替加環素晶形及其製備方法

2023-07-01 13:59:56

專利名稱：：替加環素晶形及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及替加環素(Tigecycline)晶形及其製備方法。
背景技術：
：替加環素(CAS220620-09-7),(4S,4aS，5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙醯氨基)-4，7-雙(二曱基氨基)-l,4,4a，5，5a，6，l1,12a-八氫-3,10,12，123-四羥基-1,11-二氧-2-萘並萘甲醯胺，是第一個新一代的稱作甘氨醯環素(glycylclines)的四環素(tetracycline)抗生素的藥物。替加環素比母體四環素及其迄今所發現的類似物具有更寬範圍的生物活性。此外，它可以以更低的頻率和/或更低的劑量來給藥。替加環素已經被Wyeth在商標名TYGACIL下《1入和市場化，並且它特別表現出抗革蘭氏陰性菌(Gram-negativebacteria)引起的急性致命感染。TYGACIL⑧是以靜脈內注射用的冷凍乾燥的粉末或者餅的形式來銷售的。該藥物不包含賦形劑或者防腐劑。替加環素具有下面的結構替加環素C29H39N508MW:585.65g/mol並被公開在美國專利No.5,494,903和5,284,963中。美國專利No.5,675,030描述了通過從二氯甲烷溶液中蒸發來獲得固體替加環素的具體方法。PCT申請W02006128150公開了晶形及其過程。本發明涉及替加環素的固態物理性能。這些性能可以通過控制獲得固體形式的替加環素的條件來影響。固態物理性能包括例如研磨固體的流動性。流動性影響材料在加工成藥物產品過程中的處理難易程度。當粉末化合物的粒子未容易地彼此流動時，製劑專業人員必須必要地使用助流劑例如膠體二氧化矽、滑石、澱粉或者正磷酸4丐。藥物化合物的另外一種重要的固態性能是它在水性流體中的溶解速率。活性成分在患者的胃液中的溶解速率可能具有治療的結果，這是因為它對口服活性成分能夠達到患者血流的速率設置了上限。該溶解速率同樣在配製糖漿、酏劑和其它液體藥物中加以考慮。固態形式的化合物還可以影響它的壓實性能和它的儲存穩定性。這些實際的物理特性是通過晶胞(unitcell)的分子的構象(conformation)和取向來影響的，其限定了物質的特定多晶型。該多晶型可以產生不同於無定形材料或者另外一種多晶型的熱性能。熱性能是在實驗室中通過這樣的技術如毛細管熔點、熱重分析("TGA")和差示掃描量熱法("DSC")來測定的，並且可用於區分一些多晶型和其它的。一種特定的多晶型還可以產生不同的分光性能，其可以是通過粉末X射線結晶法、固態nCNMR光語和紅外光謙可測定的。通常，結晶固體具有高於無定形形式和低結晶度形式的化學和物理穩定性。它們還可以表現出提高的吸溼性、本體性能(bulkproperties)和/或流動性。新的多晶型的藥物上有用的化合物的發現提供了新的機會以便提高藥物產品的作用特性。它擴大了製劑科學家設計例如具有目標釋放曲線或者其它期望特性的藥物的藥物劑型而可獲得的材料的庫。本領域需要結晶替加環素及其多晶型。發明概述在本發明的第一種實施方案中，提供的是一種替加環素溶劑化物。優選地，該溶劑化物是甲乙酮("MEK")溶劑化物或者乙酸乙酯溶劑化物。在本發明的另外一種實施方案中，提供的是替加環素的晶形，其特徵在於X射線粉末衍射反射在大約4.2,9.1，11.4,14.0和15.7±0.2。26。該晶形可以是乙酸乙酯的溶劑化物或者MEK溶劑化物。在另外一種實施方案中，本發明提供一種替加環素的晶形，特徵在於X射線粉末衍射反射在大約9.5，9.8，18.1,20.2和21.6±0.2°29。在另外一方面，本發明提供製備上面晶形的方法。