製備(6r,7r)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-h-2-羧酸的方法
2023-07-01 15:53:01 1
專利名稱：製備(6r,7r)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-h-2-羧酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種(6R，7R)—7—氨基一8—氧代一5—硫雜一1一氮雜雙環[4.2.0〗 辛一2—烯一3—H—2—羧酸簡稱7—ANCA的製備方法。
背景技術：
7—ANCA是合成頭孢唑躬(ceftizoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)的關鍵中 間體。其中頭孢唑肟具有廣譜、耐酶、高效、低毒和能透過血腦屏障的特點；頭
孢布烯則對多種e—內醯胺酶穩定，對革蘭氏陽性菌中的肺炎鏈球菌和化膿性鏈
球菌有強大的殺菌作用
7—ANCA的製備方法有文獻報導如下 (1)按照專利US4440683和US4301280所述路線如下-
formula see original document page 5此路線用到了亞磷酸三甲酯，嗎啡啉，溴，五氯化磷這些是對環境汙染很大的 化學試劑。需要低溫〈一6(TC的臭氧化反應，而且難於控制使臭氧過量而產生副反 應。3位稀醇羥基被磺醯化的過程中，極易產生A3異構體。而且反應步驟長，繁瑣。 (2)按照文獻Bulletin of the Chemical Society of J鄰an， 1995， 68(5), 1385—91; .
所述路線如下所示formula see original document page 6
此路線雖然避免了低溫臭氧化過程，但用到的RuCl3試劑價格極其昂 貴，產生的廢水顏色很深汙染大。關環過程中收率低，後處理繁瑣。3位稀醇 羥基被磺醯化的過程中，容易產生A3異構體。
(3)按照文獻Org Process Res Dev， 2002, 6(2) :169—177所述路線如下所
示1)03
2)Lawesson's
RHN.
0
S、
N — COOCH(Ph)2
RHN.
NaBH4
O
S、
1) MsCI/Et3N
2) PCI5-Py
'OH 3)二乙胺 COOCH(Ph)2
RUN,
O
S、
COOCH(Ph)2
O
s、
COOH 7-ANCA
此路線用到的DAAQ酶，二苯重氮甲烷，Lawesson，試劑價格昂貴，用到電化 學法還原，操作複雜，而且得到產品一部分含三位甲基的化合物，難於分離。NaBH4 需要一50'C的低溫還原。
(4)按照專利US5347000所述的路線如下所示
HOOC、
HC(CH2>3 HN H2N' Y O
o'
頭孢菌素C(CPC)
DAAO酶
H02C'
COOH
CH3C03H 電化學還原
H02C
(Ph)2CN2
COOH
O
COOCH(Ph)2
o=s
Hformula see original document page 8
此路線在閉環過程中用到的SnCl4酸性太強，毒性大，對底物有破壞作用，收 率較低。需要一78'C臭氧化反應，而且通臭氧容易過量而產生雜質難以分離。3位 稀醇羥基被磺醯化的過程中仍極容易產生A3異構體。
綜上，在大多數情況下都需要在〈一5(TC的低溫條件下臭氧選擇性與末端雙鍵 作用，經分解形成稀醇化的反應。這個過程中很容易通臭氧過量使S被氧化成碸或 亞碸從而產生大量雜質難以分離。
另外在稀醇式羥基磺醯化過程中極容易產生A3異構體，即使在〈一5(TC的低溫 條件也會有A2異構體產生，難以分離，反應如下所示 '
發明目內容
本發明的目的是提供一種簡捷，步驟少，操作方便，汙染小，收率高，實用性 高的合成7—ANCA的工藝。
本發明的目的是這樣實現的
(1)將(6R，7R)—7—苯乙醯氨基一8—氧代一5—硫雜一1一氮雜雙環[4.2.0]辛一 3—氯甲基一2—羧酸對甲氧苄酯(GCLE)在IO'C，在溶劑中與氯化胺、鋅粉反應， 得到白色固體3，
(2)將白色固體3溶於溶劑，用30% (質量百分比)的過氧化氫氧化得液體4，將液體4，水洗後通入臭氧後加入還原劑得白色固體5
(3) 將白色固體5加入溶劑和鹼，與甲烷磺醯氯反應得白色固體6
