雜環基、糖基多取代的三唑類化合物及其合成方法
2023-07-01 08:11:51
專利名稱：雜環基、糖基多取代的三唑類化合物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種含糖基多取代雜環化合物及其合成方法。
Journal of Organic Chemistry 1992，57，P184-190公開了雜環烯酮縮胺與疊氮苯類化合物的反應，公開的化合物經藥物篩選試驗表明所述的化合物具有較好的抗腫瘤、抗病毒活性，但其作為藥物的活性和毒性有待於進一步研究。
本發明提供了一種新的含糖基的雜環基多取代的三唑類化合物，此類化合物微溶於水，具有抗腫瘤、抗病毒活性及較低的毒性。
本發明的另一個目的是提供了上述雜環基糖基多取代的三唑類化合物的合成方法。
本發明的雜環基、糖基多取代的三唑類化合物是在三唑類化合物中引入糖基，其通式如下
雜環基中W為Ar或(CH2)m，m＝2，3，4X為Ar，R″，OR″，COAr，COR″，CO2R″，CN或NO2，R′為H或CH3，R″為CH3或C2H5Ar為
Y為H，CH3，OCH3，Cl，Br或F
為不同位置的吡喃糖基，每個糖基中含有α和β二個端基構型，式中n為3或4，R為CH3，C2H5，All，Ac，COAr或Bn，所述的糖基為D-吡喃葡萄糖基如
或D-吡喃半乳糖基如
或D-吡喃甘露糖基如
或L-吡喃鼠李糖基如
或O-吡哺阿拉伯糖基如
本發明的化合物為雜環基吡喃葡萄糖基三唑化合物；雜環基吡喃半乳糖基三唑化合物；雜環基吡喃甘露糖基三唑化合物；雜環基吡喃鼠李糖基三唑化合物；雜環基吡喃阿拉伯糖基三唑化合物。
本發明的雜環基、糖基多取代的三唑類化合物的製備方法是按下述步驟順序進行根據不同的雜環基、糖基多取代的三唑類化合物的結構要求，選用不同的雜環烯酮縮胺為原料，將原料2-6mmol溶解在非質子溶劑中，攪拌下滴加含不同種類的疊氮糖2.5-6.5mmol的非質子溶液，非質子溶劑為四氫呋喃、二氧六環或二氯甲烷，依不同的非質子溶劑，確定反應溫度為10-100℃，反應時間為2-15小時，較佳反應時間為7-10小時，減壓蒸除溶劑，萃取、乾燥、分離得到雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其收率為80-95％。
本發明所採用的合成方法具有高立體選擇性，得到一系列雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，經初步篩選結果表明此類化合物具有較好的抗腫瘤、抗病毒活性。本發明的合成方法，反應收率高，可達85-95％，反應條件溫和。化合物的結構經1H NMR，13C NMR，1H -13C Cosy，MS-FAB，IR及元素分析確證。
實施例1、在250ml三口瓶中加入2-(4′-甲氧基)苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶0.93g(4mmol)和70ml四氫呋喃，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在30-60℃下，滴加1.86g(5mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖的30ml四氫呋喃溶液，反應7-8小時後停止，減壓蒸除四氫呋喃，加入200ml水，用乙醚萃取(150ml×5)，合併醚層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除乙醚，得粗產物，經柱層析分離，得淺黃色固體2.2g，1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物，產率92％，經1H MMR檢測δ為7.58(d，2H，Ph-H)，7.00(d，2H，Ph-H)，5.40(d，1H，糖基-H1)，3.85(s，3H，CH3O)，3.38(m，5H，-CH2N和糖H5)，2.09，2.04，2.01，1.89(4s，12H，CH2CO)。13C NMRδ為169.8，169.6，169，7，167.7，160.1，147.5，140.0，137.1，131.1，131.4，116.4，113.4，82.3，74.0，73.0，66.8，67.2，61.5，54.6，41.2，20.1，20.0，19.8，經元素分析，C27H33O18N5·H2O的實測值C為54.10(理論值53.55，)H為5.64(理論值5.83)，N為11.49，(理論值11.57)。經IR檢測NH特徵峰為3325cm-1。經MS-FAB M++1為588。實施例2、在200ml三口瓶中加入2-(4′-甲氧基)苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶1.2g(5mmol)和100ml二氧六環，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在40-90℃下，滴加2.2g(6mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖的50ml二氧六環溶液，反應6小時後停止。減壓蒸除二氧六環後，加入250ml水，用乙醚萃取(200ml×5)，合併醚層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除乙醚，得粗產物。經柱層析分離，得淺黃色固體2.9g，1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物，產率95％。實施例3、在100ml三口瓶中加入2-(4′-甲氧基)苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶0.46g(2mmol)和25ml二氯甲烷，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在20-40℃下，滴加1.1g(3mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖的50ml二氧六環溶液，反應6小時後停止。減壓蒸除二氧六環後，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×5)，合併醚層，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除乙酸乙酯，得粗產物。經柱層析分離，得淺黃色固體1.0g，1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物，產率89％。實施例4、在250ml三口瓶中加入2-對氯苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶0.71g(3mmol)和70ml二氧六環，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在50-90℃下，滴加1.5g(4mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖的40ml二氧六環溶液，反應10小時後停止。
其餘操作同例2，得1.6克1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對氯苯基-1，2，3-三唑化合物，產率90％，經1H NMR檢測δ為7.55(d，2H，Ph-H)，7.45(d，2H，Ph-H)5.42(d，1H，糖基-H1)，3.38(m，4H，CH2N)，2.19，2.08，2.05，1.85(4s，12H，CH3CO)。13C NMRδ為170.0，169.9，168.9，167.9，148.9，141.0，135.9，135.8，131.8，128.3，124.0，82.8，74.3，73.1，69.0，67.4，61.7，41.5，20.4，20.2，19.9，19.6.經元素分析，C26H30O9N5Cl·H2O的實測值C為51.43(理論值51.19)，H為5.00(理論值5.29)，N為11.21(理論值11.48)。經IR檢測特徵峰3350cm-1(NH)。經MS-FAB M++1為592。實施例5、在250ml三口瓶中加入2-對氯苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶0.47g和80ml二氯甲烷，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在20-50℃下，滴加1.1g 1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖的50ml二氯甲烷溶液，反應14小時後停止。
