含2,6－二異丙基苯酚和乙二胺四乙酸鹽的水包油型乳液的製作方法
2023-07-01 14:40:51 1
專利名稱：含2,6－二異丙基苯酚和乙二胺四乙酸鹽的水包油型乳液的製作方法
技術領域：
本發明涉及稱為propofol的2，6-二異丙基笨酚，特別是新的含propofol的藥物組合物。
Propofol是一種可注射的麻醉劑，它有催眠的性質，能用於誘導和維持全身麻醉，也能在如監護病房中用於鎮靜。propofol是高度成功的麻醉劑，並以「Diprivan」的商標在市場上銷售。它可以用於人類也可以「Rapinovet」為商標供獸醫用。
可注射的麻醉劑，例如propofol可以直接地向血液中給藥。這導致麻醉劑迅速起作用，其影響幾乎完全取決於麻醉劑通過血-腦障壁的速度。因此麻醉劑必須有足夠的類脂體溶解度才能夠通過這個障壁去降低腦的有關機能。但是高度類脂體溶解的分子通常水溶性不良，因此難於製成靜脈注射的配方。在某些情況下，可能得到一種在體內釋放出類脂體可溶解的游離鹼的麻醉劑的水溶性鹽。在很多情況下這是做不到的，雖然做了很多研究工作，但對propofol也是行不通的。因此有必要進行非常基本的研究工作，開發propofol的配方，以便獲得對熱血動物包括人類給藥的藥劑組合物。
本專利申請人發現了propofol的麻醉性質並提交了英國的專利申請號13739/74，並被批准為英國專利1472793。相應的專利也在美國以及很多其它領土得到了批准(美國專利4056635、4452817和4798846)。
該專利特別要求一種無菌的含propofol以及一種無菌的藥用稀釋利或載體的藥劑組合物。該藥劑組合物適於直接地或經一種液體稀釋劑稀釋後用於熱血動物注射給藥。
一方面，英國專利1472793描述了在無菌摻合物中，由propofol與水和一種表面活性劑或其它加溶劑形成的組合物，優選含水。另一方面，該組合物被描述是一種含水的，在無菌摻合物中，由propofol與水和一種附加的水溶性的非水溶劑形成。在進一步的一個方面，該組合物被描述是一種水包油型乳液。在此乳液中，propofol或是單獨或是溶解在一種與水不互溶的溶劑中，用一種表面活性劑與水乳化成乳液。在進一步的另一個方面，該組合物被描述是一種propofol與固體稀釋劑例如，乳糖、糖精鈉或一種環葡聚糖的無菌固體或半固體混合物.這種組合物適於用一種無菌含水稀釋劑稀釋。
該專利描述了很多可以含propofol的注射的組合物，例如包括有各種表面活性劑，各種加溶劑，另外的溶劑，另外的組分(選自穩定劑、保存劑和抗氧劑)，緩衝劑和溶液張性改進劑。
本專利申請人為了確定那一種類型的配方最適於開發成市場銷售的製劑而進行了範圍廣泛的研究。在大量的研究工作之後，選出了一種propofol與表面活性劑Cremophor EL(Cremophor是一種聚氧乙烯蓖麻油的衍生物的商標的水製劑。Cremophor EL被用做現有的靜脈注射麻醉劑alphaxalonel/Alphadolone(『Althesin』)的加溶性載體，Cremphor的改進型被用做靜脈注射麻醉劑propanidid(『Epontol』)加溶性載體。
本專利申請人在動物身上進行了詳盡系列性的研究，並最終把製劑向1000多人給藥。但是，約五或六年以後，報告了在很少數病人中出現了過敏反應。過敏反應是一種變態性反應。不清楚在所有例子中是否全是Cremophor EL造成的過敏反應，但是專利申請人已做出必須尋找並開發另一種propofol配方的結論。
已進行了大量選擇配方的工作，最終選定了開發水包油型乳液。1986年已開發成功並以商標『Diprivan』投入市場。自那時以來，這個配方已進入世界很多市場，麻醉醫師認為propofol是有很大優點，質量極好和非常成功的藥品。總之，propofol是一種短暫作用的麻醉劑，適用於全身麻醉法的誘導和維持，鎮靜增補局部麻醉技術，使接受監護的用新鮮空氣淨化血液的病人鎮靜，在監護病房中外科和診斷過程中神志的鎮靜。propofol可以一次或多次靜脈大藥量注射或連續輸液。它可以很快地從血流中離開或新陳代謝掉。這樣，可以容易地控制麻醉的深度，斷藥後病人復原很快，與施用其它麻醉劑相比，病人頭腦更清楚。在施用propofol後，出現的噁心和嘔吐副反應比別的全身麻醉技術如吸入麻醉時要少得多。為了使麻醉醫師在醫療物資中有更寬的選擇合適的藥的餘地，申請人考慮了拓寬propofol製劑的範圍。例如，申請人開發了一種propofol的水包油乳液製劑，其中propofol的濃度是市場上銷售藥劑的兩倍，考慮到進一步發展這類製劑，要保留如上面所述的『Diprivan』的質量，並提供麻醉醫師或監護病房(ICU)的專家可接受的化學和物理穩定性和容易使用的製劑。
