用氧化氮釋放劑治療陽痿的製作方法

2023-07-01 17:05:51 1

專利名稱：用氧化氮釋放劑治療陽痿的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療男性陽萎的方法，更具體地，涉及使用某種氧化氮釋放劑治療陽萎。本發明也涉及包括本方法中使用的氧化氮釋放劑的氧化氮釋放裝置。
本發明背景據估計，單是在美國就有1-2千萬男人患有中等到嚴重形式的勃起功能障礙，另有1千萬男人存在尿道功能障礙也是一個值得注意的問題。
陰莖的勃起和消退牽涉到一個直接神經活化和來自內皮的收縮和鬆弛因素相結合的相互作用的複雜過程。神經遞質和血管活性調節劑的變化已作了描述。其中氧化氮在產生勃起中似乎起主要作用。
雖然據信陰莖的勃起起始於陰莖海綿小體的非腎上腺素—非膽鹼能神經的NO的合成和釋放，但陰莖海綿體的光滑的肌肉鬆弛是陰莖勃起的主要因素之一(Kimura等人.，Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi84(9)1660-1664(1993)；Rajfer等人.，N.Engl，J.Med.326(2)90-94(1992)；Knispel等人.，Urol，Res.20(4)253-257(1992)；Burnett等人.，Science 257(5068)401-403(1992)；and Mills等人.，Biol.Reprod.46(3)342-348(1992)，在測定有性交能力的成年男人陰莖勃起過程中，其外周的和陰莖海綿體的血液中NO代謝物即亞硝酸鹽和硝酸鹽的血清水平是否有增加的研究證明在勃起過程中和勃起後的瞬間亞硝酸鹽和硝酸鹽的水平沒有明顯改變(Moriel等人.，Urology 42(5)551-553(1993))。然而，陰莖海綿小體組織中氧的生理濃度被認為是通過調節NO的合成而調節陰莖勃起的(Kim等人.，J.Clin.Invest.91(2)437-442(1993))。進一步假設陰莖海綿小體的鬆弛最初是由於非腎上腺素—非膽鹼能神經的氧化氮的合成和釋放，在陰莖勃起的第一階段由於陰莖海綿小體中血小板捕集的結果，通過產生NO使陰莖海綿小體的鬆弛得以放大和維持(Alberti等人.，Minerva.Urol.Nefrol.45(2)49-54(1993))。
當前對於勃起功能障礙的適用的治療包括向陰莖直接針注血管舒張藥；用真空壓縮裝置(VCD)以壓縮環固定，吸引血液進入陰莖；外科植入以使陰莖強直；口服藥劑如育素賓，僅僅小部分病人似乎顯示有益的作用；心理治療有長時間的益處但數據少；血管外科，僅在很少數病人中適用。所有這六種治療方法均有明顯的弊端。事實上，這些治療方法是如此局限以致於不到10％的勃起功能障礙病人採納上述這六種治療方法之一。此外，這些治療中的每一種以非常高的比例中斷治療，其原因是其本身完全沒有涉及到治療。因此，仍然需要有一種治療陽萎的有效方法。
利用氧化氮研究例如由糖尿病和靜脈洩漏引起的陰莖功能障礙和陰莖勃起的一種方法。McGuffey論述了氧化氮治療陽萎的潛在用途(Am.pharm.NS 33(7)20(1993))。
然而純的氧化氮是一種高度反應性的氣體，其在水介質中的溶解度有限(WHO Task Group on Environmental Health Criteria for Oxides ofNitrogen，Oxides of Nitrogen.Environmental Health Griteria 4(WorldHealth OrganizationGeneva，1977))。因此，氧化氮難以在沒有過早的分解的情況下被可靠地引入大多數生物系統。
開發了許多化合物，其能以一種藥理上有用的方式釋放氧化氮。這樣的一些化合物包括藉助被代謝釋放氧化氮的化合物，以及在水溶液中自動釋放氧化氮的化合物。
藉助被代謝釋放氧化氮的化合物包括廣泛地使用的硝基血管舒張劑三硝酸甘油酯，硝普酸鈉(SNP)(Ignarro等人.，J.Pharmacol.Exp，Ther.，218.739-749(1981)；Ignarro，Annu.Rev Pharmacol Toxicol.，30，535-560(1990)；Kruszyna等人.，Toxicol.，Appl.Pharmacol.，91，429-438(1987)；Wilcox等人.，Chem.Res.Toxicol.，3，71-76(1990)，除了活化時釋放氧化氮外，這些化合物相對地穩定。雖然這個特點在某些應用場合中是一個優點，但它也可能是值得注意的不利因素。例如，隨著相關酶/輔助因子系統的耗盡而出現三硝酸甘油酯的耐受性(Ignarro等人.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，25，171-191(1985)；Kuhn等人.，J.Cardiovasc.Pharmacol，14(Suppl.11)，S47-S54(1989))。另外，延長硝普酸鈉給藥導致氰化物的代謝產生，從而引起中毒(Smith等人.，「APotpourri of Biologically Reactive Intermediates」in Biological ReactiveIntermediates IV.Molecular and Cellular Effects and Their Impact onHuman Health(Witmer等人.，eds.)，Advances in Experimental Medicineand Biology Volume 283(Plenum PressNew York，1991)，pp.365-369)。已經報導S-亞硝基-N-乙醯基青黴胺(SNAP)在溶液中釋放氧化氮，並有效地抑制DNA的合成(Garg等人.，Biochem.and Biophys.Res.Comm.171，474-479(1990)。
將SNP給予靈長目動物以研究勃起的生理和藥理(Hellstrom等人.，J.Urol.151(601723-1727(1994))。向陰莖海綿體內注射SNP誘導的勃起與陰莖海綿體的壓力和陰莖的長度呈劑量—依存關係。
將NO供體linsidomine chlorohydrate或已知的3-嗎啉代斯德酮亞胺或SIN-1給予30個由於靜脈洩漏引起的勃起功能障礙的病人(Wegner等人.，Urology 42(4)409-411(1993)，其中2/3被治療的功能障礙病人的效力低於前列腺素E1(PGE1)。同時發現在處於鬆弛狀態的家兔離體陰莖海綿小體上SIN-1的效力低於SNP(Holmquist等人.，J.Urol.150(4)1310-1315(1993))。Stief等人對63個病人進行的研究獲得了SIN-1的更有希望的結果(J.Urol.148(5)1437-1440(1992))。然而，採用氧使SIN-1活化，則產生NO和超氧化物離子，兩者能互相結合產生強氧化劑ONOO-。產生這種有毒性的副產物有可能限制斯德酮亞胺藥物的使用。
Drago描述了許多氧化氮—親核試劑複合物(ACS Adv.Chem.Ser.36，143-149(1962)。也可參見Longhi and Drago，Inorg，Chem.，2，85(1963)。其中有些複合物，如已知的NONOates，受熱時促進氧化氮的水解(Maragos等人.，J.Med.Chem.，34，3242-3247(1991))。