在另外一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含至少一種通過本發明方法製造的上述的替加環素晶形和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。本發明進一步提供一種製備藥物製劑的方法，包含將一種或多種上述的替加環素晶形與至少一種藥學上可接受的賦形劑相組合。本發明進一步提供至少一種上述的替加環素晶形在用於製備治療感染的藥物組合物中的用途。圖1表示無定形替加環素的粉末X射線衍射圖。圖2表示替加環素晶形的粉末X射線衍射圖，特徵在於X射線粉末衍射反射在大約4.2,9.1,11.4,14.0和15.7士0.2。26(如實施例1所製備)。圖3表示替加環素晶形的粉末X射線衍射圖，特徵在於X射線粉末書亍射反射在大約9.5，9.8，18.1，20.2和21.6士0.2°26(如實施例2所製備)。發明詳述作為此處使用的，術語"環境溫度"指的是大約15。C-大約30°C的溫度。此外，術語"自然蒸發(spontaneousevaporation)，，指的是溶劑從混合物、溶液或者懸浮液中蒸發，並且不控制這樣的混合物，溶液或懸浮液的環境的溫度和/或壓力。通常，這樣的自然蒸發在大約環境溫度和大約大氣壓力發生。作為此處使用的，"溶劑化物"指的是任何以大於大約1重量％的水平結合溶劑的晶形。美國專利No.5,675,030提及了通過從二氯曱烷溶液中蒸發來分離固體替加環素。根據圖1,重複從二氯曱烷蒸發的步驟產生了無定形的替加環素。本發明提供替加環素溶劑化物。優選地，該溶劑化物是MEK溶劑化物或者乙酸乙酯溶劑化物。本發明提供一種替加環素晶形，特徵在於粉末x射線衍射反射在大約4.2,9.1，11.4,14.0和15.7±0.2°26。該晶形可以進一步特徵在於粉末x射線衍射反射在大約8.3,16.6,18.1，21.0和21.7土0.2°2e，或者基本如圖2所示。優選地，替加環素的這種晶形是基本上純的晶形(form)，具有小於大約20%的任何其它存在的替加環素晶形，更優選地，具有小於大約10%的任何其它存在的替加環素晶形，甚至更優選地，具有小於大約5%的任何其它存在的替加環素晶形，和最優選地，具有小於大約2%的任何其它存在的替加環素晶形。這種晶形可以是MEK或者乙酸乙酯的溶劑化物，取決於其中製備其的溶劑。當這種晶形/人MEK中製備時，它在大約25。C-大約180°C的範圍內表現出通過熱重分析("TGA")所測量的大約11.7%的重量損失。通過KarlFisher測定該溶劑化物的含水量是大約1.4%。這種晶形優選是MEK的單-溶劑化物，並因此包含大約10%-大約12%的溶劑。當這種晶形從乙酸乙酯中製備時，它在大約25。C-大約180。C的範圍內表現出通過TGA所測量的大約16.5%的重量損失。通過KarlFisher測定該溶劑化物的含水量是大約0.7%。本發明提供製備上述替加環素晶形的方法，其包含製備和保持替加環素，優選無定形替加環素在溶劑中的混合物，該溶劑選自飽和的或者芳香族C5-Cs烴、低沸點酮和低沸點酯。優選地，該混合物保持至少大約1小時。最優選地，溶劑自然蒸發。低沸點酮或者酯優選是具有小於大約120°C沸點的酮或者酯。優選地，溶劑選自苯、甲苯、二曱苯、MEK或者乙酸乙酯。最優選地，溶劑是甲苯。優選地，所述的混合物或者溶液保持在大約0。C-大約40°C的溫度，更優選地，在環境溫度或者更低。甚至更優選地，混合物是攪拌的。典型地，所述混合物保持至少大約0.5小時，優選大於大約6小時，更優選大約12小時-大約16小時，雖然該時間周期將，尤其地，9根據被結晶的材料的量而變化。可以記錄周期粉末X射線衍射圖直到獲得期望的晶形。優選地，所述溶劑處於大約10-大約30的體積與替加環素的重量比之中(inavolumetoweightofTigecyclineratio),優選地,體積重量比是大約20。