抑制再狹窄的方法
2023-07-01 11:29:21
專利名稱：抑制再狹窄的方法
技術領域：
本發明涉及用來預防發生再狹窄或內膜增生的藥物組合物。該過程通常是血管成形術所發生的副作用。更具體的是，本發明涉及通過給進行血管成形術的對象在作血管成形術的同時和以後的幾個月內使用含綠卟啉的藥物組合物來抑制再狹窄的方法。實現所需的抑制無需進行光輻照。
外周循環系統進行侵入性操作來矯正動脈閉塞性疾病已越來越常規。在美國每年進行200,000個這樣的手術，包括血管分流術、氣囊導管和其它「機械性」技術來矯正該問題。這些手術的嚴重副作用是本身會構成阻塞問題的繼發性內膜增生。這似乎是對手術引起的內膜損傷的直接反應；平滑肌細胞和成纖維細胞增殖並在血管的內壁產生狹窄。該過程的機制顯然尚不明了，但形成問題的中心特徵似乎是平滑肌細胞不必要的增殖。
已試圖用各種方法來克服該危險的副作用，包括機械操作及使用化學藥物，諸如阿司匹林、地塞米松、肝素、鈣通道阻滯劑和根據各種理論推測能干擾狹窄形成的其它藥物。它們幾乎都不成功，並有各自的副作用。
另一種方法是使用光動力學療法(PDT)。該形式的處理原先用於癌症的治療，包括使用會濃集於腫瘤組織的光活性物質，大概是因為該組織具有快速增殖的性質。光活性物質包括補骨脂素、各種以卟啉為基礎的物質，如Photofrin IITM卟啉聚集體、二氫卟酚、酞菁和一氫苯並卟啉衍生物(僅列舉一些)，除非光活化，它們是無害的。但是，用適當波長的光照射時，雖然它們本身的化學結構沒有改變，但這些藥物明顯形成有毒有物質，大概是形成了單線態氧。所生成的有毒物質使不需要的腫瘤組織被破壞。
PDT用於動脈粥樣硬化斑塊的治療也取得某種成功。例如，見Kessel，D.等，Photochem.Photobiol.(1984)4059—62；Okuna-ka，T.等，Photochem.Photobiol.(1987)46769—775；Spears，J.R.等，J.Clin.Invest.(1983)71395—339；Spokqiny，A.M.等，J.Am.Col.Cardiol.(1986)81387—1392；Copperath，K.等，Eur.Heart J.(1989)10(Suppl)151；Straight，R.等，Photody-namic Therapy of Tumors and Other Diseases，(1985)pp.349—350。
也已研究了使用PDT治療或預防在血管成形術時常發生的再狹窄。該研究用培養的平滑肌細胞(SMC)(理論上SMC增殖是再狹窄的必要條件)，或用動物模型進行。總之，PDT在這方面顯示出前途。但是，許多在無光條件下使用光活化劑的對照研究，當用培養的平滑肌細胞作為模型系統時，得出了有矛盾的結果。申請人尚不了解在無光條件下防止再狹窄取得肯定結果跡象的任何動物研究。
Dartsch，P.C.等在Advaneces in Laser Medicine 4LaserAngioplasty II〔Biamino，G.等編，Ecomed Verlagsgesellschaft，Landsberg/Lech，Berlin，(1990)77—80〕中報導了暴露於二血卟啉酯和醚(DHE)的培養的平滑肌細胞會縮小的結果。以卟啉為基礎的該藥物的商品名為Photofrin IITM。該報告揭示了可通過用酶解聚作用使正常或狹窄的斑塊組織的SMC分離，並在體外培養。在它們的第一、第二或第三代用濃度範圍為0.1—25微克/毫升的DHE處理它們，並用紫外光照射進行試驗。由斑塊得到的SMC其存活並仍粘附的細胞明顯減少，而正常SMC的減少則少得多。在DHE存在下而不照射時該作用較小但仍可測出。特別是用5微克/毫升DHE和光處理的細胞，可見存活細胞數減少，正常細胞減少到73％，而斑塊得出的SMC減少到38％。採用1微克/毫升濃度的DHE和能量密度為1200毫焦耳/cm2時，24小時後見到80％的正常SMC和20％由斑塊得出的SMC仍存活。在相關的出版物中該組作者報導了相似的結果Dartsch，P.C.等，Atherosclerosis(1990)10616—624；Dartsch，P.C.等，J.Am.Coll.Cardiol.(1990)151545—1550。