在重病患者特別是在監護病房等處的鎮靜應用中，要加大『Diprivan』的比例。為了使這類重病患者鎮靜，通常用輸液法施用『Diprivan』。這就要用『給藥裝置』，它包括一個propofol的儲缶(有代表性的是一個小玻璃瓶或注射器)，通過合適的管道，接到一個連接器，然後連到插入病人靜脈的針頭上。
這種類型的『給藥裝置』的注射液受到微生物的感染，已被認定是在監護病房病人疾病傳染的原因之一。因而，如在美國，聯邦食品和藥物管理局(FDA)的總要求是在使用『Diprivan』時這種『給藥裝置』應經常更換，要求這種『給藥裝置』根據所給的藥物至少每6或12小時就要更換。
監護病房的環境是很忙碌的，而在公共醫療單位的其它部門存在控制成本的壓力。至少每6或12小時更換『給藥裝置』對監護病房的高技術水平的護士，監護的專家或麻醉醫師來說是很費時間的。當監護病房的很多重病患者同時輸液時，情況就更是這樣了。
所以專利申請人已想到要研究propofol的一種新配方，以便使『給藥裝置』的更換不必那樣經常(如每24小時一次)。這樣對護士，監護的專家或麻醉醫師就更方便了；減輕了醫護人員的壓力，少操作『給藥裝置』並可能降低監護病房的費用。
我們進行了大量的研究工作，並發現向『Diprivan』中加入少量選定的試劑，可以使所給的藥劑比現在明顯減少需要更換『給藥裝置』的次數；換言之，給藥時間和兩次更換裝置中間的時間都顯著改善了。
由於增加了給藥時間也增加了給藥的量，使用者更方便，減少『Diprivan』的浪費並控制了費用。
此外，萬一錯誤處置造成了意外的外部沾汙，藥劑會使微生物的生長的機會降到最低。
我們的英國專利1472793公開了propofol的配方可以任選地含一種或更多的選自穩定劑、防腐劑和抗氧劑的添加組分，如對羥基苯甲酸丙酯，丁基化的羥基甲苯衍生物，抗壞血酸和偏亞硫酸氫鈉；金屬離子螯合劑，如乙二胺四乙酸鈉；和抗泡沫劑，如聚矽氧烷衍生物，如二甲基矽油或矽甲基矽油。
向水包油型乳液如『Diprivan』 中加入已知的防腐劑是有困難的。上面已談到， Diprivan』是一種全身麻醉的誘導和維持以及鎮靜的麻醉劑。給藥量可能很大，特別是用於鎮靜時。因此，大量的防腐劑可能施給接受處理的病人。因而為了滿足藥物管理機構的規章限制，必須非常仔細地選擇添加劑；尤其是把防腐劑用於一次性藥量，最終滅菌和注射用已成為和/或各種指南，如美國，英國和歐洲藥典中不建議或謹慎陳述的題目。
此外，把添加劑加入到注射用的水包油型乳液中還有一個特殊的難題。據信，為了有效，任何防腐劑的抗微生物性質必須在水相中才能發揮。摻入有代表性劑量的親油性防腐劑是不會有效的，儘管兩相界面處有一定的參與，但在水相中添加劑的量是不足的。增加這類防腐劑的總量，又會在油層中有不能接受的高劑量的防腐劑，至少會產生毒性問題。
另一方面，加入親水生的防腐劑，如離子性物質也會產生問題。向水包油型乳液中加入離子性的物質會使乳液不穩定。離子負荷變大(由於離子物質濃度的原因)，細油滴上的穩定電荷(Zeta電位)會變化。這種電荷變化增加了細油滴之間碰撞的可能性，因而增加了乳液的物理不穩定性。
我們研究了將一系列抗微生物劑中的一種加至水包油的乳液中。該試劑必須對乳液的物理和化學穩定性沒有大的不良影響。此外，該試劑應具備所尋求的抗微生物活性。
發現一些潛在的試劑使乳液不穩定。其它潛在的試劑則不能提供所尋求的抗微生物活性。此外，我們過去尋求的試劑是能提供這類活性水平的，但為了使物理不穩定性降到最小，並使完全問題降到最低，又要使這類試劑的濃度儘可能的低。