這些化合物含有陰離子N2O2-基團或其衍生物。其中許多化合物已經證明在藥理上特別有希望，因為它們不象SNP和硝酸甘油，它們釋放NO而無須首先活化。當前另有一些其它系列的藥物即S-亞氨基硫醇系列能自動釋放純的NO，其結構為R-S-N＝O(Stamler等人.，Proc.Natl Acad Sci.U S.A.，89，444-448(1992))；然而反應在動力學上是複雜的並且難以控制(Morley等人.，J.Cardiovasc.Pharmacol.，21，670-676 (1993))，這些化合物的廣泛的氧化還原反應活性(McAninly等人.，J.Chem Soc.，Chem.Comm.，1758-1759(1993))和代謝作用(Kowaluk等人.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，255，1256-1264(1990))已有文獻證明。另外，S-亞硝基硫醇類化合物中氮的氧化態為+3，而不是氧化氮中的+2。雖然R-S-N＝O化合物中R基團改變時提供了改變其化學性質並因此改變藥理性質的手段，但NONOate系列在該方面尤其具有多面性。已經製備了具有2秒-20小時的重現性半衰期的NONOate。這類化合物能被O-烷基化以提供自發的NO發生劑，其半衰期為一周或更長，或提供藥物前體，其直至氧取代物被代謝除去才能釋放NO。通過二個氧原子，NONOate的功能團能配位至金屬中心；NONOate還能被接到天然產物上，如接到精胺(人精液的一種組分)和肽類上；它能與固體聚合物基質結合以提供NO源。含有多於1個親核試劑殘基的化合物(例如聚胺，精胺)能結合到多於一個的NONOate基團上，從而提供具有雙相或多相NO釋放速率的單一NONOate分子。通過提供這樣一個廣泛變化的NO釋放速率，物理形式和觸發NO釋放到機體特定部位的可能策略，NONOate構成一個最有利的化合物系列，基於這些化合物作出開發NO供體藥物的嘗試。
在水溶液中釋放氧化氮的氧化氮/親核試劑複合物(NONOates)公開於美國專利No.4,954,526、5,039,705、5,155,137、5,185,376、5,208,233、5,212,204、5,250,550、5,366,977、和5,389,675，該複合物為有用的心血管劑(還可參見Maragos等人.，J.Med.Chem.，34，3242-3247(1991))。
儘管氧化氮/親核試劑複合物的前途在文獻中已有描述，其藥理應用由於其分布遍及介質的傾向而受到限制，除了其作用選擇性的傾向外，這樣一種分布在許多應用中有很大的優點。然而，氧化氮/親核試劑複合物能被引入聚合物，通過使NO在給定的部位以可控的和可預定的有效劑量集中地、局部地釋放以克服其局限性。這給陰莖功能障礙的治療技術以極大的優越性。
本發明提供了一種治療雄性動物陽萎的方法，克服了上述當前治療方法的缺點，本發明的方法是通過應用作為氧化氮釋放劑的NONOates的多聚物形式，藥物組合物，和包括該組合物和聚合物的各種釋放裝置。相應地，本發明還提供使用本發明方法的釋放裝置。本發明的這些和另一些的目標和優點以及附加的發明特徵，在本文提供的本發明的描述中將是顯而易見的。
發明概述本發明提供一種治療雄性動物包括人在內的陽萎的方法。該方法包括給予氧化氮釋放劑，該釋放劑能夠提供誘導陰莖勃起的一定量的氧化氮給雄性動物，該釋放劑包括氧化氮釋放性[N2O2]功能團。氧化氮釋放劑可以是包含氧化氮釋放性[N2O2]功能團的一種化合物，該化合物可以是一種聚合物，這種聚合物在其上結合有氧化氮釋放性[N2O2]功能團，或者是一種釋放裝置，例如包含這樣一種化合物或聚合物的尿道貫通劑，陰莖植入物，皮膚膏藥或陰莖套。根據本發明的方法，氧化氮釋放劑提供引起陰莖勃起的足夠量的NO給陽萎雄性動物的陰莖。
根據本發明，釋放裝置能用聚合物形式的氧化氮釋放劑塗布或製造，釋放裝置能使可控制的和可預定的NO釋放到陰莖，以這樣一種方式實現對陽萎的有效治療劑量。釋放裝置能被生物降解。本發明提供了包含氧化氮釋放劑的釋放裝置。
附圖的簡單描述

圖1為尿道貫通治療裝置外形部件分解圖，用於向尿道釋放氧化氮釋放劑。
圖2為體壓mmHg/劑量(μg/200μl)曲線圖。
圖3為陰莖長度/劑量(μg/200μl)曲線圖。
本發明的詳細說明書本發明提供了一種治療雄性動物，包括人的陽萎的方法。該方法涉及給予雄性動物尤其是人的氧化氮釋放劑。氧化氮釋放劑可以是包括氧化氮釋放性[N2O2]功能團的一種化合物或與氧化氮釋放性[N2O2]功能團結合的一種聚合物或一種釋放裝置，例如，含有這種化合物或聚合物的尿道貫通劑，陰莖植入物，皮膚膏藥或陰莖套。「結合到一種聚合物上」意指與[N2O2]功能團聯合，部分聯合，與[N2O2]功能團結合或[N2O2]功能團無論是物理上或化學上包含在聚合物基質中。N2O2-功能團的物理聯合或結合到聚合物上可以通過聚合物與氧化氮/親核試劑複合物的共沉澱以及N2O2-基團共價結合到聚合物而達到。N2O2-功能團化學結合到聚合物上可以通過氧化氮/親核試劑加合物的親核試劑部分共價結合到聚合物上，使得附加到親核試劑殘基上的N2O2-基團形成聚合物本身的一部分，即附加在聚合物骨架中或附加到聚合物骨架的側基上。其中氧化氮釋放性N2O2-官能團的方式是與之聯合，部分聯合，或與之結合或包含在其中，即「結合」到聚合物上對本發明來說是無關緊要的，在這裡注重的是所有聯合和結合的方式。
釋放裝置可以是以聚合物形式的氧化氮釋放劑塗布或製造，實現NO以陽萎的有效治療劑量可控制地，能預定地釋放到陰莖。「氧化氮釋放裝置」是指其中包括氧化氮釋放劑的許多能夠具體形式，例如尿道貫通劑、植入物、藥物泵，導液管，自身粘貼裝置，脂質體，微粒，溶液、微球。小珠，園盤，或以下要更充分描述的其它藥物組合物。釋放裝置可以生物降解。
氧化氮釋放劑提供足夠量引起陰莖勃起的NO給陽萎的雄性動物。誘導陰莖勃起足夠量的測定如下面關於劑量的描述，容易測定具體動物是否患有陽萎。具體動物是否處於陽萎危險能由本領域的技術人員通過考慮已知的危險因素而估定。例如糖尿病或靜脈洩漏可能是男人陽萎的危險因素。
本發明也提供了各種不同的用於本發明方法中的氧化氮釋放裝置，下面將作更充分的描述。
氧化氮釋放性[N2O2]功能團是X-[N(O)NO]或[N(O)NO]-X，其中X為結合到-[N(O)NO]或[N(O)NO]-功能團的有機或無機部分。含有[N2O2]功能團的化合物能被結合成為聚合物的一部分。[N2O2]基團能通過X部分被共價結合到聚合物中。向聚合物中引入N2O2-功能團能使NO局部地釋放到陰莖。「局部釋放」指進入或緊挨陰莖海綿小體。局部釋放提高氧化氮釋放性[N2O2]功能團作用的選擇性。如果接在聚合物上的[N2O2]功能團是局部性的，那麼其釋放NO的效果將集中在與其接觸的組織。如果聚合物是可溶性的，作用的選擇性仍然是存在的，例如，通過將對靶組織特異的抗體進行附著或衍生化。類似地，[N2O2]功能團附加到小肽上，摹擬重要受體之配體的識別序列，從而提供局部的、集中的NO釋放，其本來附著至能夠與核酸中靶序列定位-特異性相互作用的低聚核苷酸上。
另外，向聚合物中引入[N2O2]功能團能降低氧化氮/親核試劑加合物相對快地釋放NO的傾向。這就通過[N2O2]功能團延長了NO的釋放，使有效給藥達到陰莖勃起，同時給藥頻率可能相伴地降低。