最近Sobeh，M.S.等的兩份報告中，當將從用於冠狀動脈靜脈分流術移植的人長隱靜脈中段得到的培養SMC用於試驗時，其結果表面上與Dartsch等的結果相矛盾。這些細胞用Photofrin IITM卟啉聚集體試驗並經照射。這些結果表明用0—100微克/毫升的Photofrin IITM卟啉聚集體處理而無光時細胞不受影響。但是，在至少2微克/毫升的該藥存在時，用大於3焦耳/cm2的光能處理，不管波長是多少，據報告平均有80％以上的細胞被破壞。這些報告也表明在發色團不預先致敏時光對細胞不產生損傷。(Vascular SurgicalSociety of Great Britain and Ireland Annual General Meetign，倫敦，1992年11月；13th Annual American Society of LaserMedicine and Surgery，紐奧良，1993年4月)。
Asahara，T.等在Circulation(1992)86(Suppl)I—846中報導PDT對已發生髂動脈氣囊損傷、且餵以0.2％膽固醇飲食的兔能抑制再狹窄。在損傷後不同時間進行照射，並於照射前24小時給予血卟啉衍生物(HPD)。當在血管成形術一周後進行治療時可得到最好的效果。
Ortu，P.等在Circulation(1992)851189—1196中報導了另一個體內研究光動力學療法使用將氯鋁磺化酞菁(CASPc)這一藥物，對頸動脈被氣囊損傷的大鼠能有效地抑制內膜增生反應。對照組大鼠進行照射但不服藥。沒有報導只用CASPc而不照光的對照組。
Eton，D等在J.Surg.Res.(1992)53558—562中報導了在兔模型中用Photofrin IITM卟啉聚集體進行光動力學治療的作用，其中兔的兩條頸總動脈用氣囊導管造成標準的內膜損傷。試驗動物先接受Photofrin IITM卟啉聚集體，接著進行照射；對照組或不經處理，或只接受發色團，或只接受光照。結果按動脈的橫剖面來評估。與對照組相比只有試驗組顯示了有統計意義的改善，雖然只用光或只用Photofrin IITM卟啉聚集體處理的動物其內膜增生的面積與內彈性膜包圍的面積的平均比率(在該研究中用來測量狹窄的指標)也有列顯著性的降低。
在血管損傷後採用不依賴於PDT的防止內膜增生(IH)的療法是十分有利的，這樣可避免使用提供光的特殊設備。現已發現在血管成形術的同時和以後一段時間裡使用綠卟啉可有效地抑制該手術常會引起的狹窄。
本發明提供了能防止或抑制血管矯正療法時作為副作用發生的內膜增生和所導致的再狹窄的藥物治療方法。給進行血管成形術的對象在進行手術的同時服用藥物組合物，該藥物組合物含有幹擾再狹窄形成的有效量的綠卟啉。給藥的同時不需要特地用光進行照射；確實地說，該處理無需用可被服用的綠卟啉吸收的光進行照射。
這樣，本發明總的來說是涉及在血管成形術後抑制內膜增生發形的藥物組合物。該組合物配合血管成形術給手術對象使用，它含有抑制所述增生形成的有效量的綠卟啉(Gp)。該組合物在無可被Gp吸收的光照射時也有抑制作用。
圖1顯示了本發明方法中使用的典型的綠卟啉的結構式。
圖2顯示了本發明的綠卟啉的4個特別好的實例的結構式BPD—DA、BPD—DB、BPD—MA和BPD—MB。