在一系列努力工作後，包括考慮已知的防腐劑苯基乙酸汞、苯基硝酸汞、苄醇、氯代丁醇、氯代甲酚和苯酚，研究已知的防腐劑偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基羥基笨甲酸鈉，我們找不到一種能滿足我們要求的防腐劑。我們研究了可能具有我們想尋找的作用的其它試劑是否可用。我們意外地發現曾認為不是一種廣譜的抗微生物的試劑-乙二胺四乙酸鹽是唯一能滿足我們要求的試劑。前面已談到，乙二胺四乙酸的鈉鹽在英國專利1472793中談到是一種可能的金屬離子螯合劑。該專利的含Chremophor的兩個實例包括了乙二胺四乙酸鈉。
因此本發明提供了一種用於注射給藥的藥劑組合物，該組合物包括一種水包油的乳液，其中propofol溶於一種和水不混溶的溶劑中，該溶液用水乳化並用一種表面活性劑穩定，該組合物還含有足夠阻止微生物至少在24小時內(當發生偶然的外來的汙染時)不顯著生長的乙二胺四乙酸鹽。
對於一種水包油型乳液，我們指的是一種明顯的兩相平衡的系統，但做為整體，動力學穩定，熱力學不穩定。這是一種完全和膠束製劑相反的情況，如Cremophor EL製劑是熱力學穩定的。
對名詞「edetate」我們指的是乙二胺四乙酸鹽(EDTA)及其衍生物，如二鈉衍生物就稱為乙二胺四乙酸二鈉鹽。通常本發明適用的鹽類是EDTA中親合力低於鈣的鹽類。本發明所用的特別衍生物包括乙二胺四乙酸三鈉鹽、乙二胺四乙酸的四鈉鹽，和乙二胺四乙酸二鈉鈣鹽。乙二胺四乙酸鹽的性質並不嚴格，只要它能在偶然的外來汙染的情況下，在至少24小時內能阻止微生物的顯著生長(如在低度外部汙染後，如10-103菌落生成單位，在溫度範圍20-25℃下，優選地增加不超過10倍)。可以由下面的實驗部分看出乙二胺四乙酸鈉鈣鹽比其它添加劑有一些優點，但乙二胺四乙酸二鈉鹽是例外。當然，最優選的是乙二胺四乙酸二鈉鹽。
乙二胺四乙酸鹽在本發明的組合物中的摩爾濃度(相對於EDTA游離酸)通常為3×10-5至9×10-4。優選地，乙二胺四乙酸鹽的量在3×10-5至7.5×10-4，如在5×10-5至5×10-4範圍內，更優選地在1.5×10-4至3.0×10-4範圍內，最優選地為約15×10-4。
本發明的組合物典型地含由0.1至5％(重量)的propofol。優選地組合物含由1至2％(重量)的propofol，尤其是，約1％或約2％。
本發明的另一方面，propofol單獨地用一種表面活性劑和水乳化。propofol在乳化以前優選先溶解在一種與水不互混溶的溶劑中。
與水不互混溶的溶劑的適宜的量佔組合物重量最高達30％，更合適的是5-25％，優選地10-20％，特別地約10％。
很多與水不互混溶的溶劑能用於本發明的組合物中。典型地，與水不互混溶的溶劑是一種植物油，如大豆油、紅花油、棉子油、玉米油、向日葵油、花生油。蓖麻油或橄欖油。優選的植物油是大豆油。可選擇地，與水不混溶的溶劑是一種中等或長鏈脂肪酸的酯，如單-，雙-，或三酸甘油酯；或是一種化學改性或生產的物料如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、甘油酯或聚烴氧基加氫蓖麻油。另外可選擇的與水不混溶的溶劑可以是海生的油如鱈魚魚肝油或來自魚的其它油。適用的溶劑還包括餾分油，如椰子餾分油或改性的大豆油。另外本發明的組合物可以含兩種或更多上述的與水不混溶的溶劑。
Propofol，單獨地或溶解在一與水不混溶的溶劑中，用一種表面活性劑乳化。適用的表面活性劑包括合成非離子表面活性劑，如乙氧基化的醚和酯和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，和磷脂類如天然存在的磷脂如卵和豆磷脂或改性人工處理的磷脂(如由物理分餾和/或色譜分離所製備的)，或其混合物。優選的表面活性劑是卵磷脂和大豆磷脂。
本發明的組合物宜於調配成生理中性的pH，典型的範圍是6.0-8.5，如果必要可以用鹼如氯氧化鈉調節。
本發明的組合物可以用摻入合適滲透壓的改進劑，如甘油使組合物與血有等滲壓。
本發明的組合物典型的是無菌水的製劑，可以按照常用的製備技術如消毒或最終用壓熱器滅菌。
本發明的組合物可用做麻醉劑，包括用於鎮靜和全身麻醉的誘導和維持。因此在另一方面本發明提供對熱血動物，包括人進行麻醉(包括鎮靜和全身麻醉的誘導和維持)的方法，包括把含水包油型乳液的一種無菌水劑組合物，注射給藥。在乳液中的propofol單獨地或在與水不混溶的溶劑中和水進行乳化，並用一種表面活性劑使之穩定。該組合物還含一種有效劑量的乙二胺四乙酸鹽。