儘管不受任何專門理論的限制，但據信本發明中聚合物-氧化氮/親核試劑附加物的組成中，氧化氮釋放的長壽歸因於組合物的物理結構和靜電效應。因此我們相信，如果聚合物是一種不溶於水的固體，顆粒表面附近的N2O2-基應能快速釋放，而那些深埋的N2O2-基受到空間屏蔽，需要更多的時間和/或能量才能使氧化氮以其自身的方式進入介質。不料，已經發現在N2O2-功能團鄰近增加正電荷也導致氧化氮產生的半衰期的增加。這個半衰期延遲的機制可以簡單地歸因於靜電排斥作用，即在N2O2-基團鄰近增加H+-排斥性正電荷，抑制了正電H+離子對N2O2-功能團的進攻，而降低其H+-催化分解的速率。例如，通過將氨基接到聚合物載體，當與氧化氮反應時，能形成氧化氮—釋放性N2O2-功能團，當用氧化氮進行非消耗處理時，能產生部分轉化的結構，在暴露於水後，其含有大量包圍N2O2-基團的正電氨中心，靜電抑制能引起氧化氮從氧化氮釋放性N2O2-功能團中丟失的H+離子途徑。
氧化氮釋放性[N2O2]功能團通常被結合到聚合物上，當與水環境接觸時就能在水環境中自發地釋放NO，即它們不需要通過氧化還原反應或靜電轉移而活化，例如對三硝酸甘油酯和SNP來說是需要的。本發明上下文中使用的一些氧化氮/親核試劑複合物確實需要通過特殊的方法活化，但是這種活化僅僅是當需要使氧化氮釋放性X-X-[N(O)NO]-基團在陰莖或陰莖海綿小體鄰近游離時才有必要。作為一個例子，陰離子[N(O)NO]-功能團與保護基的共價結合提供了延緩NO釋放的方法，直到分子到達陰莖，在其中細胞/組織能代謝去除保護基。本發明的聚合物結合的氧化氮釋放性組合物能在水溶液中釋放NO，這樣的一種聚合物優選在生理條件下釋放NO。
氧化氮釋放性[N2O2]功能團優選地為氧化氮/親核試劑加合物，即NO和親核試劑的複合物，最優選地為含有負離子部分X-[N(O)NO]的氧化氮/親核試劑複合物，其中X為任何合適的親核試劑殘基。親核試劑殘基優選地為一種伯胺(例如X＝(CH3)2CHNH，像在(CH3)2CHNH[N(O)NO]Na中)，一種仲胺(例如X＝(CH3CH2)2N，如在(CH3CH2)2N[N(O)NO]Na中)，一種多胺(例如X＝精胺，如在兩性離子H2N(CH2)3-NH2+(CH2)4N[N(O)NO]-(CH2)3NH2中，X＝(乙氨基)乙胺，如在兩性離子CH3CH2N[N(O)NO]-CH2CH2NH3+中或X＝3-(正丙氨基)丙胺，如在兩性離子CH3CH2CH2N-[N(O)NO]-CH2CH2CH2NH3+中)，或為氧化物(即X＝O-如在NaO[N(O)NO]Na中)或其衍生物。這樣的氧化氮/親核試劑複合物是穩定的固體，並且能以生理上有用的形式及可預定的速率釋放NO。
親核試劑殘基優選地不是一種例如亞硫酸鹽的殘基(例如X＝SO3-，如在NH4O3S[N(O)NO]NH4中)的基團，即使該複合物是一種穩定的化合物，因為它能在水的環境中僅在粗糙的非生理條件下釋放NO。
其它適合的氧化氮/親核試劑複合物包括具有以下化學式的複合物
其中J為有機或無機部分，包括，例如，通過碳原子不是連接到N2O2基團的氮上的基團，M+x為藥學上能被接受的陽離子，此處x為陽離子的化合價，a為1或2，b和c為導致中性化合物的最小的整數，優選使得化合物不是丙氨菌素或制多巴素的鹽，如美國專利NO 5,212,204所描述的，該文獻在此引入作為參考。
其中b和d相同或不同，可以是0或1，R1，R2，R3，R4和R5相同或不同，可以是氫，C3-8環烷基，C1-12的直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧羰基，x，y和z相同或不同，並且是2-12的整數，如美國專利NO 5,155,137所述，該文獻在此引入作為參考。
其中B為
R6和R7相同或不同，可以是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f為0-12的整數，其條件是當B為取代的哌嗪部分
時，則f為2-12的整數，如美國專利5,250,550所描述，該文獻在此引入作為參考。
其中R8為氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9為氫或C1-12直鏈或支鏈烷基，g為2-6的整數，如美國專利No.5,250,550所描述，該文獻在此引入作為參考；
其中R1和R2獨立地選自直鏈或支鏈C1-C12烷基和苄基，優選地在α-碳上沒有支鏈存在，或R1，R2與其所連接的氮原子一起形成雜環基團，優選地為吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)或嗎啉代，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為陽離子的化合價；如美國專利NOs.5,039,705和5,208,233和1993年2月12時提交的美國專利申請系列No.80/017,270所述，所述文獻在此引入作為參考；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M為藥學上能被接受的金屬，或當x至少為2時，M為兩種不同的藥學上能被接受的金屬的混合物，L為不同於(R1R2-N-N2O2)的配體，結合到至少一種金屬上、R1和R2各為有機部分，並且可以相同或不同(優選其中M為銅，x＝1，L為甲醇，y＝1，R1或R2中的至少一個不是乙基)，x為1-10的整數，x′為金屬M的正常(formal)氧化態，並且是1-6的整數，y為1-18的整數，此處y至少為2，配體L可以相同或不同，z為1-20的整數，K為藥學上能被接受的抗衡離子，使化合物達到必要的中性程度，如美國專利5,389,675所描述，該文獻在此引入作為參考；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R為C2-8低級烷基，苯基，苄基或C3-8環烷基，該R基團中的任何一個可以被1-3個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，選自滷素，羥基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X為藥學上能被接受的陽離子、藥學上能被接受的金屬中心，或為藥學上能被接受的有機基團，這些有機基團選自C1-8低級烷基，-C(O)CH3，-C(O)NH2，y為1-3的整數，其與X的化合價一致，如美國專利No.4,954,526所描述，該文獻在此引入作為參考；
其中R1和R2獨立地選自C1-12直鏈烷基，C1-12烷氧基或醯氧基取代的直鏈烷基，C2-12羥基或滷素取代的直鏈烷基，C3-12支鏈烷基，C3-12羥基，滷素，烷氧基或醯氧基取代的支鏈烷基，C3-12直鏈烯基和C3-12支鏈烯基，其為未被取代的或被羥基，烷氧基，醯氧基，滷素或苄基取代，或R1和R2與其所連接的氮原子起形成雜環基團，優選地為吡啶烷子基，哌啶子基，哌嗪子基或嗎啉代，R3為選自C1-12直鏈和C3-12支鏈烷基，其為未取代的或被羥基、滷素、醯氧基或烷氧基取代；C2-12直鏈或C3-12支鏈烯基，其為未取代的或被滷素、烷氧基、醯氧基或羥基取代；C1-12未取代或取代的醯基，磺醯基和甲醯胺基(carboxamido)；或R3為式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基團，其中n為2-8的整數，R1和R2如上述所定義；優選地R1，R2和R3不含有滷素或羥基取代基在雜原子上的α位，如美國專利5,366,997所描述。