優選地，當使用MEK作為溶劑時，所獲得的沉澱物被乾燥，甚至更優選地，該沉澱物在大約40。C乾燥大約16小時。本發明提供另外一種替加環素晶形，特徵在於X射線粉末衍射反射在大約9.5,9.8，18.1,20.2和21.6土0.2°29。該晶形可以進一步的特徵在於X射線粉末衍射反射在大約6.8,12.1,12.6，23.3和26.8±0.2°2e，或者基本如圖3所示。優選該替加環素晶形是基本上純的晶形，具有小於大約20%的任何其它替加環素晶形，更優選地，具有小於大約10%的任何其它替加環素晶形，甚至更優選地，具有小於大約5%的任何其它替加環素晶形，和最優選地，具有小於大約2%的任何其它替加環素晶形。在大約25。C-大約180。C的範圍用TGA所測量的重量損失至多大約1.1%。通過KarlFisher所測量的含水量至多大約1%。本發明提供製備替加環素晶形的方法，特徵在於X射線粉末衍射反射在大約9.5,9.8，18.1，20.2和21.6士0.2°29,包括製備和保持替加環素，優選無定形替加環素，在選自d_5腈的溶劑中的混合物一段時間來使溶劑蒸發和沉澱物形成。優選地，該蒸發是以獲得晶形的速率進行的。更優選地，該溶劑是自然蒸發的。或者，可以過濾該懸浮液。優選地，溶劑是乙腈。更優選地，溶劑處於大約10-大約30的體積與替力口環素的重量比之中(inavolumetoweightofTigecyclineratio),甚至更優選地，溶劑的體積重量比是大約20。優選地，所述混合物保持在大約-10。C到大約30。C，更優選地，大約0。C-大約25°C的溫度。甚至更優選地，所述混合物保持至少大約1小時，雖然值得指出的是，取決於某些變數(包括結晶材料的量)，這個時間將是變化的。可以採取周期粉末x射線衍射圖來確定所需的時間周期。優選地，所述混合物是攪拌的。任選地，沉澱物可以被乾燥，例如在大約30。C-大約50°C，優選在在另外一方面，這種替加環素晶形可以通過如下來製備提供替加環素(優選地，無定形)的二曱氧基乙烷("DME")溶液，並混合一定量的正庚烷來獲得懸浮液。典型地，懸浮液是在至少大約1小時之後獲得的，雖然值得指出的是，取決於某些變數(包括結晶材料的量)，這個時間將是變化的。可以採取周期粉末x射線衍射圖來確定所需的時間周期。優選地，該懸浮液可以然後被攪拌。優選地，從懸浮液中回收沉澱的晶形並真空乾燥。本發明的替加環素晶形的最大粒度是大約300|am。優選地，這些替加環素晶形的粒度小於大約200(im,更優選地，粒度小於大約100pm,和最優選地，粒度小於大約50(im。本發明進一步提供一種製備無定形替加環素的方法，包括將替加環素晶形在室溫曝露於100%的房間溼度7天，所述晶形的特徵在於粉末X射線書亍射反射在大約4.2,9.1,11.4，14.0和15.7±0.2°29。在本發明另外一方面，本發明提供一種藥物製劑，其包含任何一種或多種本發明的替加環素晶形。該藥物組合物可以另外包含至少一種藥學上可4妄受的賦形劑。在本發明另外一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含任何一種或多種由本發明的方法所製備的本發明的替加環素晶形，和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。本發明進一步包括製備藥物製劑的方法，其包括將本發明的一種或多種替加環素晶形與至少一種藥學上可接受的賦形劑合併。本發明進一步提供替加環素晶形，例如本發明的晶形之一，在製備用於治療感染，包括細菌感染(bacterialinfection)、革蘭氏陰性菌感染(Gram國negativebacterialinfection),口至丈死因子感染(lethalinfection),的藥物組合物中的用途。