實施全身麻醉，包括誘導(如成人的用量為2.0-2.5mg/kg)和維持(如約4-12mg/kg/hr)，以及為了產生鎮靜效果(如0.3-4.5mg/kg/hr)的propofol的劑量水平，這些都可從propofol的重要文獻中找到。此外，按照本領域正常的技能，麻醉醫師和/或醫師可以改變劑量，使特定的病人達到滿意的效果。
上面談到的在propofol組合物中含乙二胺四乙酸鹽的優點對注射用脂肪乳液也適用。這種乳液一般向需要的病人給藥的時間為一天或更長。注射用脂肪乳液(也稱做注射用營養物乳液)通常用輸液法向需要額外的卡路裡和適合的營養、又不願意或不可能口服或其它辦法的病人輸液。注射用脂肪乳液維持正氮平衡並提供適宜來源的能量(如脂肪)，維生素和微量元素。這類乳液一般用於監護的場合，但也用於其它醫院和家庭裝置上。這種注射用脂肪乳液的實例有Intralipid(Pharmacia銷售)，Lipofundin(Braun)和Travamulsion(Baxter)。Intralipid，Lipofundin和Travamulsion都是商標。
因此，在另一個方面，本發明提供一種注射用脂肪乳液，其含足夠數量的乙二胺四乙酸鹽，可以至少在24小時內阻止微生物的顯著生長。特別是本發明提供一種含水包油型乳液，用於注射給藥無菌水劑組合物。在乳液中一種與水不混溶的溶劑用水乳化，並用一種表面活性劑加以穩定，乳液還含有足夠數量至少能在24小時之內阻止微生物顯著增長的乙二胺四乙酸鹽。
此外，已建議將各種藥物在水包油型乳液中給藥，例如見美國專利4168308。因而在另外一方面，本發明提供了一種用於注射給藥的無菌水利組合物。該組合物包括含一種治療或醫藥製劑的水包油型乳液。在乳液中的製劑或是單獨地或是溶解在一種與水不混溶的溶劑中用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，乳液還含有足夠數量至少能在24小時之內阻止微生物顯著增長的乙二胺四乙酸鹽。
合適的治療或醫藥製劑是能在水包油型乳液中注射給藥的那些製劑。有代表性的制利是親油化合物如抗真菌利、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑，止吐劑，作用於中央神經系統的制利如苯甲二氮，甾類化合物，巴比妥酸鹽和維生素製劑 特別是本發明涉及一種通常在一天或更長的時間內向需要的病人給藥的那種水包油型乳液。
本發明典型的和優選的propofol組合物及其製備的說明，經過適當修改後被用於含治療或醫藥制利的注射用脂肪乳液和水包油型乳液中。實驗的數量％(重量)Propofol 1.0豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物 0.0055(等於乙二胺四乙酸二鈉0.005)氫氧化鈉 適量注射用水 至100製備所有的加工步驟都在氮氣保護下進行，重量是指最終體積的重量。
一種用於注射給藥的無菌含水的水包油型乳液的製法如下1.用甘油(2.25％，重量)，乙二胺四乙酸二鈉水合物(0.0055％，重量)，氫氧化鈉(一般60mgL-1)和水製成用於注射的水相。攪拌此混合物並加熱至約65℃。
2.水相用過濾器過濾除去顆粒物並將其移入一個混合器中。
3.和以上同時進行，由豆油(100％，重量)，propofol(1.0％，重量)和卵磷脂(1.2％，重量)在一容器中製備一種油相。混合物在溫度約75℃下攪拌直至所有的組分都溶解。
4.混合物經過一個過濾器除去顆粒物並經過一個靜態混合器加至水相中。
5.攪拌混合器中的物料，溫度保持在約65℃。混合物經過一個高壓均化器和冷卻器(熱交換系統)循環，直至達到所需要的油珠大小〔平均油珠大小約250毫微米〕。
6.冷卻得到的水包油型乳液，並將其轉移至一個填充容器中。
7.過濾此乳液並將其在氮氣保護下裝入容器中，然後用高壓鍋消毒。最終過濾後的乳液可加入到各種體積的容器中如安瓿瓶(20ml)，管形瓶(50ml和100ml)和預裝的注射管中。圖解