本發明上下文中能採用大範圍的聚合物，只是被選的聚合物必須是生物學上能接受的。適合於本發明的聚合物以聚烯烴為例加以說明，如聚苯乙烯，聚丙烯，聚乙烯，聚四氟乙烯，聚偏二氟乙烯，聚偏氯乙烯，聚乙烯亞胺，及其衍生物，聚醚類，例如聚乙二醇，聚酯類如聚(丙交酯/乙交酯)；聚醯胺類如尼龍，聚氨酚酯，Starburstdendimers生物聚合物，如肽類或蛋白質(如抗體)，核酸(如低聚核苷酸)及其類似物。
適用於本發明的聚合物的物理和結構特徵不是很關鍵性的，而是取決於給藥途徑和給藥頻率。聚合物能被生物降解。
氧化氮釋放劑能以多種形式的釋放裝置給藥，任何釋放裝置應該在其釋放之前適當保護NO的完整性，控制NO的釋放使其能以有效治療陽萎的某種釋放速率、釋放量和釋放位置。例如對局部給藥的或局部釋放給藥的釋放裝置包括，但不局限於，陰莖植入物，藥物泵，藥物釋放導管(壓力裝置，離子電滲療法裝置，尿道貫通裝置)，自身-粘貼裝置，脂質體，微粒，微球，小珠，陰莖套，皮膚膏藥，圓盤或其它裝置。局部給藥或局部釋放的優點包括能使NO在靶位較快地達到有效濃度，用較小的劑量、實現較全身給藥或全身釋放更小的毒副反應。對局部釋放的全身給藥裝置包括但不局限於溶液，混懸液，乳劑，膠囊，香囊，片劑，皮膚(局部的)膏藥，錠劑，氣溶膠，脂質體，微粒，微球，小珠，前體藥物，組織特異性抗體，小肽，如上所述，該小肽摹擬配體識別序列，和序列特異性低聚核苷酸。聚合物本身在結構上可足夠以釋放裝置的形式使用。另一方面，聚合物能夠被結合到或塗布到其它基質、底物或其類似物上，或能做成微膠囊或其類似物。
包括上述化合物的氧化氮釋放性[N2O2]功能團，能以多種不同的方式被結合到聚合物載體上。例如，上述化合物能通過將這類化合物與聚合物共沉澱的方法被結合到聚合物上。共沉澱包括，例如，通過將聚合物和氧化氮/親核試劑化合物兩者溶解，然後蒸發除去溶劑。含有[N2O2]基團的單體也能溶解於熔化了的聚合物，當溫度下降時聚合物固化，在此介質中會有相當均勻的[N2O2]功能基的分布。功能團能被附著到聚合物骨架中的一個原子上，或能被附著到聚合物骨架的一個基團上，或能簡單地被陷入聚合物基質中。當[N2O2]功能團處在聚合物骨架中時，該聚合物在其骨架中包括一些位點，其能與NO反應以結合NO，供將來釋放。例如，當聚合物是聚乙烯亞胺時，聚合物包含親核性的氮原子，其與NO反應，在其骨架中的氮的位點上形成[N2O2]功能基，當[N2O2]功能基是聚合物骨架中的一個側基時，該聚合物含有，或衍生有能與NO反應以形成[N2O2]功能團的合適的親核殘基。含有適合的親核殘基的聚合物或被適當衍生化的聚合物與NO的反應提供一種聚合物結合的氧化氮釋放性[N2O2]功能團。
本領域的技術人員將懂得用本發明中氧化氮釋放劑給予雄性動物(包括男人)的合適方法，雖然不止一種途徑能被用於給予一種特殊化合物或聚合物，一種特定途徑能提供比另一種途徑更即時和更有效的結果。藥學上能被接受的載體的選擇將部分地根據特定的藥物組合物以及給藥的特定方法。因此，用於本發明的藥物組合物的合適配方有著廣泛的變化。
適合於口服給藥的製劑包括(a)液體溶液劑，如有效量的聚合物結合的、溶解於水或鹽等稀釋劑中的組合物，(b)膠囊、香囊或片劑，其含有預定量的活性成分，如固體或顆粒，(c)懸浮劑，懸在適當的液體中，(d)合適的乳化劑。片劑包含一種或更多種的乳糖、甘露醇、穀物澱粉，馬鈐薯澱粉，微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽，交聯羧甲基纖維素鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，硬脂酸以及其它輔形劑、著色劑，稀釋劑、緩衝劑，潤溼劑、防腐劑。調味劑和藥學上合適的載體。糖錠包含通常以蔗糖，阿拉伯膠或西黃蓍膠調味的活性成分，錠劑的活性成分包含在其惰性基質如明膠、甘油或蔗糖、膠和阿拉伯膠乳以及本領域技術人員熟知的類似載體中。
適合於非腸道給藥的劑型包括水的和非水的、等滲的無菌注射液，這種劑型可以含有抗氧化劑，緩衝劑，抑菌劑以及溶質，這些物質應能與接受者的血液形成等滲，水和非水的無菌懸浮液含有混懸劑，助溶劑，增稠劑，穩定劑和防腐劑。製劑可以以單位劑量或多劑量的密封的容器存在，如安瓿和小藥瓶，也可以在冷凍-乾燥(凍乾粉的形式)的條件下貯藏，僅需在使用以前用滅菌載體如水稀釋立即注射。即時注射的溶液或懸浮液可以用滅菌粉，滅菌顆粒和滅菌片製備。
尿道貫通給藥雖然不是主要的，但是優選的。術語「尿道貫通」用來指將藥物釋放到尿道，這樣，藥物接觸和通過尿道壁。正如標題是「陰莖功能障礙的治療」共同未決的美國專利申請系列號No.07/514,397(發表在國際性的WO91/16021)作了闡明(該文獻公開內容在此引入作為參考)，尿道貫通給藥能以不同的方式進行，例如，藥物能通過可彎管、擠壓瓶，泵或氣溶膠噴霧引入尿道。藥物可以包含在包衣片、藥丸或栓劑中以使其在尿道被吸收，溶解或浸潤。在某些具體實施方案中，藥物被塗布在陰莖插入器的外表面。尿道貫通給藥的優選藥物釋放裝置如圖1所示。
在圖1中，10一般性地表示尿道貫通藥物釋放裝置，該裝置包括插入器11，插入器具有一個容易抓住的扇形體12，扇形體12對面有一個對稱的凹形表面13和14，適合於用2個手指抓住，藥物被裝在長柄15中，其尺寸與尿道大小相當。經向活塞16的頂端，可滑動地插入長柄15中間的徑向孔，為了使藥物擠入尿道，將長柄15插入尿道，將活塞16的末端壓向扇形體12，此時插入器11能移動。使用前及貯藏期間，該裝置用長帽17罩著，長帽與靠近長柄15的法蘭盤18恰好適當貼緊，長帽17安上一系列平行的隆骨19，以便於抓住長帽並從插入器中移出。
雖然圖1所示的構造為優選的構造，但其它的插入器/容器的構造也能被採用，本發明中使用的尿道貫通給藥的原理是將預定量的藥物以預定的深度從插入器引入尿道。這種裝置的另一個例子也在WO91/16021中進行了描述和闡明(在此引入作為上文參考)。該裝置既可在滅菌條件下製造，因此排除了製造後消毒的需要，又能在非消毒的條件下製造，然後進一步通過適當的技術，例如輻射消毒。該裝置的製造也可通過典型的塑料成形和塗布工藝進行，這些方法是本領域的技術人員熟知的，包括模塑法，熱成形，浸漬塗布及其類似技術。
藥物也可以局部透皮給藥或採用其它有效的給藥方式。正如本領域技術人員熟知的，透皮給藥涉及到藥劑經皮釋放進入病人的全身循環。見透皮藥物釋放Developmental Issues and Research Initiatives，Hadgraft and Guy(eds.)，Marcel Dekker，Inc.，(1989)；控制藥物釋放基礎和應用，Robinson and Lee(eds.)，Marcel Dekker，Inc.，(1987)；和藥物的透皮釋放，Vols.1-3，Kydonieus and Berner(eds.)，CRC Press(1987)。