本發明的藥物製劑包含至少一種本發明的替加環素晶形。除了結晶替加環素之外，本發明的藥物製劑可以包含一種或多種賦形劑。賦形劑包括崩解劑(disintegrant),助流劑，粘合劑，稀釋劑，潤滑劑，調味劑和著色劑，賦形劑被加入到製劑中來用於多種目的。稀釋劑提高了固體藥物組合物的體積，並可以使得含有該組合物的藥物劑型對於患者和護理者來說更容易處理。用於固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(例如Avicel)，微細纖維素，乳糖，澱粉，ii預凝膠澱粉，碳酸釣，硫酸4丐，糖，葡萄糖結合劑(dextrate),糊精，葡萄糖，磷酸氬鉀二水合物，正磷酸釣，高嶺土，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糊精，幹露醇，聚曱基丙烯酸酯(例如Eudragit),氯化鉀，粉末化纖維素，氯化鈉，山梨糖醇和/或滑石。固體藥物組合物(其被壓實成劑型例如片劑)可以包括賦形劑，其功能包括幫助粘合活性成分，和其它賦形劑，壓實後在一起。固體藥物組合物用的粘合劑包括例如阿拉伯樹膠，褐藻酸，卡波姆(carbomer)(例如carbopol)，羧曱基纖維素鈉，糊精，乙基纖維素，明膠，瓜爾膠，氬化植物油，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素(例如Klucel)，羥丙基曱基纖維素(例如Methocel),液體葡萄糖，矽酸鎂鋁，麥芽糊精，甲基纖維素，聚曱基丙烯酸酯，聚維酮(povidone)(例如Kollidon,Plasdone),預凝膠化澱粉，褐藻酸鈉，和/或澱粉。壓實固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可以通過加入崩解劑到組合物中來提高。崩解劑包括例如，褐藻酸，羧甲基纖維素4丐，羧曱基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol,Primellose),膠體二氧化矽，交聯羧甲基纖維素鈉，交聚維酮(crospovidone)(例如Kollidon,Polyplasdone),瓜爾膠，矽酸鎂鋁，曱基纖維素，微晶纖維素，波拉克林鉀(polacrilinpotassium),粉末化纖維素，預凝膠化澱粉，褐藻酸鈉，羥乙酸澱4分鈉(例如Explotab),和/或澱4分。助流劑可以加入來提高非壓實的固體組合物的流動性和提高劑量的準確性。可以充當助流劑的賦形劑包括例如膠體二氧化矽，三矽酸鎂，粉末化纖維素，澱粉，滑石和/或正磷酸釣。當通過壓實粉末組合物來製造一種劑型例如片劑時，該組合物經黨來自衝壓機和才莫具的壓力(subjectedtopressurefromapunchanddye)。一些賦形劑和活性成分具有粘附在沖壓機和模具(dye)表面上的傾向，這會導致產品具有凹痕(pitting)和其它表面缺陷。可以將潤滑劑加入到組合物中來降低粘附和使得產品易於從模具(dye)中脫出。潤滑劑包括例如硬脂酸鎂，硬脂酸釣，單硬脂酸甘油酯，棕櫚硬脂酸甘油酯，氫化蓖麻油，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，苯曱酸鈉，月桂基硫酸鈉，硬脂基延胡索酸鈉，硬脂酸，滑石，和/或硬脂酸鋅。調味劑和/或香味增強劑使得所述劑型對於患者來說更美味。可以包括於本發明組合物中的用於藥物產品的常見調味劑和/或香味增強12劑包括例如，麥芽醇，香蘭素(vanillin),乙基香蘭素，薄荷醇，檸檬酸，富馬酸，乙基麥芽醇，和/或酒石酸。固體和液體組合物還可以使用任何藥學上可接受的著色劑進行染色來提高它們的外觀和/或便於患者識別產品和單位劑量水平。