本發明的組合物用來防止血管成形術的不需要的副作用。這裡所說的「血管成形術」是指使血管壁發生創傷的外科手術。這類手術包括，但不限於，股—膕分流術、股—脛分流術、主動脈—髂分流術、冠狀動脈分流術、經皮經腔血管成形術、氣囊血管成形術、雷射血管成形術和directional atherectomy。任何涉及血管系統的創傷性操作的手術都包括在本定義之中。
這裡所說的內膜增生(IH)其定義為一種病理生理現象，它會導致血管閉塞，伴隨著包括血管內壁的平滑肌細胞的增殖。該定義並非意味著本發明的方法必然直接抑制SMC的增殖；但是，本發明方法的設計所抑制的狀態包括這類增殖。
「與血管成形術配合」表示本方法大致在血管成形術時開始使用。這可能包括在手術後的幾天、幾周或幾個月內進行多次或一次治療。「配合」是指血管成形術發生作用的一段時間裡。典型的情況是，綠卟啉的首劑在血管成形術後的6—12小時內，較好的是在6小時內給予。接著的給藥可間隔一周、雙周或一月間隔。當然，特定方案的設計取決於個別對象、對象的狀況、劑量水不的設計和醫師的判斷。較好的是，綠卟啉以2—5劑給藥，首劑在血管成形術後的6小時內給藥。
本發明方法中使用的綠卟啉在美國已頒布的專利5,171,749中作了詳細的闡述，這裡列出供參考。這些化合物是通過使卟啉核與炔類進行得到氫化-苯並卟啉的Diels-Alder型反應所得的卟啉衍生物。Gp較好的實例有這些其中所得的Diels-Alder產物經重排並部分水解。特別好的一系列實例是在所引證的專利中稱為BPD—DA、—DB、—MA和—MB的幾個。這裡闡述的最好的例子是BPD—MA。
關於本發明中使用的綠卟啉的進一步細節，典型的綠卟啉通式是圖1所示的式1—6。特別好的形式如圖2所示。
Gp選自乙炔衍生物和原卟啉的Diels-Alder反應所得的卟啉衍生物，該反應條件使原卟啉-IX環系中兩個可利用的非芳香共軛二烯結構(環A及B)僅有一個發生反應。圖1中所示的結構式是本發明中使用的典型的綠卟啉。這些化合物如圖所示，氫佔據了內部環上的氮；但是，應當明白，也可使用陽離子取代這一個或兩個氫的金屬化形式。也應當明白，這些化合物可以被標記，可讓結構中的一個或多個原子放射活性形式的以其置換，或與放射性金屬或碘的放射性同位素進行偶合。
為了方便，通常用氫化-並卟啉衍生物的縮寫—「BPD」—來表示圖1中的式3和4的化合物。它們是Gp較好的形式。如圖1所示，R1、R2、R3和R4是無幹擾的取代基，它們不明顯影響本發明方法中化合物的活性。最典型的R1和R2是烷氧羰基，典型的為羧酸甲酯或羧酸乙酯。最常用的R3是2—羧基乙基或它的烷基酯，R4是乙烯基。這些較好的實例來自於利用天然的卟啉，並不是討論生物效應而得出。「無幹擾的取代基」表示不破壞綠卟啉抑制增生的能力的取代基。
也可使用Gp的二聚物形式和Gp/卟啉組合的二聚和多聚形式。
「綠卟啉」指經修飾的卟啉核，例如，可通過包括吡咯核和乙烯取代基的共軛系統與乙炔親二烯體的Diels-Alder反應進行修飾。這導致如式1和2所示的與A環或B環稠合的環己二烯——這裡稱為「氫化苯並」。己二烯環中π系統的重排得到式3和4的化合物；還原得到式5和6的化合物。在美國專利5,095,030中詳細地敘述了本發明中使用的該類Gp化合物的特殊製備法，這裡列出供參考。
對於圖1和2中所示的化合物，R1和R2通過分別是中等吸電子的取代基，最常見的是烷氧羰基、烷基或芳基磺醯基，或任何其它的吸電子取代基，它們的活化作用能使一個環發生反應，而不使A和B兩個環反應。R1和R2中的一個可任選H，而另一個是其強度足以促使Diels-Alder反應進行的吸電子取代基。
這裡所用的羧基，如常規的定義，是—COOH，烷氧羰基是—COOR，其中R是烷基；羧烷基指取代基—R′—COOH，其中R′是亞烷基；烷氧羰基烷基是指—R′—COOR，其中R′和R分別為亞烷基和烷基。烷基是飽和的直鏈或支鏈的1—6個碳原子的烴基，如甲基、正己基、2-甲基戊基、叔丁基、正丙基等等。亞烷基是具有二價的烷基。芳基或烷基磺醯基部分有式SO2R的結構，其中R是如上所定義的烷基，或是芳基，其中芳基可任意為1—3個取代基所取代，這些取代基可獨立地選自滷素(氟、氯、溴或碘)、低級烷基(1—4C)或低級烷氧基(1—4C)。另外，R1、R2的一個或兩者本身可為芳基——即任意用如上定義的取代基取代的苯基。
