透明的3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基苯基溴化鎂的 無水四氫^^t喃溶液，將其放冷至室溫後備用，。
將4-羧基苯甲醛(100. 3g, 0. 67mol)加入到乾燥甲苯中(1200mL),並加入lmlDMF,然後在氮氣流下加熱至回流後開始緩慢滴加亞硫醯氯 (73. 5. 5mL, 120. 0g， 1. OOmol )約1-5小時滴加完畢後繼續回流反應過夜。 然後在減壓下蒸除溶劑完全，所得殘餘物溶解到無水四氫呋喃(lSOOmL)中。 在冰/水浴冷卻下滴加入4_甲基-哌啶(70mL, 49.0g, 0. 67mol )和三乙胺 的水溶液中。滴完後移去冰浴並繼續攪拌2. 5小時。。用乙酸乙酯(2 X 2000 mL)萃取產物。萃取液依次用1M鹽酸(2 X 600mL )、水(2 X 600mL)、稀 釋的碳酸鈉溶液(飽和液H20， 1: 1, 2X 6Q0mL)、水(2 X 300mL)和飽和 氯化鈉溶液(300mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除大部分溶劑後 加入石油醚(1000ml)後放置過夜則析出類白色固體產物4-甲醯基-(4-甲基 哌啶-l-基)苯甲醯胺(收率115,7g，8媒)。'H麗R(CDCl3): 510. 04(s， 1H); 5 7, 92(d， J-8. 6Hz， 2H); 5 7. 54 (d, J=8. 1Hz， 2H); 5 4. 68 (d, J=12. 2Hz， 1H); 5 3. 59(d， J-12. 9Hz, 1H); 5 3. OO(t, J=12. 7Hz, 1H); 5 2. 78(t, J:12.6Hz, 1H); Sl.78(d， J二11.3Hz, 1H) ; Sl.60(d， J=13.5Hz， 1H); 5 1.68-1. 62 (m， 1H) ; S1.25(m， 1H) ; Sl.ll(m， 1H) ; S0.98(d， J二6. 5Hz， 3H).
稱取反式2， 5-二甲基哌嗪鹼(114. Og， 1. Omol)和其雙鹽酸鹽(187. Og, 1. Omol)置於250 OmL的燒瓶中，加入1000mL無水乙醇，，攪拌下水洛加熱 至65 - 7 (TC使其充分溶解後緩緩滴加入新蒸餾過的3-氟苄氯(144.5g， 1. Omol),劇烈攪拌，約1 - 3小時滴完。繼續保溫反應l小時後放冷至室 溫過夜，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗。合併濾液，濾液進行減壓蒸餾回收 大部分乙醇後衝入適量水，攪拌下用1 0 。/。NaOH溶液調節PH值大於12後， 以二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液經減壓蒸餾去除溶劑後得到的油狀物即為1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪消旋化合物。然後以 酒石酸成鹽結晶的方法進行拆分即可得到期望的異構體(2R，5S)-l-(3-氟苄 基)-2， 5-二甲基哌嗪。'麗MR(CDCl3): 5 7. 26-7.22 (m, 1H); 5 7. 07-7. 04 (m， 2H); 5 6. 93-6. 89 (m, 1H); 5 4. 06 (d， J=13, 7Hz， 1H); 5 3. 05 (d， J=13. 7Hz 1H); 5 2. 90 (dd， J產12. lHz, J屍301Hz, 1H); 5 2. 80—2. 78 (m, 1H); 5 2. 66-2. 59 (m， 2H); 5 2. 24-2. 23 (m, 1H); 5 1.76(br， 1H); 5 1. 64 (t， J=10.8Hz， 1H); 5 1. 10(d， J=6. 1Hz, 3H); 5 0. 94(d, J=6. 4Hz， 3H).