(4) 將白色固體6在溶劑中與試劑反應得白色固體7
(5) 將白色固體7在二氯甲烷和醋酸中，用鋅粉還原得白色固體8，
(6) 將白色固體8用間甲酚脫除羧基的保護對甲氧苄基，然後用青黴素醯化 酶PG—450脫掉苯乙醯基得產品。
本發明製備7—ANCA的方法，包括如下步驟 所述方法包括以下六個步驟
(1)
3
2
GCLE在DMF中，加入3倍摩爾當量的活性鋅粉和氯化胺於l(TC反應20rain即 反應完，抽濾除去不溶物，減壓回收DMF得到白色固體3， (2)
將白色固體3溶於CH2Cl2中，在5。C下用18% (質量百分比)過氧乙酸氧化得 到液體4，反應液水洗後降溫一2(TC，緩慢通入臭氧，60miri反應完，通氧氣排除 過量的臭氧，與此溫度下加入還原劑亞硫酸氫鈉，與室溫下攪拌2小時，水洗，分 出有機層，得到白色固體5，
(3)OH COOPMB
O II
O—S—CH3 II
OOPMB O
5
白色固體5在DMF中，K2C03存在下與甲垸磺醯氯在1(TC反應30min反應完，除 去不溶物，減壓回收DMF，加入70%甲醇結晶，得到白色固體6， (4)
COOP圖o 6
白色固體6在DMF和0 ;12中與PCl3在0'C反應20min被還原而得到白色固體
7
(5)
8
白色固體7在二氯甲垸和醋酸中，室溫下用活性鋅粉還原2小時可得到8 (6)
o
、/
o
COOH 1
_u=s
HN
o=s
HN
s
H
s
HN將白色固體8用間甲酚在50—60'C脫除羧基的保護對甲氧苄基，然後用青黴素 醯化酶PG—450在20—40。C脫掉苯乙醯基得產品。
步驟1中所用溶劑為DMF或THF，反應溫度為1CTC，反應時間為5—60min。
步驟2中化合物3—4的反應過程中所用溶劑為CH2Cl2，反應溫度為5'C。化合 物4一5的反應過程中所用溶劑為CH2Cl2反應溫度為一2(TC。
步驟3中所述的鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶 中的一種或多種，所述溶劑為DMF、 THF、 二氧六環中的任一種。
步驟4中所用試劑為PC1:,，溶劑為DMF，或DMF和CH2Cl2，溫度為0。C。
步驟5中所用溶劑為二氯甲垸和醋酸。
本發明只有六步反應，反應條件溫和，所用試劑和原料易得，價格低廉，後處 理方便，汙染小，操作簡單，易於放大生產。
本發明可以避免在〈一50'C的低溫條件下與臭氧反應和很容易通臭氧過量使S 被氧化成碸或亞碸從而產生大量雜質難以分離使收率下降。
本發明避免稀醇式羥基在磺醯化過程中極容易產生A3異構體的問題。
具體實施例方式
1 (6R，7R)—7—苯乙醯氨基一8—氧代一5—硫雜一1一氮雜雙環[4.2.0辛一3
一環外亞甲基一2—羧酸對甲氧苄酯(3)的製備
將原料2 (20g， 0. 041mol)溶於100mlDMF中,降溫至10°C，加入NH4C1 (llg， 0.205mol)，攪拌10min後，分三批加入活性Zn粉(13.3g， 0.205mol)，保持10 。C反應1小時，過濾除去不溶物，20mlDMF洗滌濾餅，所得濾液倒入100ml水和100ml 二氯甲垸中，機相依次用30毫升5鬼HC1水溶液洗，30毫升水，30毫升飽和食鹽水 洗滌。無水硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，用95%甲醇結晶，得到17.8g白色固體。收 率96% 。
2 (6R，7R)—7—苯乙醯氨基一8—氧代一5—硫雜一5氧代一l一氮雜雙環 [4.2.0]辛一2—烯一3—羥基一2—羧酸對甲氧苄酯(5)的製備17.8g克(0.04mol)的化合物3溶於200毫升二氯甲垸中，冷卻至5。C。然後 緩慢滴加18%的過氧乙酸16. 6克(0. 04mol)，控制滴加速度使反應溫度不超過10 °C。滴加完畢後在5'C反應2小時，加水50毫升，攪拌10分鐘後靜置分層。有機 相依次用50毫升5%碳酸氫鈉水溶液，50毫升水洗，分出有機層4冷卻至一20'C。 然緩慢通入臭氧至反應液變為淺藍色，關閉臭氧發生器，通氧氣30min後，與一IO 一0。C下加入還原劑NaHS03 (10. 3g， 0. 123mol)攪拌0. 5h,然後在0—5。C下攪拌2h， 加水200ml，分層，分出CH2Cl2層，100ral水洗2次，無水Na2S04乾燥，減壓蒸乾 溶劑，用無水乙醇結晶，得到15.6克白色粉末狀固體5。收率81.8%。