在較好的實例中，R1和R2是甲酯基或乙酯基。
如圖1所示，R1—C≡C—R2與原卟啉—IX環系(R3是諸如2-甲氧羰基乙基或2-乙氧羰基乙基這類2-羧乙基的保護形式；R4是CH＝CH2)反應形成的加合物是式1和2的化合物，其中式1的化合物來自環A的加成，式2的化合物來自環B的加成。在所得到的這些式1和2的產物中，R4仍為CH＝CH2，但是通過式1中環B或式2中環A的環上乙烯取代基的加成反應或氧化反應乙烯基很容易衍生成其它R4形式。若加成的取代基是離去官能團，則加成產物或氧化產物可進一步被取代，例如—Br可被—OH、—OR(R是如上所述的1—6C烷基)或—NH2、—NHR、—NR2等所取代。在較好的實例中，加成取代基中的一個為氫，另一個選自滷素(氟、氯、溴或碘)、羥基、低級烷氧基、氨基或醯胺、巰基或有機硫化物，或本身為氫。水的Markovnikov加成產物可在相應的環上提供類似於血卟啉環系的取代基結構。這樣，本發明的化合物包括種種R4，包括能提供附加的卟啉或與卟啉有關的環系的取代基，下面將作進一步的敘述。
在原卟啉—IX中的R3是2-羧乙基(—CH2CH2COOH)。但是，R3的性質(除非它含有與環上π-鍵共軛的π-鍵)通常與Diels-Alder反應的進程或所得產物的有效性無關。R3因而可為低級烷基(1—4C)或ω—羧基烷基(2—6C)或它們的酯或醯胺等等。R3取代基也可為帶有上述滷素的或其它非反應性的取代基。但是，作為本發明的Gp化合物的方便的起始物質是天然的卟啉，R3較好的取代基是—CH2CH2COOH或—CH2CHR2COOR，其中R是烷基(1—6C)。
在引用文獻中述及的直接從Diels-Alder反應得到的氫化苯並卟啉也可異構化成圖1中式3和4所示的化合物。圖1中的化合物3和4沒有顯示環外甲基(式3的環A和式4的環B)相對於R2取代基的相對位置。每一異構體都可利用。
另外，Diels-Alder產物可在鈀炭存在下用氫處理進行選擇性的還原，得到飽和環的類似物，如圖1中的式5和6，它們分別相應於環A和B的Diels-Alder產物。這些還原產物與式1—4的化合物相比並不是較好的實例，在本發明的方法中較之式1—4的化合物用處較少。
上述有關式1和2的化合物通過留下的乙烯取代基(R4)的轉化而衍生化和—R3的變化的說明也適用於式3，4，5和6的化合物。
在本發明的BPD化合物中，已發現水解或部分水解—CH2CH2COOR中酯化的羧基是有利的。水解的速率大大快於R1、R的2酯基的水解速度，所得化合物的溶解性和生物分布特徵比未水解的形式更好。水解得到二酸或一酸的產物(或它們的鹽)。
式3和4的化合物(BPD)，特別是R3中烷氧羰基已水解或部分水解的化合物是最好的。含有—COOH的本發明的化合物可製成游離酸形式或製成與有機或無機鹼成鹽的形式。
圖2顯示4種特別好的本發明的化合物。這些化合物是Gp有式3或4的形式的苯並卟啉衍生物。這些是式3和4這些重排產物經水解或部分水解的形式，其中R3這被保護的羧基中有一個或兩個被水解。R1和R2的酯基水解得相當慢，這樣可容易地轉化為圖2所示的形式。
為了便於敘述，R3定義為—CH2CH2COOR3′。如圖2所示，在較好的化合物BPD—DA中，每個R3′是H，R1和R2是烷氧羰基，衍生化在環A上進行；BPD—DB是相應的化合物，其中，衍生化在環B上進行。BPD—MA代表BPD—DA部分水解的形式，BPD—MB是BPD—DB部分水解的形式。這樣，在後面這些化合物中，R1和R2是烷氧羰基，一個R3′是H，另一個R3′是烷基(1—6C)。式BPD—MA和BPD—MB的化合物可以是均勻的，其中只有C環的烷氧羰基乙基或只有D環的烷氧羰基乙基水解，或C和D環取代基水解的混合物。另外，BPD—MA、—MB、—DA和—DB的任何兩個或多個的混合物可用於本發明的方法中。