在一個3L的裝配冷凝器和Dean-Stark分水器的圓底燒瓶中加入4-甲 醯基-(4、-甲基哌啶-l-基)苯甲醯胺(23. lg lOOmmol ),苯並三氮唑(11.9g, lOOmmol), (2R，5S)-1- (3-氟節基)-2, 5-二甲基哌嗪(22. 2g， lOOmmol )和 1000ml甲苯。該反應混合物在氮氣流下加熱回流直至除水完全(約須1-3 小時)。然後將反應液冷卻到室溫後減壓濃縮到約300ml。在氮氣保護下加入 500ml無水四氫吹喃並不斷攪拌使所有殘餘物溶解後於室溫攪拌下下將前述 製備的(3-(叔丁基二甲基矽烷氧基-苯基溴化鎂)溶液緩緩加入，約1-3小 時滴加完畢。再繼續室溫攪拌兩小時後，加入飽和氯化氨水溶液50ml，攪拌 15分鐘後加入無水硫酸鎂15Qg並繼續攪拌大約l小時後過濾。濾液減壓蒸 除溶劑後所得殘餘物溶解到1000ml的乙酸乙酯中，然後用1M氫氧化鈉(5 x飾l)，水(4 x 400ml)和飽和鹽水(400ml)洗滌。用無水硫酸鎂乾燥， 過濾，蒸除溶劑後得到棕色粘稠油狀物。將該油狀物在室溫下溶解到500ml 四氫呋喃和3M鹽酸(300ml )混合液中，並不斷攪拌1. 5小時。反應完成後， 用300ml水稀釋反應體系，並減壓濃縮至原體積的一半，該溶液用戊烷(2 x 500ml )萃取。分出水層用5M氫氧化鈉調節pH至8 - 9後用乙酸乙酯(250mlx2)萃取產物，合併萃取液，分別用蒸餾水和飽和鹽水洗滌一次，無水硫 酸鎂乾燥，減壓去除溶劑得到產物為粘稠油狀物。將該粘稠油狀物溶解到
25ml乙酸乙酯中，加入少許對照品過夜誘導結晶(對照品純結晶可通過在熱 異丙醇中加入水獲得)。過濾結晶並使冷乙酸乙酯小心洗滌，在5國汞柱大 氣壓下室溫乾燥獲得不含異構體的期望產物{4-[(R)-((2S,5R)-4-(3氟節 基)-2， 5-二甲基哌嗪基)-(3-羥基苯基)-甲基]-(4 、-甲基-哌P定-l-基)苯甲 醯胺)類白色結晶。將該結晶溶解到300ml異丙醇中加熱到沸騰，然後緩慢 加入水(200ml)並保持反應液較高溫度。當溶液緩緩冷卻後出現結晶，過 夜進一步結晶。收集結晶並用冷異丙醇水(1:1)溶液小心洗滌，然後在 5mm汞柱大氣壓40攝氏度乾燥48小時，最後得到(4-[(aR)-oc -((2S， 5R) -4- (3-氟苄基)-2, 5-二甲基哌嗪-l-基)-(3-羥基苄基)-]-(4-甲 基-l-哌啶基)-苯甲醯胺)的類白色結晶。^畫R(CDC1》5 7.45-7.43 (m， 2H); 5 7. 30-7. 23 (m, 3H); 5 7. 16-7. 13 (m, 1H); 5 7. 08-7. 06 (m, 2H); 5 6. 93-6. 91(m， 1H); 5 6. 73-6. 71 (m， 3H); 5 5. 03 (s， 1H); 5 4. 66(br, 1H); 5 3.89(br, 1H); 5 3. 77 (br, 1H); 5 3.22(br， 1H); 5 2.97(br， 1H); 5 2, 76-2. 58 (m, 5H); 5 2. 02 (br, 2H); 5 1.75(br， 1H); 5 1. 67—1. 61 (m， 2H); 5 1.23(br, 1H); 5 1.09(m, 4H); 5 1.06(d， J=6, 1Hz， 3H); 5 0. 97(d, J=6. 4Hz, 3H). MS(e/m): M+ 529.