3 (6R，7R)—7—苯乙醯氨基一8—氧代一5—硫雜5氧代一l一氮雜雙環[4.2.0
辛一2—烯一3—甲烷磺醯基一2—羧酸對甲氧苄酯(6)的製備
將15. 6g(0. 033mol)的固體5溶於100ml的DMF中，降溫至5—10。C，加入K2C03 (8. 7g， 0. 082mol)攪拌10min後，滴加CH3S02C1 (3. 76g， 0. 033mol)滴畢保持5 一10。C反應，30min反應完，除去不溶物，10mlDMF洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮後， 加入70%甲醇，室溫下攪拌2h， 0—5匸下攪拌2h，得到白色固體16. 6g,收率92. 5%.
4 (6R，7R)—7—苯乙醯氨基一8—氧代一5—硫雜一1一氮雜雙環[4丄0]辛一2 一烯一3—甲垸磺醯基一2—羧酸對甲氧苄酯(7)的製備將16. 6g(0. 031mol)的6溶於100ra麗F和100ml的,12中,降溫至一10。C， 將PCl3(4.5g， 0.032mol)溶於20mlCH2Cl2中,緩慢滴入反應液，20min滴完，保持0 。C反應1小時後，加入50mlCH2Cljn 150ml冰水分層，有機層分出，150水分三次 洗，100毫升飽和食鹽水洗。無水硫酸鎂乾燥後，濃縮至小體積，加環已垸結晶， 得到白色色粉末狀固體(固體7) 14. 2克，收率87.6%。
5 (6R，7R)—7—苯乙醯氨基一8—氧代一5—硫雜一1一氮雜雙環[4.2.0]辛一2— 烯一3—H—2—羧酸對甲氧苄酯(8)的製備
8
將14.2g(0.027mol)的固體7溶於80ml CH2C12和80ml醋酸中，攪拌均勻後， 加入活性鋅粉(5.2g， 0. 081mol)' 25—30。C反應4小時，過濾除去殘渣，20ralCH2Cl2 洗後，加入100ml水分層，有機層50ml水洗三遍，50ml食鹽水洗後，無水硫酸鈉 乾燥。異丙醇結晶得到白色固體(固體8) 10.7g。收率91.2%。
6 (6R, 7R) —7—氨基一8—氧代一5—硫雜一l一氮雜雙環[4. 2. 0]辛一2—烯 —3—H—2—羧酸(7—ANCA)的製備
C00PMB
10.7g C0.025mo1)的固體8和40ml間甲酚在50—7(TC反應2小時，反應結束 後，向反應液中加入100ral乙酸乙酯。使混合物降溫至20—3(TC加入50ml水和6g NaHC03 ，攪拌0.5h後，分離有機相，再加入20ml水和lg NaHC(k萃取，水層混合，用40ml乙酸乙酯洗後，分出水層，調W^7左右，加入0.8g活性碳脫色0.5h，過 濾，10ml水洗滌濾餅，濾液合併，於30—35'C加入青黴素醯化酶PG—450 10g ， 滴加c (Na2C03) =1X10—3 mol/L)水溶液，控制PH在8左右，反應至PH基本不變， 過濾回收酶。將濾液用c (HCl)=0.01mol/L水溶液當PH-3—4左右大量固體析出， 繼續滴加HC1大部分固體溶解，調到^=1逐漸冷卻至0—5。C， 50ml乙酸乙酯提取 兩次後分出水層，c (Na2C03) =1X10—3 mol/L)水溶液反調PH=3. 5，大量白色固體 析出，冰浴下攪拌l小時，抽濾，水洗，丙酮洗，抽乾，減壓45'C乾燥得到白色固 體產品4.5g，收率89.5%。
權利要求
1、製備(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法，包括如下步驟1)將原料(2)-(6R，7R)-7-苯乙醯氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-氯甲基-2-羧酸對甲氧苄酯GCLE在10℃，在溶劑中與氯化胺、鋅粉反應，得到白色固體3，2)將白色固體(3)溶於溶劑，用18％(質量百分比)的過氧乙酸氧化得液體(4)，將液體(4)水洗後通入臭氧後加入還原劑得白色固體(5)，3)將白色固體(5)加入溶劑和鹼，與甲烷磺醯氯反應得白色固體(6)，4)將白色固體(6)在溶劑中與試劑反應得白色固體(7)5)白色固體(7)在二氯甲烷和醋酸中，用鋅粉還原得白色固體(8)，6)將白色固體(8)用間甲酚脫除羧基保護對甲氧苄基，然後用青黴素醯化酶PG-450脫掉苯乙醯基得產品。