一種含2％(以重量計)propofol的水包油型乳液，可以用同樣的方法用以下數量的組分製成數量％(重量)Propofol 2.0豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物 0.0055氫氧化鈉 適量注射用水 至100另外的含1％(以重量計)propofol的水包油型乳液可以用同樣的方法用以 下數量的組分製成數量％(重量)％(重量)propofol1.0 1.0豆油5.0 -蒸餾的椰子油(Miglyol 812N) 5.0 10.0卵磷脂 1.2 1.2甘油2.252.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物0.0055 0.0055氫氧化鈉適量適量注射用水至100 至100*Miglyol是一種商標生物活性將製劑向每組10隻的雄鼠(18-22g)注射給藥，劑量為5-40mg/kg。隨劑量觀察到鎮靜和麻醉。微生物活性(比較的)向市場上買到的水包油型乳液propofol(1％)(DiprivanZeneca公司的商標)製劑加入濃的添加劑水溶液，可以製得含各種添加劑的製劑。這些製劑的pH約為7.5。
四種標準的美國藥典的肉汁培養液防腐劑效力試驗，將微生物加至這些試驗配方中，每ml約200菌落生成單位。試驗的配方在30℃下培養，24和48小時後檢驗活菌計數。結果用焦亞硫酸鈉(0.1％)的配方試驗微生物 每毫升LOG10生存者024小時48小時金黃色葡萄球菌 2.4 4.1 4.7大腸桿菌 2.2 8.9 8.7白色假絲酵母 2.8 4.4 7.9銅綠假單胞菌 2.8 4.8 8.9配方出現脫色表明化學不穩定。用亞硫酸鈉(0.1％)的配方試驗微生物 每毫升LOG10生存者024小時48小時金黃色葡萄球菌 2.8 5.7 6.2大腸桿菌 1.6 7.8 8.9白色假絲酵母 2.9 4.1 5.8銅綠假單胞菌 2.2 6.7 6.9用羥基苯甲酸酯(0.2％甲酯/0.02％丙酯)的配方試驗微生物 每毫升LOG10生存者024小時48小時金黃色葡萄球菌 2.9 6.6 6.7大腸桿菌 1.9 4.7 7.4白色假絲酵母 2.8 3.0 3.2銅綠假單胞菌 2.4 2.2 5.8用乙二胺四乙酸鈉鈣(0.1％)的配方試驗微生物 每毫升LOG10生存者024小時48小時金黃色葡萄球菌 2.2 3.3 6.9大腸桿菌 2.6 ＜1.3 ＜1.3白色假絲酵母 2.9 3 1 3.8銅綠假單胞菌 2.8 6.8 8.2用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.1％)的配方〔pH約為5.5〕試驗微生物 每毫升LOG10生在者0 24小時 48小時金黃色葡萄球菌 0.70.3 ＜1.0大腸桿菌1.20.3 ＜1.0白色假絲酵母1.00.8 ＜1.0銅綠假單胞菌1.3 ＜1.0 ＜1.0微生物活性(進一步的比較結果)四種標準的美國藥典的衝洗懸浮液防腐劑效力試驗，將微生物加至這些試驗配方中，每毫升約100菌落生成單位。試驗的配方在25℃下培養，24和48小時重複檢驗活菌計數；記錄了兩次的結果。『Diprivan』(1％propofol)試驗微生物 每毫升LOG10生存者0 24小時48小時金黃色葡萄球菌 2.04.3 5.72.04.6 5.7大腸桿菌1.78.1 7.91.67.8 8.1白色假絲酵母1.52.8 2.61.52.8 3.6銅綠假單胞菌1.54.9 8.41.53.9 8.0用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.0055％)的配方試驗微生物 每毫升LOG10生存者0 24小時48小時金黃色葡萄球菌 2.01.3 0.52.01.1 1.0大腸桿菌1.61.1 未發現1.41.1 未發現白色假絲酵母1.61.62.01.51.32.1銅綠假單胞菌1.6 1.0 0.81.5 未發現 0.7上述配方曾進一步用其它有關微生物進行了評價。