*實施例l所述的合成方法同樣適用於實施例2~9 。 實施例2
4-((aR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌噪基)-(3-羥基節 基))-(4-乙基-1-哌啶基)-苯甲醯胺以下同
實施例3
4-((aR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)-(3-羥基節 基))-(4-丙基-1-哌啶基)-苯甲醯胺 實施例4
4-((ccR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羥基節 基))-(4-異丙基-l-哌啶基)-苯甲醯胺 實施例5
4-((aR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2, 5-二甲基-l-哌嗪基)-(3-羥基節 基))-(4-環丙基-l-哌啶基)-苯甲醯胺 實施例6
4-((ocR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟節基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-(3-羥基節 基))-(4-丁基-l-哌啶基)-苯甲醯胺 實施例7
4-((aR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2, 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羥基節 基))-(4-戊基-l-哌啶基)-苯甲醯胺 實施例8
4-((aR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟節基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羥基節 基))-(3-甲基-l-哌啶基)-苯甲醯胺 實施例9
4-((aR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羥基節 基))-(4-甲醯基-l-哌啶基)-苯甲醯胺實施例10
一一阿片受體結合試驗
腦(雄性白化Sprague-Dawley大鼠的大腦或雄性白化豚鼠的小腦)組 織釆用冰冷的50mM Tris-HC1緩衝液清洗(pH7.4, 25°C )。 50mMTris-HC1 緩衝液包含以下蛋白酶抑制劑50jig/ml大豆胰蛋白酶抑制劑，0. lmM二甲 基亞碸(PMSF)， lmM乙二胺四乙酸(EDTA), 10jug/ml亮氨酸酶抑制劑，200 Ug/ml桿菌肽和0. 5|ag/ml蛋白酶抑制劑(Aprotinin)。每lg溼重腦組織 加入5-10倍體積含有蛋白酶抑制劑的冰冷的50mMTris-HC1緩衝液，並釆 用含有聚四氟乙烯坡璃珠(0.13-0.18mm)的機械勻漿機使腦組織勻漿化。 勻漿液在4。C，6000g離心15min,收集上清液並在41000g下離心30min。每 lg溼重腦組織膜沉澱用IO倍體積的lOmMTHs-蔗糖緩衝液(0. 32M)重新懸 浮並採用組織研磨機處理(10sec,低速)。超聲處理後的勻漿液在4'C,41000g 離心30min。膜沉澱物用含有蛋白酶抑制劑的50mMTris緩衝液重新懸浮，蛋 白質終濃度為40jag/ml~50|ig/ml。懸浮後的膜顆粒用液氮或-8(TC凍存， 最後在放射性配體結合實驗中使用。採用Bandford( 1976 )方法測定蛋白質 濃度。重懸浮後的膜沉澱物與0. lnM[3H] 5啡肽n - 5-受體(比活力 38. 5-40. 6 Ci/隱o1 )， 0. lnM[3,MG0- ^l-受體(比活力50 Ci/mmo1 )或 0. lnM[3H]U69593- k-受體在2ml含有4mM MgCl2和蛋白酶抑制劑的10mM Tris-Hcl緩衝液中25X:溫洛90min,使放射性配體和受體完全平衡。採用細 胞收集器(model M-48R, Brandel Instruments, Gai thersberg, MD )用5ml 冰冷的50mM Tris緩衝液快速過濾通過玻璃纖維濾膜兩次以終止配體和受 體反應。結合率釆用1 x 10 —6M納洛酮取代放射性配體來定義。特異性結合率用液閃光譜計數確定，測定的外部標準40 - 45 %。
人類的阿片樣受體結合試驗則用克隆的能表達人類的5- 或 k-受體的HEK-293或CHO細胞的細胞膜，細胞膜的製備方法同大鼠的大腦
細胞膜製備方法相同，受體結合試驗方法除了放射性配體用 [力]diprenorphine(比活力50 Ci/鵬ol)外，其他則同上。測定化合物的阿
片樣受體激動劑或抑制劑的生物活性則用如上的克隆的細胞的細胞膜及 GTPy[S35]/GDT交換結合試驗.100微克的細胞膜懸浮於50mM Tris-HCl， pH7. 4的緩衝液中(內含lOOmM NaCl， 5mM MgC12, lmM EDTA， 100pM[or 15pM]GDP， 0.2nM [35S〗GTP丫S[比活力1250 Ci/mmol〗)，280C，溫洛60min. 使放射性["S]GTPyS和gdp交換結合完全平衡。採用細胞收集器用5ml冰冷 的50mM Tris-HCl,pH7. 4緩衝液快速過濾通過玻璃纖維濾膜兩次以終止 [35S]GTPyS和gdp交換結合反應。特異性結合率採用40 x 10-6m gtpYS取代 放射性["S]GTPyS來定義。
實施例11
一一強迫遊泳實驗