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述方法包括以下六個步驟1)32原料(2)在DMF中，加入3倍摩爾當量的活性鋅粉和氯化胺於IO'C反應20min 即反應完，抽濾除去不溶物，所得濾液倒入二氯甲烷和水中，水洗有機層後，蒸除 溶劑，用95%甲醇結晶得到白色固體(3)，2)'將白色固體(3)溶於CHXl2中，在5。C下用18% (質量百分比)過氧乙酸氧化 得到液體(4)，反應液水洗後降溫一2(TC，緩慢通入臭氧，60min反應完，通氧氣 排除過量的臭氧，與此溫度下加入還原劑亞硫酸氫鈉，與室溫下攪拌2小時，水洗， 分出有機層，得到白色固體(5)，3)formula see original document page 3白色固體(5)在DMF中，1(20)3存在下與甲垸磺醯氯在1(TC反應30min反應完， 除去不溶物，減壓回收DMF，加入70%甲醇結晶，得到白色固體(6)， 4)formula see original document page 3白色固體(6)在DMF和CH2Cl2中與PCl3在0。C反應20min被還原而得到白色固體7formula see original document page 3formula see original document page 4白色固體(7)在二氯甲垸和醋酸中，室溫下用活性鋅粉還原2小時可得到白 色固體(8)， 6)formula see original document page 4將白色固體(8)用間甲酚在50—6(TC脫除羧基的保護PMB，然後用青黴素醯 化酶PG—450在20—4(TC脫掉苯乙醯基得產品。
3、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟1)中所用溶劑為DMF或THF， 有水無水均可，反應溫度為IO'C。
4、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟2)中化合物3—4的反應過 程中所用溶劑為CH2C12，反應溫度為5'C。化合物從液體4)到白色固體(5)的反 應過程中所用溶劑為CH2Cl2反應溫度為一20。C。
5、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟3)中所述的鹼為碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸鈣、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一種或多種，所述溶劑為DMF、 THF、 二氧環中的任一種。
6、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟4)中所用試劑為PCl3，溶劑 為DMF,或DMF和CH2C12，溫度為0。C 。
7、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟5)中所用溶劑為二氯甲垸和 醋酸。
全文摘要
本發明為製備(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法，解決已有方法反應步驟長，收率低的問題。由(6R，7R)-7-苯乙醯氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-氯甲基-2-羧酸對甲氧苄酯-原料(2)到(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸-產品(1)的合成方法。產品1和原料2的結構如右式，12PMB＝對甲氧苄基本路線共六步反應，反應條件溫和，避免了超低溫的臭氧反應，所用試劑和原料易得，價格低廉，後處理方便，汙染小，操作簡單，更易於放大生產。
文檔編號C07D501/04GK101538273SQ200910059138
公開日2009年9月23日 申請日期2009年4月29日 優先權日2009年4月29日
發明者李鳴海, 寧 蔣 申請人:四川抗菌素工業研究所有限公司