在本發明的液體藥物組合物中，替加環素和任何其它固體賦形劑被溶解或懸浮在液體載體例如水，植物油，醇，聚乙二醇，丙二醇或甘油中。液體藥物組合物可以包含乳化劑來將活性成分或其它賦形劑(其在液體載體中是不溶的)均勻分散在整個組合物中。在本發明的液體組合物中可能有用的乳化劑包括例如明膠，蛋黃，乾酪素，膽固醇，阿拉伯樹膠，黃蓍膠，角叉菜(chondrus)，果膠，甲基纖維素，卡波姆，十六十八醇，和/或十六烷醇。本發明的液體藥物組合物還可以包含增粘劑來提高產品口感/或覆蓋胃腸道內側。這樣的試劑包括例如，阿拉伯樹膠，褐藻酸，膨潤土，卡波姆，羧曱基纖維素鈣或者鈉，十六十八醇，曱基纖維素，乙基纖維素，明膠，瓜爾膠，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，麥芽糊精，聚乙烯醇，聚維酮，碳酸丙烯酯，丙二醇褐藻酸酯，褐藻酸鈉，羥乙酸澱粉鈉，澱粉黃蓍膠，和/或黃原膠。甜味劑例如山梨糖醇，糖精，糖精鈉，蔗糖，天冬甜素(aspartame),果糖，甘露醇，和轉化糖可以加入來提高口味。防腐劑和螯合劑例如醇，苯曱酸鈉，丁基化羥甲苯，丁基化羥苯甲醚和乙二胺四乙酸可以以攝取安全量加入來提高儲存穩定性。根據本發明，液體組合物還可以包含緩衝液例如葡糖酸，乳酸，檸檬酸，或者乙酸，葡糖酸鈉，乳酸鈉，檸檬酸鈉或者乙酸鈉。賦形劑及其用量的選擇可以容易地由製劑科學家根據經驗和考慮常規的程序以及本領域的參考著作來確定。本發明的固體組合物包括粉末，顆粒，聚集體和壓實的組合物。劑量包括適於口服，口腔(buccal)，直腸，胃腸外(包括皮下，肌肉內和靜脈內)，吸入和眼部給藥的劑量。雖然在任何給定的情況中最適合的給藥將取決於被治療的病情的性質和嚴重性，但是本發明最優選的途徑是口力l。劑量可以1更利地以單位劑型來表示，並且可以通過藥物領域公知的任何方法來製備。劑型包括固體劑型如片劑，粉末，膠嚢，栓劑，小袋(sachets),錠劑(troches)和糖錠(lozenges)，以及液體糖漿，懸浮液和酏劑。本發明的劑型可以是膠嚢，其含有在硬或軟殼中的本發明的組合物，優選粉末的或者顆粒狀的固體組合物。所述的殼可以由明膠製成並任選地含有增塑劑例如甘油和山梨糖醇，以及遮光劑或著色劑。活性成分，替加環素和賦形劑可以根據本領域已知的方法來配製成組合物和劑型。用於製成片劑或者膠嚢填充物的組合物可以通過溼粒化來製備。在溼粒化中，一些或者全部的活性成分和粉末形式的賦形劑被混合，然後在液體(典型的是水)的存在下進一步混合，這導致粉末凝塊成為丄丄7-，A、二，l,-7、丄/r々</JPfTl'、一、丄々々</丄、TTTrAf'14+n屮日丄人禾丄丁。^r;發^i丁ii帥7口/-凡，，丁》禾，然/5:1^帥可口/-凡，潔、^#月望的粒度。該粒子然後可以製成片劑，或者在製成片劑前可以加入其它的貝武形劑例如助流劑和/或潤滑劑。製成片劑的組合物通常可以通過幹混來製備。例如活性成分和賦形劑混合後的組合物可以被壓實成為小片(slug)或者薄片，然後粉碎成壓實的粒子。該壓實的粒子可以隨後壓縮成為片劑。作為幹粒化的替代，混合後的組合物可以使用直接壓縮技術直接壓縮成為壓實的劑型。直接壓縮產生了更均勻的片劑而非粒子。特別適於直接壓縮製成片劑的賦形劑包括微晶纖維素，噴霧乾燥的乳糖，磷酸二4丐二水合物和膠體二氧化矽。這些和其它賦形劑在直接壓縮制縮製成片劑的配製任務的技術人;來i是已知的。'本發明的膠嚢填充物可以包含任何上述的混合物和粒子，其描述參考製成片劑，但是它們不進行最後的製成片劑步驟。本發明還提供了包括給藥替加環素藥物製劑的方法。替加環素優選配製成通過注射來給藥於哺乳動物，優選地人。替加環素可以一皮配製成例如用於注射的粘性液體溶液或者懸浮液，優選透明溶液。該製劑可以包含一種或多種溶劑。合適的溶劑可以通過考慮該溶劑在不同的pH水平的物理和化學穩定性，粘度(其為注射性考慮)，流動性，沸點，可混性和純度來選擇。