用同樣的方式得到了含2％propofol的相應配方的微生物數據。注射用脂肪乳液〔含豆油(10％)，卵磷脂(1.2％)，甘油(2.25％)，氫氧化鈉(適量)和注射用水〕試驗微生物 每毫升LOG10生存者0 24小時 48小時金黃色葡萄球菌 2.0 6.5 6.62.0 6.6 6.7大腸桿菌1.5 8.0 8.31.6 7.9 8.1白色假絲酵母1.5 1.2 6.01.4 3.5 5.6銅綠假單胞菌1.3 6.6 8.11.5 6.9 8.1用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.0055％)的注射用脂肪乳液(如上)試驗微生物 每毫升LOG10生存者0 24小時 48小時金黃色葡萄球菌 2.0 1.4 ND2.0 1.4 ND大腸桿菌1.6 ND ND1.5 ND ND白色假絲酵母1.5 1.8 2.41.5 2.1 2.2銅綠假單胞菌1.6 ND ND1.5 ND NDND在1ml傾板上未測出微生物已用有關的微生物對以上的配方進一步進行了評價。
以上試驗確定的微生物有金黃色葡萄球菌ATCC 6538，大腸桿菌ATCC 8739，銅綠假單胞菌ATCC 9027和白色假絲酵母ATCC 10231。
本發明的一個優選實施方案提供了一種含水包油型乳液的一種無菌醫藥組合物。在乳液中，propofol溶解在一種與水不混溶的溶劑中並用水乳化，再用一種表面活性劑穩定。該乳液還含一種足夠阻止每一種金黃色葡萄球菌ATCC 6538，大腸桿菌ATCC 8739，銅綠假單胞菌ATCC9027和白色假絲酵母ATCC 10231在24小時內不增長10倍的一定數量的乙二胺四乙酸鹽。測定試驗是把每種微生物衝洗懸浮液加入到該組合物中，其量為每ml約50個菌落生成單位，溫度為20-25℃，該試樣在20-25℃下培養，並在24小時後，檢驗活菌計數。
權利要求
1.一種用於注射給藥的無菌醫藥組合物，包括一種水包油型乳液，在乳液中溶解在一種與水不混溶的溶劑中的propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，乳液還含有一定數量在偶然的外部沾汙後，至少在24小時內足夠阻止微生物顯著增長的乙二胺四乙酸鹽。
2.權利要求1的無菌醫藥組合物，其中乙二胺四乙酸鹽的數量在發生103菌落生成單位的汙染後(在20～25℃的溫度範圍內)，足夠阻止臨床有關的微生物的生長至少在24小時內不超過10倍以上。
3.權利要求2的無菌醫藥組合物，其中臨床有關的微生物是選自金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色假絲酵母和銅綠假單胞菌等品種。
4.權利要求1的無菌醫藥組合物，包括一種水包油型乳液，其中溶解在與水不混溶的溶劑中的propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，組合物還含有足量的乙二胺四乙酸鹽，能阻止每種金黃色葡萄球菌ATCC 6538、大腸桿菌ATCC 8739、銅綠假單胞菌ATCC 9027和白色假絲酵母ATCC 10231至少在24小時以內由試驗測定的增長不超過10倍的數量，在試驗中，將每種微生物的中洗懸浮液在20-25℃的溫度範圍內加至所述的組合物的等分試樣中，其量約每ml50菌落生成單位，所述的等分試樣在20-25℃內培養並在24小時以後檢驗活菌計數。
5.權利要求1至4中任一項的無菌醫藥組合物，其中的乙二胺四乙酸鹽是乙二胺四乙酸二鈉。
6.權利要求1至5中任一項的無菌醫藥組合物，其中包括最多為30％(重量)的與水不混溶的溶劑。
7.權利要求6的無菌醫藥組合物，其中包括10-20％(重量)的與水不混溶的溶劑。
8.權利要求1至7中任一項的無菌醫藥組合物，其中的與水不混溶的溶劑是一種植物油或一種脂肪酸的酯。
9.權利要求8的無菌醫藥組合物，其中的植物油是豆油。
10.權利要求1至9中任一項的無菌醫藥組合物，其中的表面活性劑是天然存在的磷脂。
11.權利要求10中的無菌醫藥組合物，其中的磷脂是卵磷脂或大豆磷脂。
12.權利要求1至10中任一項的無菌醫藥組合物，其中的pH是在6.0和8.5之間。
13.權利要求12的無菌醫藥組合物，其中存在氫氧化鈉。
14.權利要求1至13中任一項的無菌醫藥組合物，它和血是等滲壓的。
15.權利要求14的無菌醫藥組合物，它是用摻入甘油使其與血等滲壓的。
16.權利要求1至15中任一項的無菌醫藥組合物，其中包括1％-2％(重量)的propofol。
17.權利要求16中的無菌醫藥組合物，其中包括約1％(重量)的propofol。
18.權利要求16中的無菌醫藥組合物，其中包括約2％(重量)的propofol。