這裡描述本方法中使用的不同類型的透皮膏藥。例如，單純的粘膠膏藥，用襯墊材料和丙烯酸酯粘膠劑製成。配製粘貼層，使得使用藥物、載體或強化劑包含於其中。另外，可以用水凝膠基質膏藥，其中藥物，水和典型地親水的聚合物用於形成的水凝膠基質，然後將這種基質加到透皮膏藥的襯墊物與粘膠層之間。本領域技術人員會理解到，其它結構類型的膏藥也能用，包括液體貯液囊膏藥，泡沫基質膏藥及其類似物。見美國專利Nos.3,598,122，4,649,075和5,120,544，在此引入其公開內容作為參考。
其它組分也能引入這種透皮膏藥中。例如，組合物和/或透皮膏藥可以用一種或多種防腐劑或抑菌劑，如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，氯甲酚，苯扎氯銨等製成。
本發明上下文中關於給予動物特別是人的給藥劑量應在合理的時間內能充分地對男人的陰莖勃起起效為依據。這個劑量將通過被使用的特定的氧化氮釋放劑的強度，被使用的釋放裝置的類型，給藥途徑，被治療動物的狀況和體重，給藥時間的選擇等確定。而根據性交確定給藥的頻率，給藥時間的長短等。劑量的大小也將根據受試動物當時的情況，動物的性格，以及伴隨特定組合物或釋放裝置而產生的有害毒副反應的程度確定。一種合適的劑量，例如，大約為0.002mg～100mg的氧化氮，給予的劑量可以是急性地或慢性地，優選急性地。
下面的例子進一步闡明本發明，但不局限於這個範圍。
實施例1該實施例闡明通過其單體形式與聚合物共沉澱的方法，製備聚合物結合的氧化氮/親核試劑複合物。
取1g聚合物[來自Medisorb的聚(丙交酯/乙交酯，50∶50)溶解於2ml的四氫呋喃，向該溶液中添加300mg的DETA/NO，[H2N(CH2)]N-N2O2H，兩性離子，混合物在氬氣氛下攪拌，慢慢地除去溶劑直至混合物稠至攪不動。然後將混合物置於一個真空烘箱(約1mm)，保持在30℃5小時以除去殘餘的溶劑，最後將混合物置於刻板上以2萬磅的壓力140°F壓榨5分鐘，即製成1×1，厚44密耳的薄膜。採用Maragos等人.，(J.Med.Chem..34，3242-3247(1991))描述的化學發光程序，該聚合物用酪處理後氧化氮的回收率為每毫克固體中含8nmol的NO。
實施例2該實施例說明聚合物結合的氧化氮/親核試劑加合物的製備，其中N2O2-功能團被直接結合到聚合物骨架的一個原子上。
將10.0g聚乙烯亞胺與矽膠(Aldrich)製成的勻漿在150ml的乙腈中在5個大氣壓或75-80磅的NO壓力下攪拌3天。結果得到橙色的固體，將其過濾，用乙腈洗，再用乙醚洗，真空乾燥6小時。採用實施例I中的化學發光程序鑑定，經測定，聚合物用酸處理後，NO回收率為3nmol/mg。
實施例3該實施例闡明含有氧化氮釋放性N2O2-基團的聚合物的製備，通過伯胺與衍生化的聚苯乙烯反應的方法，所述基團連接到聚合物骨架上的親核試劑殘基上。
氨基苯乙烯聚合物的製備方法是，將3.0克氯甲基化的聚苯乙烯(1％二乙烯基苯，1.09mEq的氯/克；200～400目；Polysciences，Inc.，Warrington，PA)於20ml的正丙基-1，3-丙二胺中在油浴中溫熱到60℃周期性攪拌5天，然後將聚合物過濾，反覆用水洗，然後用甲醇洗，最後用二氯甲烷洗，真空乾燥24小時。元素分析表明該物質含2.21％的氮，表明大約80％的氯已被丙基丙二胺基取代。
將1.0克氨基聚苯乙烯聚合物置於50ml的乙腈中，在Parr裝置中5個大氣壓的NO下間歇地振搖3天。將產物過濾，真空乾燥，得0.84克的有色乳脂狀聚合物。元素分析(C87.32；-H8.00；N2.45)表明在這些條件下大約三分之一的氨基側連結到N2O2-基團上。
採用Maragos等人(vide supra)的化學發光程序證明氧化氮能從上述含有N2O2-基團的聚合物中回收。
實施例4本實施例闡明用兩種不同的製備方法製備基於聚乙二醇的NO釋放性聚合物。在此兩種方法中均通過單體形式的氧化氮/親核試劑化合物與聚合物共沉澱的方法，生成聚合物結合的氧化氮/親核試劑複合物。
在第一個方法中，將20mg的1，1-二乙基-2羥基-2-亞硝基肼的鈉鹽(DEA/NO)和2.5g聚乙二醇-1450(Union Carbide)溶解於25ml的甲醇中。將該均勻的溶液放到40℃的旋轉蒸發器中在真空下除去溶劑，得到均一的固態溶液。樣品保存在一般實驗室光線的環境溫度和環境壓力下的潔淨小瓶中。製品的穩定性在7天以上。在250nm峰的電子譜監測聚合物的吸收。在該期間內未見吸收的變化。
第二個方法中，將2.5g聚乙二醇-1450加熱到46℃直至完全熔化。向此液態的聚乙二醇中添加36mg(0.232nmol)DEA/NO，同時將容器置於旋渦混合器中。即得均勻的溶液，該溶液在冷卻至環境溫度時逐漸固化。溶液的穩定性按上面描述的方法測定。在7周的貯藏中未見250nm發色團吸收的變化。
實施例5本實施例闡明通過聚合物和氧化氮/親核試劑共沉澱的方法製備由多胺/氧化氮複合物，N-[4-[1-(3-氨基丙基)-2-羥基-2-亞硝基肼基)丁基]-1，3-丙二胺兩性離子形式(SPER/NO)和聚乙二醇(PEG)組成的複合物。
在水介質中配製1.2％(w/w)聚乙二醇-1450的KOH溶液，在真空(PEG-KOH)條件下蒸發至幹。向1.144g熔化的PEG-KOH中添加11.65mg(0.042mmol的SPER/NO，將所得的混合物混和成均一的濃度。在潔淨的小瓶中室溫貯藏5周觀察吸收，未見NO降低。
實施例6本實施例描述用DEA/NO和SPER/NO誘導麻醉貓的勃起。麻醉貓是人的勃起響應的好模型。不像其它已經使用過的模型，貓與人的勃起響應顯示結構和藥理兩者的相似性。例如，除了某些靈長類以外，貓是僅有的能觀察到NO供體和前列腺素兩者的反應的動物模型。
給成年雄性麻醉貓的陰莖海綿體內單獨或合併注射不同的血管活性劑，測定它們對體內壓力和陰莖長度變化的效力(Wang等人.，J.Urol151234-237(1994))。每次給試驗化合物，接著給對照化合物以便比較試驗化合物和對照化合物的反應。
將DEA/NO和SPER/NO溶解於10mM NaOH和罌粟鹼(1.65mg)，酚胺唑啉(25μg)，前列腺素E1(PGE1)(0.5μg)200μl載體，和10mM NaOH溶液作為對照。化合物的處理相同，給藥劑量範圍為3，10和30μg/200μl。
試驗結果如圖2和圖3所示。圖2為體壓(mmHg)對劑量(μg/200μl)曲線圖，描述體壓對麻醉貓陰莖海綿體內注射NONOates的反響。結果以每隻動物陰莖海綿體內壓響應的平均數±SEM表示。對照為每200μl注射體積中含罌粟鹼1.65mg，酚胺唑啉25μg，和前列腺素E10.5μg。化合物A為DEA/NO，化合物B為前列腺素E1(PGE1)，化合物C為SPER/NO，和化合物D為SNP。圖3為陰莖長度變化對劑量(μg/200μl)曲線圖，描述陰莖長度改變對麻醉貓陰莖海綿體內注射NONOates的反響。結果以每隻動物以給予載體後記錄的陰莖長度的改變的平均數±SEM表示。對照為罌粟鹼1.65mg；酚胺唑啉25μg，和前列腺素E10.5μg於200μl注射體積中。化合物A為DEA/NO，化合物B為前列腺素E1(PGE1)，化合物C為SPER/NO，和化合物D為SNP。結果表明DEA/NO(化合物A)，SNP(化合物D)和PGE1(化合物B)獲得了體壓的增加。SPER/NO(化合物C)在高劑量時獲得了陰莖長度的增加。SPER/NO的作用似乎是與其相對效力以及NO的較長久的釋放速率有關。