合適的溶劑包括醇USP,千醇NF，苯甲酸千基酯USP和蓖麻油USP。尤其是，另外的物質可以加入到該製劑中，例如緩沖液、增溶劑和抗氧化劑。Ansel等人，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第7版。本發明還提供通過給藥此處公開的治療有效量的替加環素晶形來治療哺乳動物，優選人的感染的方法。已經對本發明進行了描述，本發明進一步通過下面的非限定的實施例來說明。因此根據所述的本發明並參考具體的優選實施方案和示例性的實施例，本領域技術人員可以理解改變所述的和所例舉的本發明而不脫離說明書所公開的本發明的主旨和範圍。所闡明的實施例用於幫助理解本發明而絕對不是打算，並也不應當理解為，以任何方式限制其範圍。實施例不包括詳細說明的常規方法。這樣的方法是本領域技術人員公知的並且描述在眾多的出版物中。PolymorphisminPharmaceuticalSolids,DrugsandthePharmaceuticalSciences,第95巻可以用作指導。此處提及的全部的參考文獻以其整體引入。實施例試驗X射線粉末衍射數據是通過使用本領域已知的方法來獲得的，其使用SCINTAG粉末X射線衍射計，型號X，TRA，裝備有固態探測器。使用1.5418A的銅輻射。使用具有零位置的圓形鋁樣品架。所包括的掃描參數範圍2°-40。29;掃描模式連續掃描；步幅0.05。。使用的轉速是3°/分鐘。全部的峰位置在±0.2°20內。實施例1:製備替加環素晶形，其特徵在於粉末XRD圖具有在大約4.2，9.1,11.4,14.0和15.7±0.2°20的峰值(晶形I)將無定形替加環素粉末與曱苯在環境溫度在敞開的容器中攪拌直到溶劑蒸發。收集剩餘的固體並鑑別為晶形I。實施例2:製備替加環素晶形，特徵在於粉末XRD圖具有在大約9.5,9.8，18.1，20.2和21.6±0.2。26的峰值(晶形II)將無定形替加環素粉末與乙腈在環境溫度在敞開的容器中攪拌直到溶劑蒸發。收集剩餘的固體並鑑別為晶形II。實施例3:製備替加環素晶形I和II替加環素的懸浮液是通過將固體替加環素樣品和表1所列的溶劑以對應於表1所列的比例的合適的量來混合而製備的。該混合物然後在表1規定的條件下進行攪拌。過濾該懸浮液並空氣乾燥濾餅得到所謂的溼料。在某些試驗中(在所述表中所示)，該溼料被進一步在大約40。C真空乾燥一整夜，因此所獲得的固體稱作乾料。表1.根據實施例1的試驗結果tableseeoriginaldocumentpage16實施例4:製備替加環素晶形II將固體替加環素樣品溶解在1，2-二曱氧基乙烷中，然後將正庚烷加入到所形成的溶液中來產生沉澱。將所形成的懸浮液在環境溫度攪拌大約1小時，然後過濾。將因此所獲得的固體在大約40。C真空乾燥一整夜來獲得晶形II。實施例5:製備無定形替加環素將從乙酸乙酯所製備的晶形I(大約80mg)在大約室溫曝露於大約100。/。的房間溼度("RH")大約7天。曝露後，通過XRD監控晶形。%tableseeoriginaldocumentpage16權利要求1.一種替加環素的晶形，特徵在於粉末XRD圖具有在大約4.2，9.1，11.4，14.0和15.7±0.2°2θ的峰值。2.權利要求1的結晶替加環素，其進一步的特徵在於粉末XRD圖具有在大約8.3,16.6,18.1，21.0和21.7士0.2。29的峰值。3.權利要求2的結晶替加環素，其進一步的特徵在於粉末XRD圖如圖2所示。4.前述權利要求中任一項的結晶替加環素，其中所述的晶形是替加環素的曱乙酮溶劑化物。5.權利要求4的結晶替加環素，其進一步的特徵在於與正被結晶的替加環素相比，通過熱重分析所測定的重量損失是大約11.7%。6.權利要求1-3中任一項的結晶替加環素，其中所述的晶形是替加環素的乙酸乙酯溶劑化物。7.