19.用於注射給藥的無菌醫藥組合物，其中包括一種水包油型乳液，其中溶解在一種與水不混溶的溶劑中的propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，該組合物還含有一定數量的乙二胺四乙酸鹽，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度的範圍為3×10-5至9×10-4。
20.權利要求19中的無菌醫藥組合物，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度範圍為3×10-5至7.5×10-4。
21.權利要求20中的無菌醫藥組合物，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度範圍為1.5×10-4至3.0×10-4。
22.權利要求21中的無菌醫藥組合物，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度為約1.5×10-4。
23.權利要求19至22中任一項的無菌醫藥組合物，其中乙二胺四乙酸鹽源是乙二胺四乙酸二鈉。
24.權利要求19至23中任一項的無菌醫藥組合物，其中包含最高為30％(重量)的與水不混溶的溶劑。
25.權利要求24中的無菌醫藥組合物，其中包含10-20％(重量)的與水不混溶的溶劑。
26.權利要求19至25中任一項的無菌醫藥組合物，其中與水不混溶的溶劑是一種植物油或一種脂肪酸的酯。
27.權利要求26中的無菌醫藥組合物，其中的植物油是一種大豆油。
28.權利要求19至27中任一項的無菌醫藥組合物，其中的表面活性劑是一種天然存在的磷脂。
29.權利要求28中的無菌醫藥組合物，其中的磷脂是卵磷脂或大豆磷脂。
30.權利要求19至29中任一項的無菌醫藥組合物，其中的pH是在6.0和8.5之間。
31.權利要求30的無菌醫藥組合物，其中存在氫氧化鈉。
32.權利要求19至31中任一項的無菌醫藥組合物，它和血是等滲壓的。
33.權利要求32的無菌醫藥組合物，它是用摻入甘油使其與血等滲壓的。
34.權利要求19至33中任一項的無菌醫藥組合物，其中包括由1％-2％(重量)的propofol。
35.權利要求34的無菌醫藥組合物，其中包含約1％(重量)的propofol。
36.權利要求34的無菌醫藥組合物，其中包含約2％(重量)的propofol。
37.一種用於注射給藥的水包油型乳液形式的無菌醫藥組合物其中包含a)1％(重量)的propofol，b)10％(重量)的大豆油，c)1.2％(重量)的卵磷脂，d)2.25％(重量)的甘油，e)0.005％(重量)的乙二胺四乙酸二鈉，f)氫氧化鈉，和g)水。
38.一種用於注射給藥的水包油型乳液形式的無菌醫藥組合物其中包含a)2％(重量)的propofol，b)10％(重量)的大豆油，c)1.2％(重量)的卵磷脂，d)2.25％(重量)的甘油，e)0.005％(重量)的乙二胺四乙酸二鈉，f)氫氧化鈉，和g)水。
39.一種使用注射給藥的無菌醫藥組合物來限制微生物生長可能性的方法，所述的組合物包括在水包油型乳液中採用乙二胺四乙酸鹽，在該乳液中，溶解在與水不混溶的溶劑中的propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，其中乙二胺四乙酸鹽的數量足以在偶然的外部汙染後至少在24小時內能阻止微生物的顯著生長。
40.一種使用注射給藥的無菌醫藥組合物來限制微生物生長可能性的方法，所述的組合物包括在水包油型乳液中採用乙二胺四乙酸鹽，在該乳液中溶解在與水不混溶的溶劑中的propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度範圍為3×10-5至9×10-4。
41.一種在熱血動物中產生麻醉的方法，包括給予有效量的權利要求1至18中任一項的無菌醫藥組合物。
42.一種在熱血動物中產生麻醉的方法，其中包括給予有效量的權利19至36中任一項的無菌醫藥組合物。
43.一種在熱血動物中產生麻醉的方法，其中包括給予有效量的權利37或38中任一項的無菌醫藥組合物。