應當注意的是圖1中的許多化合物含有至少一個手性中心，它們可以有光學異構體存在。本發明的方法可使用有兩種構型的手性碳的化合物，不管化合物作為分離的單個立體異構體使用還是作為對映體和/或非對映異構體的混合物使用。非對映異構體混合物的分離可用任何常規的方法進行；對映體的分離可用常規的技術，即使之與光學活性的製劑反應並分離所得的非對映異構體。
進一步應當注意的是反應產物可為環A和B加成的未經分離的混合物，如式1和2或式3和4或式5和6的混合物。分離形式的任一種，即單獨式3或4，或任何比率的混合物均可用於前述的治療和診斷方法。
總之，關於取代基，R1和R2可獨立地選自烷氧羰基(2—6C)、烷基(1—6C)磺醯基、芳基(6—10C)磺醯基、芳基(6—10C)；氰基和—CONR5CO—，其中R5是芳基(6—10C)或烷基(1—6C)；R3可分別為是ω-羧基烷基(2—6C)或它們的鹽、醯胺、酯或醯基腙，或是烷基(1—6C)；和R4是乙烯基、CHCH2、CHOR4′、—CHO、—COOR4′、CH(OR4′CH3、CH(OR4′)CH2OR4′、—CH(SR4′)CH3、—CH(NR24′)CH3、—CH(CN)CH3、—CH(COOR4′)CH3、—CH((OOCR4′)CH3、—CH(halo)CH3或—CH(halo)CH2(halo)，
其中R4′是H、任意用親水性取代基取代的烷基(1—6C)，或其中R4是直接或間接自乙烯基衍生的＜12C的有機基團，或其中R4是這裡所定義的式—L—P的含1—3個四吡咯型核的基團。
式3和4的化合物和它們的混合物特別優選。較好的還有下面這些，其中R1和R2是相同的，為烷氧羰基，特別是乙酯基；較好的還有下面這些，其中R4是—CHCH2、CH(OH)CH3或—CH(滷素)CH3或式—L—P(定義如下)表示的含1—3個四比咯型核的基團。
這裡所用的「四吡咯型核」代表具下列骨架的四環系統 和它的鹽、酯、醯胺或醯基腙，它們是高度共軛的。它包括實際上完全共軛的卟啉系統，實際上是卟啉的二氫形式的二氫卟酚系統，和該完全共軛的系統的四氫形式即還原的二氫卟酚系統。當講到「卟啉」時是指完全共軛的系統；Gp是卟啉系統的二氫形式。
一組化合物是其中取代基R4包括至少一個另外的四吡咯型核。本發明所得的化合物是二聚物或寡聚物，其中至少一個四吡咯型環系是Gp。Gp片斷通過R4位置與另一四吡咯型環系可通過醚、胺或乙烯基連接。對於有兩個相應於R4的可利用的取代基位置(在A和B環中)的卟啉環系也可發生另外的衍生化，下面將作進一步的闡述。
如上所述，圖1中所示的化合物包括最初的Gp產物的乙烯基發生加成的形成R4的實例。這樣，R4可為易進行的加成反應形成的任何取代基。例如加成的取代基可為OH或滷素，這些取代基可進一步被取代，或者加成試劑可為HX形式，其中H被加成到與環相鄰的碳上得到如下形式的R4 乙烯基也可氧化得到如下的R4CH2OH、CHO或COOH和它的鹽和酯。
這樣，一般說來，的R4代表其中乙烯基—CH＝CH2經裂解或加成容易轉化生成的任何基團，以及離去基團帶與其他片斷反應的進一步產物。典型的R4取代基包括CH(OH)Me、—CHBrMe、—CH(OMe)Me、—CH(溴化吡啶鎓)Me、—CH(SH)Me和它們的二硫化物、—CHOHCH2OH、—CHO和—COOH或—COOMe。