結果表明作為NO供體的NONOates對治療勃起功能障礙的用途。DEA/NO產生的勃起具有合適的體壓，陰莖大小和持續時間，比得上用罌粟鹼、酚胺唑啉和PGE1聯合治療產生的相應效果，後者已成功地用於治療男人的器質功能障礙。結果表明DEA/NO和SPER/NO一起能以協同的方式產生勃起，其起效快，堅挺度充分並且作用持久。
在此引用的所有的出版物，專利，專利申請併入本文作為參考，其程度與各個文件單獨和具體指明作為參考一樣，並在此作為整體加以闡明。
雖然強調優選實施方案來說明本發明，但顯然對本領域的技術人員來說，優選實施方案是可以改變的。除了在此特別地描述的方案外，本發明也可以實施。因此，本發明包括權利要求的範圍和精神內的所有改變。
權利要求
1.治療雄性動物陽萎的方法，該方法包括給予所述的雄性動物氧化氮釋放劑，所述的釋放劑選自一種化合物，一種聚合物，一種包含所述化合物的氧化氮釋放裝置和一種包含所述聚合物的氧化氮釋放裝置，其中所述化合物和所述聚合物至少包含一種氧化氮釋放性[N2O2]功能團，該功能團選自
其中X是結合到所述
的一個基團，其中
基團通過所述的X部分被結合到所述的聚合物中，所述氧化氮釋放劑給所述的雄性動物提供誘導陰莖勃起量的氧化氮。
2.權利要求1的方法，其中所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團是來自選自以下式I，II，III，IV，V，VI，VII，和VIII的化合物
(I)其中J是有機或無機部分，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為陽離子的化合價，a為1或2，b和c為產生中性化合物的最小整數；
(II)其中b和d相同或不同並且是0或1，R1，R2，R3，R4，和R5相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，x，y和z相同或不同，為2-12的整數；
(III)其中B為
R6和R7相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f為0-12的整數，其條件是當B為取代的哌嗪部分
時，則f為2-12的整數；
其中R8為氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9為氫或C1-12直鏈或支鏈烷基，g為2-6的整數；
其中R1和R2獨立地選自C1-12直鏈或支鏈烷基和苄基，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為陽離子的化合價；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M為藥學上能被接受的金屬，或當x至少為2時，M為二個不同的藥學上能被接受的金屬混合物，L為不同於(R1R2N-N2O2)的配體，並且結合到至少一種金屬上，R1和R2各為有機部分，並且相同或不同，x為1-10的整數，x′為金屬M的正常氧化態，並且是1-6的整數，y為1-18的整數，其條件是y至少為2，配體L相同或不同，z為1-20的整數，K為藥學上能被接受的抗衡離子，以使化合物達到必須的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R為C2-8低級烷基，苯基，苄基，或C3-8環烷基，該R基團中的任何一個均可以被1-3個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，並且選自滷素，羥基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X為藥學上能被接受的陽離子，藥學上能被接受的金屬中心，或為藥學上能被接受的有機基團，所述有機基團選自C1-8低級烷基，-C(O)CH3，-C(O)NH2，和y為1-3的整數，與X的化合價一致；和
其中R1和R2獨立地選自C1-12直鏈烷基，C1-12烷氧基或醯氧基取代的直鏈烷基，C2-12羥基或滷素取代的直鏈烷基，C3-12支鏈烷基，C3-12羥基，滷素，烷氧基或醯氧基取代的支鏈烷基，未取代的或被羥基，烷氧基，醯氧基，滷素或苄基取代的C3-12直鏈或支鏈烯基，或R1和R2與其所連接的氮原子一起形成雜環基團，R3選自未取代的或被羥基、滷素、醯氧基或烷氧基取代的C1-12直鏈和C3-12支鏈烷基，未取代的或被滷素、烷氧基、醯氧基或羥基取代的C2-12直鏈或C3-12支鏈烯基，C1-12未取代或取代的醯基，磺醯基和甲醯胺基；或R3為式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基團，其中n為2-8的整數，R1和R2如上述所定義。
3.權利要求2的方法，其中所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式III的化合物，和B為取代哌嗪部分
4.權利要求2的方法，其中所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式V的化合物，並且選擇R1和R2，使得R1和R2與其所連接的氮原子一起形成雜環基團。
5.權利要求4的方法，其中雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和嗎啉代。
6.權利要求2的方法，其中所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式VIII的化合物，雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和嗎啉代。
7.權利要求1的方法，其中所述功能團的X部分是聚合物骨架的一部分。
8.權利要求1的方法，其中所述功能團的X部分是聚合物骨架上的基團的一部分。
9.權利要求1的方法，其中所述的聚合物選自聚烯烴，聚醚，聚酯，聚醯胺，聚氨酯，和生物聚合物。
10.權利要求9的方法，其中生物聚合物選自肽，蛋白質，或核酸。
11.權利要求1的方法，其中所述的氧化氮釋放裝置選自尿道貫通器，陰莖植入物，藥物泵，導液管，自身粘貼器，脂質體，微粒，微球，小珠，圓盤，皮膚膏藥和陰莖套。
12.一種治療雄性動物陽萎的方法，該方法包括給予所述的雄性動物氧化氮釋放劑，所述釋放劑選自一種聚合物和一種化合物的共沉澱產物，該聚合物選自聚烯烴，聚醚，聚酯，聚醯胺，聚氨酯，和生物聚合物，而所述化合物含有氧化氮釋放性[N2O2]功能團。
13.權利要求12的方法，其中所述含有氧化氮釋放性[N2O2]功能團的化合物是化學式選自如下式I，II，III，IV，V，VI，VII和VIII的化合物
其中J為有機或無機部分，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為陽離子的化合物，a為1或2，b和c為產生中性化合物的最小整數；
其中b和d相同或不同並且是0或1，R1，R2，R3，R4和R5相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，x，y和z相同或不同並且是2-12的整數；
其中B為