權利要求6的結晶替加環素，其進一步的特徵在於與正被結晶的替加環素相比，通過熱重分析所測定的重量損失是大約16.5%。8.前述權利要求中任一項的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素存在於具有小於大約20%的任何其它晶形的替加環素的組合物中。9.權利要求8的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素存在於具有小於大約10%的任何其它晶形的替加環素的組合物中。10.權利要求9的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素存在於具有小於大約5%的任何其它晶形的替加環素的組合物中。11.權利要求IO的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素存在於具有小於大約2%的任何其它晶形的替加環素的組合物中。12.前述權利要求中任一項的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素是以基本上純的晶形存在的。13.前述權利要求中任一項的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度為大約300|im。14.權利要求13的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度小於大約200|im。15.權利要求14的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度小於大約100pm。16.權利要求15的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度小於大約50pm。17.—種替加環素的晶形，特徵在於粉末XRD圖具有在大約9.5，9.8,18.1,20.2牙口21.6士0.2°26的峰4直。18.權利要求17的結晶替加環素，其進一步的特徵在於粉末XRD圖具有在大約6.8，12.1，12.6，23.3和26.8±0.2°20的峰值。19.權利要求18的結晶替加環素，其進一步的特徵在於粉末XRD圖如圖3所示。20.權利要求17-19中任一項的結晶替加環素，其進一步的特徵在於與正被結晶的替加環素相比，通過熱重分析所測定的重量損失是大約1.1%。21.權利要求17-20中任一項的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素存在於具有小於大約20%的任何其它晶形的替加環素的組合物中。22.權利要求21的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素存在於具有小於大約10%的任何其它晶形的替加環素的組合物中。23.權利要求22的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素存在於具有小於大約5%的任何其它晶形的替加環素的組合物中。24.權利要求23的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素是以基本上純的晶形存在的。25.權利要求17-24中任一項的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度為大約300fim。26.權利要求25的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度小於大約200^im。27.權利要求26的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度小於大約100|um。