當R4是—L—P時，式「—L—P」表示的取代基，其中—L—選自 (a) (b)(c) (d) (e) (f)而P選自Gp均構的一組基團和卟啉，其中Gp如圖1式1—6所示，但缺少R4，並通過式5中為R4佔據的位置與L共軛，(也已了解當—L—為式(e)或(f)時，雙鍵連接的環系包括有如下的共振系統 本發明的二聚體和寡聚化合物可用類似於卟啉本身二聚和寡聚的反應製得。綠卟啉或綠卟啉/卟啉可以直接連接，或使卟啉偶聯，然後通過任一端或兩端的卟啉的Diels-Alder反應轉化為相應的綠卟啉。
在本發明的方法中，給對象以單劑或多劑Gp化合物或Gp化合物的混合物。合適總劑量的為0.04—20mg/kg體重；較好的為0.2—8mg/kg體重。每劑的典型劑量為0.01—5mg/kg體重或較好的為0.05—2mg/kg。由於特定對象的個體反應自然有所不同，這些劑量範圍只是建議性的，而並不起限定用。醫生可根據這些不同，對劑量範圍作出調整。
相似的是，沒有所有的病例都滿足的單一方案。但是，典型的方案包括在血管成形術前或後6小時內服用首劑，然後每隔一周、每隔二周或每隔一個月服用，再服1—4劑。這些方案也不會限制方案設計允許的較大範圍變動。
本發明的Gp可作為單一化合物，較好的是以BPD—MA給藥，或作為各種Gp的混合物給藥。合適的製劑包括適於全身給藥的製劑，包括注射、經黏膜或透皮給藥的製劑，或口服的劑型。特別好的本發明的Gp的製劑為脂質體形式或脂質體製劑。Gp可包括於脂質體中、連接於它們的表面或兼有兩種形式。製備脂質體的合適方法是該技術領域中公知的，在這類製劑中包括Gp在美國專利5,214,036和美國專利申請07/832,542(1993，3，15提交)中述及，這裡列出供參考。如上所述，使用Gp化合物和製劑，而不需要用可被Gp吸收的光照射潛在的再狹窄的部位。「不用可被該Gp吸收的光照射」意思是不特地使用這類照射。當然，該詞語並不表示受侵襲組織非故意的、偶然的或正常的暴露於光線。
下列實施例目的是闡述而並不用來限制本發明。
實施例1防止兔的再狹窄每組8隻兔子共兩組用以前Johnson等在Laser Research inMedicine(1987)1013—17中所述的方法通過用致動脈粥樣化的飲食和主動脈的氣囊擴展損傷使其產生動脈粥樣化狀態。實驗組在損傷時，以及1個月、2個月和3個月後接受2mg/kg的BPD—MA靜注；對照組不給藥。在4個月時殺死兩組動物對平滑肌細胞的增殖和內膜的增生進行定量，在顯微鏡下比較其形成的程度腫大。結果用閉塞的百分數和內膜增生的厚度來評價。在血管壁上用6條直徑得出12點，類似於時鐘。用下式計算閉塞百分數 對於內膜增生的厚度，按時鐘樣測量12次，計算12個厚度測定值的平均數。
用肉眼檢查時，對照組8隻動物中有7隻其主動脈有彌慢性內膜增生。實驗組的8隻動物中4隻沒有內膜增生，3隻動物僅有一個小區域，另1隻有輕度彌溫性內膜增生。用顯微鏡檢查時，對照組的平均內膜增生厚度為190微米，實驗組為21微米；正常的血管中膜(mornal media)厚度為140微米。對照組因內膜增生導致的管腔減小為27％，而BPD處理的兔子僅有3％。對照組8史中有6隻見中度發病，5隻見壁鈣化，但試驗動物均未發現。平滑肌細胞存在於所有有內膜增生的動物的增生內膜中，在對照組中的密度較大，在BPD處理的動物中密度較小。這樣，BPD—MA明顯地抑制了該模型中的內膜增生。
權利要求
1.一種在血管成形術後抑制內膜增生形成的藥物組合物，其中所述的組合物包括配合血管成形術給手術對象使用的抑制所述增生形成的有效量的綠卟啉(Gp)，所述的抑制作用在不用可被Gp吸收的光照射時發生。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的Gp以2—5劑服用，首劑在所述血管成形術的6小時之內給予。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中每劑所述的有效量為0.01—5mg/kg。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中每劑所述的有效量為0.05—2mg/kg。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的Gp以脂質體製劑給藥。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的Gp是如圖1所示的式1—6的化合物。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中R1和R2是甲氧羰基和乙氧羰基。