R6和R7相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f為0-12的整數，其條件是當B為取代的哌嗪部分
時，則f為2-12的整數；
其中R8為氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9為氫或C1-12直鏈或支鏈烷基，g為2-6的整數；
其中R1和R2獨立地選自C1-C12直鏈或支鏈烷基和苄基，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為陽離子的化合價；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M為藥學上能接受的陽離子，或當x至少為2時，M為兩種不同的藥學上能被接受的金屬的混合物，L為不同於(R1R2N-N2O2)的配體，並且結合到至少一種金屬上，R1和R2各為有機部分，並且相同或不同，x為1-10的整數，x′為金屬M的正常氧化態，並且為1-6的整數，y為1-18的整數，其條件是y至少為2，配體L相同或不同，z為1-20的整數，K為藥學上能被接受的抗衡離子，以使化合物達到必要的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R為C2-8低級烷基，苯基，苄基，或C3-8環烷基，其中任何一個R基團能被1-3個取代基取代，這些取代基相同或不同，選自滷素，羥基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X為藥學上能被接受的陽離子、藥學上能被接受的金屬中心或為藥學上能被接受的有機基團，所述有機基團選自C1-8低級烷基，-C(O)CH3，和-C(O)NH2，y為1-3的整數，其與X的化合價一致；和
其中R1和R2獨立地選自C1-12直鏈烷基，C1-12烷氧基或醯氧基取代的直鏈烷基，C2-12羥基或滷素取代的直鏈烷基，C3-12支鏈烷基，C3-12羥基，滷素，烷氧基，或醯氧基取代的支鏈炕基，未取代的或被羥基，烷氧基，醯氧基，滷素或苄基取代的C3-12直鏈或支鏈烯基，或R1和R2與其所連接的氮原子一起結合形成雜環基團，R3為選自未被取代的或被羥基、滷素、醯氧基或烷氧基取代的C1-12直鏈和C3-12支鏈烷基，未被取代的或被滷素、烷氧基、醯氧基或羥基取代的C2-12直鏈或C3-12支鏈烯基，C1-12未取代的或取代的醯基，磺醯基和甲醯胺基，或R3為式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基團，其中n為2-8的整數，R1和R2如上所定義。
14.權利要求13的方法，其中所述的含有氧化氮釋放性[N2O2]功能團的化合物為式III化會物，並且B為取代的哌嗪部分
15.權利要求13的方法，其中所述的含有氧化氮釋放性[N2O2]功能團的化合物為式V化合物並且選擇R1和R2，使得R1和R2與其所連接的氮原子一起形成一個雜環基團。
16.權利要求15的方法，其中雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和嗎啉代。
17.權利要求13的方法，其中所述的含有氧化氮釋放性[N2O2]功能團的化合物為式VIII化合物，並且雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和嗎啉代。
18.權利要求12的方法，其中所述功能團的X部分是聚合物骨架的一部分。
19.權利要求12的方法，其中所述功能團的X部分是聚合物骨架上的基團的一部分。
20.權利要求12的方法，其中生物聚合物選自肽，蛋白質和核酸。
21.權利要求20的方法，其中蛋白質為抗體，並且核酸為低聚核苷酸。
22.權利要求12的方法，其中所述的聚合物是生物可降解的。
23.權利要求1的方法，其中所述氧化氮釋放裝置選自尿道貫通器，陰莖植入物，藥物泵，導液管，自身粘貼工具，脂質體，微粒，微球，小珠，圓盤，皮膚膏藥，陰莖套。
24.治療雄性動物陽萎的氧化氮釋放裝置，所述的氧化氮釋放裝置選自尿道貫通器，陰莖植入物，皮膚膏藥和陰莖套，所述的氧化氮釋放裝置含有化合物或聚合物，其中所述的每個化合物和聚合物包含選自
的氧化氮釋放性功能團，其中X為結合到所述的
上的基團，其中
基團通過所述的X共價結合到所述的聚合物中，所述的釋放裝置能局部地釋放誘導陰莖勃起之量的氧化氮至陽萎雄性動物的陰莖。
25.權利要求24的氧化氮釋放裝置，其中所述的氧化氮釋放性N2O2功能團是來自選自如下I，II，III，IV，V，VI，VII和VIII的化學式的化合物
(I)其中J為有機或無機部分，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為該陽離子的化合價，a為1或2，b和c為產生中性化合物的最小整數；
(II)其中b和d相同或不同並且是0或1，R1，R2，R3，R4和R5相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，x、y和z相同或不同並且是2-12的整數；
其中B為
R6和R7相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f為0-12的整數，其條件是當B為取代的哌嗪部分
時，則f為2-12的整數；
其中R8為氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，R9為氫或C1-C12直鏈或支鏈烷基，和g為2-6；
其中R1和R2獨立地選自C1-C12直鏈或支鏈烷基和苄基，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為該陽離子的化合價；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M為藥學上能被接受的金屬，或當x至少為2時，M為兩種不同的藥學上能被接受的金屬的混合物，L為不同於(R1R2N-N2O2)的配體並且結合至至少一種金屬上、R1和R2各為有機部分並且相同或不同，x為1-10的整數，x′為金屬M的正常氧化態，並且是1-6的整數，y為1-18的整數，其條件是y至少為2，配體L相同或不同，z為1-20的整數，K為藥學上能被接受的抗衡離子，以使化合物達到必須的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R為C2-8低級烷基，苯基，苄基，或C3-8環烷基，其中任一R基團能被1-3個取代基取代，這些取代基相同或不同，並且選自滷素，羥基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X為藥學上能被接受的陽離子、藥學上能被接受的金屬中心，或藥學上能被接受的有機基團，所述有機基團選自C1-8低級烷基，-C(O)CH3，和-C(O)NH2，和y為1-3的整數，其與X的化合價一致；和
其中R1和R2獨立地選自C1-12直鏈烷基，C1-12烷氧基或醯氧基取代的直鏈烷基，C2-12羥基或滷素取代的直鏈烷基，C3-12支鏈烷基，C3-12羥基，滷素，烷氧基，或醯氧基取代的支鏈烷基，未取代的或被羥基，烷氧基，醯氧基，滷素或苄基取代的C3-12直鏈或支鏈烯基，或R1和R2與其所連接的氮原子一起形成雜環基團，R3選自未取代的或被羥基、滷素、醯氧基或烷氧基取代的C1-12直鏈和支鏈烷基，未取代的或被滷素、烷氧基、醯氧基或羥基取代的C2-12直鏈或C3-12支鏈烯基，C1-12未取代的或取代的醯基，磺醯基和甲醯胺基；或R3為式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基團，其中n為2-8的整數，和R1和R2如上述所定義。