44.一種用於注射給藥的無菌醫藥組合物，其中包括一種水包油型乳液，在該乳液中propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，該乳液還含有一定數量的乙二胺四乙酸鹽，該量足以在偶然的外部沾汙後，能夠阻止微生物至少在24小時內顯著增長。
45.一種用於注射給藥的無菌醫藥組合物，其中包括一種水包油型乳液，在乳液中propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，乳液還含有一定數量的乙二胺四乙酸鹽，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度範圍為3×10-5至9×10-4。
46.一種使用一種注射給藥的無菌醫藥組合物來限制微生物生長可能性的方法，所述的組合物包括在水包油型乳液中採用乙二胺四乙酸鹽，在該乳液中propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，其中乙二胺四乙酸鹽的數量足以在偶然的外部汙染後至少在24小時內能阻止微生物的顯著生長。
47.一種使用一種注射給藥的無菌醫藥組合物來限制微生物生長可能性的方法，所述的組合物包括在水包油型乳液中採用乙二胺四乙酸鹽，在該乳液中propofol用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度範圍為3×10-5至9×10-4。
48.一種增加porpofol的水包油型乳液給藥的時間，和/或更換給予裝置之間的時間的方法，包括在所述的乳液中含有一定數量的乙二胺四乙酸鹽，該量足以在偶然的外部沾汙後至少在24小時內能夠阻止微生物的顯著生長。
49.一種增加porpofol的水包油型乳液給藥的時間，和/或更換給予裝置之間的時間的方法，包括在所述的乳液中添加摩爾濃度範圍為3×10-5至9×10-4的乙二胺四乙酸鹽。
50.一種用於注射給藥的無菌含水組合物，其中包括一種用水乳化，並用一種表面活性劑穩定的水包油型乳液，所述的乳液還包括一定數量的乙二胺四乙酸鹽，該量足以在偶然的外部沾汙後至少在24小時內能夠阻止微生物的顯著生長。
51.一種用於注射給藥的無菌含水組合物，其中包括一種用水乳化並用一種表面活性劑穩定的水包油型乳液，所述的乳液還包括一定數量的乙二胺四乙酸鹽，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度範圍為3×10-5～9×10-4。
52.一種無菌醫藥組合物，其中包括一種含治療或醫藥製劑的水包油型乳液，其中單獨或溶於一種與水不混溶的溶劑中的製劑用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，乳液還含有一定數量的乙二胺四乙酸鹽，該量足以在偶然的外部沾汙後至少在24小時內能夠阻止微生物的顯著生長。
53.一種無菌醫藥組合物，其中包括一種含治療或醫藥製劑的水包油型乳液，其中單獨或溶於一種與水不混溶的溶劑中的製劑用水乳化，並用一種表面活性劑穩定，乳液還含有一定數量的乙二胺四乙酸鹽，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度的範圍為3×10-5～9×10-4。
54.權利要求52的組合物，其中包含一種殺真菌劑、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑、止吐劑，作用於中央神經系統的製劑如甾類化合物，巴比妥酸鹽和維生素製劑。
55.權利要求53的組合物，其中包含一種殺真菌劑、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑、止吐劑，作用於中央神經系統的製劑如甾類化合物，巴比妥酸鹽和維生素製劑。
全文摘要
描述了用作為麻醉藥的含2,6－二異丙基苯酚(propofol)的藥物組合物。也描述了它們的製法,以及它們在製備包括誘導和維持全身麻醉的鎮靜和麻醉劑中的應用。
文檔編號A61K31/05GK1177922SQ95197780
公開日1998年4月1日 申請日期1995年3月17日 優先權日1995年3月17日
發明者C·B·喬尼斯, J·H·普蘭特 申請人:曾尼卡有限公司