8.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中每個R3是—CH2CH2COOH或它的鹽、醯胺、酯或醯基腙。
9.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述的Gp是式3或4。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述的Gp選自BPD—DA、BPD—DB、BPD—MA和BPD—MB。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中所述的Gp是BPD—MA。
12.一種在血管成形術後抑制內膜增生出現的藥物組合物，其中所述組合物包括配合血管成形術給手術對象使用時能有效抑制所述增生形成的某一數量的綠卟啉(Gp)，且所述的抑制作用在不進行可被Gp吸收的光照射時出現。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中所述的組合物以2—5劑服用，首劑在所述血管成形術的6小時之內給予。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其中每劑所述的有效量為0.01—5mg/kg。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中每劑所述的有效量為0.05—2mg/kg。
16.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中所述的Gp以脂質體製劑給藥。
17.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中所述的Gp是如圖1所示的式1—6的化合物。
18.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中R1和R2是甲氧羰基和乙氧羰基。
19.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中每個R3是—CH2CH2COOH或它的鹽、醯胺、酯或醯基腙。
20.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中所述的Gp是式3或4。
21.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中所述的Gp選自BPD—DA、BPD—DB、BPD—MA和BPD—MB。
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其中所述的Gp是BPD—MA。
全文摘要
本發明涉及在血管幹擾手術(血管成型術)後抑制內膜增生出現的藥物組合物。該組合物含有綠卟啉(Gp)，在血管成型術的同時和以後給手術對象使用，該組合物在不給以可被Gp吸收的光照射時也有抑制作用。
文檔編號A61P9/08GK1127991SQ94192924
公開日1996年7月31日 申請日期1994年7月20日 優先權日1993年7月29日
發明者G·M·文森特, P·M·勞根 申請人:誇德拉邏輯技術股份有限公司