28.權利要求27的結晶替加環素，其中所述的結晶替加環素的最大粒度小於大約50|im。29.—種製備權利要求1晶形的方法，其包括從溶劑中結晶替加環素，該溶劑選自飽和的C5-Cs烴、芳香族C5-Q烴、低沸點酮和低沸點酯。30.權利要求29的方法，其中所述的低沸點酮的沸點小於大約120oC。31.權利要求29的方法，其中所述的低沸點酯的沸點小於大約120oC。32.權利要求29的方法，其中所述的溶劑選自曱苯、苯、二曱苯、甲乙酮和乙酸乙酯。33.權利要求32的方法，其中所述的溶劑是曱苯。34.權利要求29的方法，其中所述的結晶包括以下步驟a)製備替加環素在所述的溶劑中的溶液；和b)蒸發所述的溶劑來獲得所述的晶形。35.權利要求34的方法，其進一步包括攪拌所述溶液的步驟。36.權利要求34和35的方法，其中所述的溶液保持在大約0°C-大約40°C的溫度。37.權利要求36的方法，其中所述的溶液保持在大約15。C-大約30°C的溫度。38.權利要求34-37中任一項的方法，其中所述的溶液保持至少大約0.5小時。39.權利要求29-34中任一項的方法，其中所述的溶劑處於大約10-大約30的體積與替加環素的重量比之中。40.權利要求39的方法，其中所述的溶劑處於大約20的體積與替加環素的重量比之中。41.一種製備權利要求17的替加環素晶形的方法，其包括從包含飽和的d—5腈的溶劑中結晶替加環素。42.權利要求41的方法，其中所述的溶劑是乙腈。43.權利要求41的方法，其中所述的結晶包括以下步驟a)製備替加環素在所述的溶劑中的溶液；和b)蒸發所述的溶劑來獲得所述的晶形。44.權利要求43的方法，其中所述的溶液保持在大約-10。C到大約30°C的溫度。45.權利要求44的方法，其中所述的溶液保持在大約0。C-大約25°C的溫度。46.權利要求43-45中任一項的方法，其中所述的溶液保持大約1小時。47.權利要求43-46中任一項的方法，其進一步包含攪拌所述的溶液的步驟。48.—種製備權利要求17的替加環素晶形的方法，其包括從二曱氧基乙烷和正庚烷的混合物中結晶替加環素。49.權利要求48的方法，其中所述的結晶包括步驟a)製備替加環素在二曱氧基乙烷中的溶液；b)將正庚烷混入到所述的溶液中來獲得懸浮液；和c)從所述的懸浮液中回收所述的結晶替加環素。50.權利要求49的方法，其進一步包含攪拌所述的懸浮液的步驟。51.—種藥物製劑，其包含權利要求l和17的結晶替加環素中的至少一種晶形以及藥學上可接受的賦形劑。52.權利要求51的藥物製劑，其中所述的賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、調味劑和著色劑。53.—種製備藥物製劑的方法，其包含權利要求1和17的結晶替加環素中的至少一種晶形以及藥學上可接受的賦形劑。54.—種藥物製劑，其包含根據本發明的方法所製備的權利要求1和17的結晶替加環素中的至少一種晶形以及藥學上可接受的賦形劑。55.權利要求54的藥物製劑，其中所述的賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、調味劑和著色劑。56.權利要求l或17的化合物在製備用於治療被感染的哺乳動物的藥物中的用途。57.—種製備無定形替加環素的方法，其包括將權利要求1所述的晶形曝露於大約100%的房間溼度大約7天。58.替加環素溶劑化物。59.權利要求58的替加環素溶劑化物，其中所述的溶劑化物選自曱乙酮溶劑化物和乙酸乙酯溶劑化物。全文摘要本發明涉及固體結晶替加環素及其晶形。文檔編號C07C237/26GK101479235SQ200780014599公開日2009年7月8日申請日期2007年4月24日優先權日2006年4月24日發明者E·齊佩曼,J·阿倫希姆,S·萊維,T·科爾泰申請人:特瓦製藥工業有限公司