26.權利要求25的氧化氮釋放裝置，其中，當所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式III的化合物，並且B是取代的哌嗪部分
27.權利要求25的氧化氮釋放裝置，其中，所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式V的化合物，並且R1和R2和氮原子一起結合形成雜環基團。
28.權利要求27的氧化氮釋放裝置，其中雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和嗎啉代基團。
29.權利要求25的氧化氮釋放裝置，其中所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式VIII的化合物並且雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶 子基，哌嗪子基和嗎啉代基團。
30.權利要求24的氧化氮釋放裝置，其中所述功能基的X部分為聚合物骨架的一部分。
31.權利要求24的氧化氮釋放裝置，其中所述功能團的X部分為聚合物骨架上的基團的一部分。
32.權利要求32的氧化氮釋放裝置，其中聚合物選自聚烯烴，聚醚，聚酯，聚醯氨，聚氨酯和生物聚合物。
33.權利要求24的氧化氮釋放裝置，其中生物聚合物選自肽，蛋白質，和核酸。
34.治療雄性動物陽萎的氧化氮釋放裝置，所述的氧化氮釋放裝置選自尿道貫通器，陰莖植入物，皮膚膏藥和陰莖套，所述的氧化氮釋放裝置含有一種聚合物和一種化合物的共沉澱產物；所述聚合物選自聚烯烴，聚醚，聚酯，聚醯氨，聚氨酯和生物聚合物，所述化合物含有氧化氮釋放[N2O2]功能團。
35.權利要求34的氧化氮釋放裝置，其中所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自選自以下I，II，III，IV，V，VI，VI，和VIII的化學式的化合物
其中J為有機或無機部分，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為陽離子的化合價，a為1或2和b和c為產生中性化合物的最小整數；
其中b和d相同或不同並且是0或1，R1，R2，R3，R4，和R5相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，x，y和z相同或不同並且是0-12的整數；
其中B為
R6和R7相同或不同並且是氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f為0-12的整數，其條件是當B為取代的哌嗪部分時，f為2-12的整數；
其中R8為氫，C3-8環烷基，C1-12直鏈或支鏈烷基，苄基，苯甲醯基，鄰苯二甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯甲醯基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9為氫或C1-C12直鏈或支鏈烷基，和g為2-6；
其中R1和R2獨立地選自C1-C12直鏈或支鏈烷基和苄基，M+x為藥學上能被接受的陽離子，x為陽離子的化合價；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M為藥學上能被接受的金屬，或當x至少為2時，M為兩個不同的藥學上能被接受的金屬的混合物，L為不同於(R1R2N-N2O2)的配體，並且結合到至少一個金屬上、R1和R2各為有機部分並且相同或不同，x為1-10的整數，x′為金屬M的正常氧化態，並且是1-6的整數，y為1-18的整數，其條件是y至少為2，配體L相同或不同，z為1-20的整數，和K為藥學上能被接受的抗衡離子，以使化合物達到必須的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R為C2-8低級烷基，苯基，苄基，或C3-8環烷基，其中任何一個R基團能被1-3個取代基取代，所述取代基相同或不同，並且選自滷素，羥基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X為藥學上能被接受的陽離子、藥學上能被接受的金屬中心，或藥學上能被接受的選自C1-8低級烷基，-C(O)CH3，和-C(O)NH2的有機基團，和y為1-3的整數，其與X的化合價一致；和
其中R1和R2獨立地選自C1-12鏈烷基，C1-12烷氧基或醯氧基取代的直鏈烷基，C2-12羥基或滷素取代的直鏈烷基，C3-12支鏈烷基，C3-12羥基，滷素，烷氧基或醯氧基取代的支鏈烷基，未取代的或被羥基，烷氧基，醯氧基，滷素或苄基取代的C3-12直鏈或支鏈烯基，R1和R2與其所連接的氮原子一起形成雜環基團，R3選自來取代的或被羥基、滷素、醯氧基或烷氧基取代的C1-12直鏈和C3-12支鏈烷基，未取代的或被滷素、烷氧基、醯氧基或羥基取代的C2-12直鏈或C3-12支鏈烯基，C1-12未取代或取代的醯基，磺醯基和甲醯胺基；或R3為式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2的基團，其中n為2-8的整數，R1和R2如上述所定義。
36.權利要求35的氧化氮釋放裝置，其中，所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式III的化合物，並且B為取代的哌嗪部分
37.權利要求35的氧化氮釋放裝置，其中，所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式V的化合物，選擇R1和R2，使得R1和R2與其所連接的氮原子一起形成雜環基團。
38.權利要求37的氧化氮釋放裝置，其中雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和嗎啉代基團。
39.權利要求35的氧化氮釋放裝置，其中，所述的氧化氮釋放性[N2O2]功能團來自式VIII的化合物，雜環基團選自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和嗎啉代基團。
40.權利要求34的氧化氮釋放裝置，其中生物聚合物選自肽，蛋白質，和核酸。
全文摘要
本發明提供一種治療陽痿的方法。該方法包括通過氧化氮釋放劑給予氧化氮,氧化氮釋放劑能提供誘導陰莖勃起量的氧化氮到陽痿雄性動物的陰莖海綿小體,也提供了用於本方法的氧化氮釋放裝置。
文檔編號A61L31/00GK1187771SQ96194362
公開日1998年7月15日 申請日期1996年4月10日 優先權日1996年4月10日
發明者L·K·克費爾, J·E·沙維德拉, P·C·多赫爾泰, M·S·哈納摩託, V·A·普拉色 申請人:美國政府衛生與公眾服務部, 維瓦斯公司