強迫遊泳實驗的方法參見Detke方法(Detke et al. 1995)。具體為 遊泳槽為一透明的玻璃槽，46cm高，內直徑為20cm ,水深為30cm,水溫 25'C。第一天，將大鼠放入水中15min以適應遊泳實驗的環境，24小時後， 試驗當天先放入水中適應5分鐘。所有的5-受體活性藥物於實驗前1小時 給藥，使用錄像機記錄實驗全過程用以評分。適應遊泳實驗時僅注射脫甲丙 咪嗪(DMI)，而在正式試驗時以"亞慢性，，劑量兩次注射DMI (分別在遊泳 試驗前的5小時及1小時)(Detke, Johnson and Lucki， 1997 )。5分鐘的遊泳試驗時間分成60個5秒鐘小段，在每一個5秒鐘段內觀察
員記錄大鼠的各種反應行為，在5分鐘的遊泳實驗過程中，對60種行為進
行記錄。主要記錄的行為如下
遊泳努力移動四肢前進，在5s內經常進入遊泳槽的信號區。
爬行前肢高出水面打水，經常靠到遊泳槽的邊緣。
靜止除了以最小的運動使頭浮出水面外，四肢沒有其他運動。
有效性
該類化合物已完成基本動物模型有效性和安全性試驗的預研究，結 果表明該類化合物的動物實驗數據優於目前世界上廣泛使用的抗憂鬱 症藥物，如美國Lilly公司的Prozac (氟洛西汀)是一種選擇性5-羥 色胺再回收抑制劑SSRIs類藥物，GSK公司的Wellbutrin，百憂解SERI 類藥物等。
大鼠強迫遊泳實驗表明專利申請藥見效快，僅單次給藥就可見明顯 效果，而目前的常用抗抑鬱症藥物往往需要l-2周方可見效。參考資料(References):
Baamonde， A., Dauge， V., Ruiz-Gayo, M., Fulga， I.G.， Turcaud, S., Foumie-Zalushi M-C.， Roques, B.P.， 1992， Antidepressant-type effects of endogenous enkephalins protected by systemic RBI01 are mediated by opioid 5 and dopamine Di receptor stimulation. Eur. J. Pharmacol" 216: 157-166
Broom D.C.， Jutkiewicz, E.M., Folk， J，E., Traynor， J.R., Rice, K.C., Woods， J.H., 2002, Nonpeptidic 5隱opioid receptor agonists reduce immobility in the forced swim assay in rats. Neuropsychopharmacol., 26:744-755.
Detke, M丄，Rickels, M., Lucki, I,、 1995, Active behaviors in the rat forced swimming test differentially produced by serotonergic and noradrenergic antidepressants. Psychopharmacology (Berl)， 121:66-72.
Detke, M丄，Johnsoru丄，Lucki, I., 1997, Acute and chronic antidepressant drug treatment in the rat forced swimming test model of depression. Exp Clin Psychopharmacol,， 5:107-12.
Filliol, D.， Ghozland， S., Chluba， J.， Martin, M., Matthes, H.W.D., Simonin， F., Befort， K., Gaveriaus-Ruff, C.， Dierich， A，， LeMeur, M.， Valverde， 0，， Maldonado， R. & Kieffer， B丄.， 2000， Mice deficient for delta and rnu-opioid receptors exhibit opposing alterations of emotional responses. Nature Genetics, 25:195-200.
Fink, M., Simeon， J., Itil， T.M.， Freedman， A,M,, 1970， Clinical antidepressant activity of cyclazocine — a narcotic antagonist. Clin. Pharmac. Ther" 11:41-48.
Kline， N.S., Li, C,H., Lehmann， H.E., Lajtha， A" Laski, E., Cooper， T" 1977, P-Endorphin induced changes in schizophrenic and depressed patients. Arch. Gen. Psychiatry,
34:1111-1113.
權利要求
1.具有下列通式的化合物式中，R表示C1-C6飽和或不飽和的烷基，C3～C6含支側鏈烷基，C3～C6環烷基，取代位置為哌啶環的2、3或4位，C1～C6烷基鏈的任何一個C均為羰基的適合位置。
3. 權利要求1或2所述的化合物在製備治療或預防抑鬱症的藥中的應用。
4. 含哌咬醯胺取代的三芳基二甲基哌嗪在製備治療或預防抑鬱症的藥 中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種能治療或預防經歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的藥物，該藥物包括單體化合物或組合物，該單體化合物或組合物包括具有下式的三芳基二甲基哌嗪化合物，所述的化合物的具有通式(I)的化學結構式。
文檔編號A61P25/24GK101318952SQ20081005849
公開日2008年12月10日 申請日期2008年6月4日 優先權日2008年6月4日
發明者張寬仁 申請人:昆明貝爾吉科技有限公司