其餘操作同例3，得1.0克1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對氯苯基-1，2，3-三唑化合物，產率85％。實施例6、在250ml三口瓶中加入2-(4′-甲氧基)苯甲醯基甲烯基-N-甲基一六氫嘧啶1.2g(5mmol)和100ml四氫呋喃，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在50-55℃下，滴加2.2g(6mmol)-1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖的50ml四氧呋喃溶液，反應2-12小時後停止。其餘同例1，得到2.5g 1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-[2″-(3″′-N-甲基)-四氫嘧啶基]-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物，產率85％。實施例7、在250ml三口瓶中加入0.81g 2-(4′-吡啶基)苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶和100ml二氧六環，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在70-80℃下，滴加1.86g(5mmol)1，3，4，6-四-O-乙醯基-2-疊氮基-β-D-吡喃葡萄糖的50ml二氧六環溶液，反應14小時後停止，其餘操作同例2，得1.9g 1-(1′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-(4″′-吡啶基)-1，2，3-三唑化合物，產率86％。實施例8、在500ml三口瓶中加入1.1g(4mmol)2-對溴苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶和200ml二氧六環，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在70-80℃下，滴加1.86g(5mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖的100ml二氧六環溶液，反應14小時後停止，其餘操作同例2，得2.0g 1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對溴苯基-1，2，3-三唑化合物，產率80％。實施例9、在200ml三口瓶中加入2-苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶0.6g和80ml四氫呋喃，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在40-50℃下，滴加1.5g，1，3，4，6-四-O-乙醯基-2-疊氮基-α-D-吡哺葡萄糖的40ml，四氫呋喃溶液，反應11小時後停止。其餘操作同例1，得1.5g 1-(1′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-苯基-1，2，3三唑化合物，產率91％。實施例10、在500ml三口瓶中加入2-對氯苯甲醯基甲烯基咪唑啉1.8g(8mmol)和200ml四氫呋喃，通氮氣保護，待攪拌溶解後，35-75℃下，滴加5.1g(9mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖的100ml四氫呋喃溶液，反應7小時後停止，其餘操作同例1，得5.4g 1-(2′，3′，4′，6′-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-4-(2″-二氫咪唑基)-5-對氯苯基-1，2，3三唑化合物，產率88％。實施例11、在100ml三口瓶中加入2-(4′-甲基)苯甲醯基甲烯基苯並啉啶0.5g(2mmol)和25ml四氫呋喃，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在50-70℃下，滴加0.9g(2.5mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-α-D-吡喃甘露糖的50m l溶液，反應9小時後停止。其餘操作同例1，得1.0克1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-α-D-吡喃甘露糖基)-4-(2″-苯並啉啶基)-5-對甲苯基-1，2，3-三唑化合物，產率83％。實施例12、
在250ml三口瓶中加入2-(4′-甲基)苯甲醯基甲烯基苯並啉啶1.3g(5mmol)和150ml二氯甲烷，通氮氣保護，待攪拌溶解後，50-70℃下，滴加2.2g(6mmol)1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-α-D-吡喃甘露糖的50ml溶液，反應11小時後停止。其餘操作同例1，得3.2克1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-α-D-吡喃甘露糖基)-4-(2″-苯並啉啶基)-5-對甲苯基-1，2，3-三唑化合物，產率90％。實施例13、在200ml三口瓶中加入2-(4′-甲基)苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶0.86g(4mmol)和80ml二氯六環，通氮氣保護，待攪拌溶解後，在70-80℃下，滴加1.6g(5mmol)1-疊氮基-2，3，4，-三-O-乙醯基-β-L-吡喃鼠李糖的40ml二氧六環溶液，反應16小時後停止。其餘操作同例2，得1.9g 1-(2′，3′，4′-三-O-乙醯基-β-L-吡喃鼠李糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲苯基-1，2，3-三唑化合物，產率87％。實施例14、2-(4′-甲基)苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶0.86g(4mmol)和50ml四氫呋喃溶液中滴加1.5g(5mmol)1-疊氮基-2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿拉伯糖，在20-60℃下，反應時間15小時，其餘操作同例1，得2.0g 1-(2′，3′，4′-三-O-乙醯基-β-L-吡喃阿拉伯糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲苯基-1，2，3-三唑化合物，產率91％。實施例15、在250ml三口瓶中加入2-苯甲醯基甲烯基咪唑啉0.94g(5mmol)和100ml四氫呋喃，通氮氣保護，在30-60℃下，滴加1.8g(6mmol)1，2，4，-三-O-乙醯基-3-疊氮基-β-D-吡喃阿拉伯糖的50ml四氫呋喃溶液，反應10小時後停止。其餘操作同例1，得2.0克 1-(1′，2′，4′-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿拉伯糖基)-4-(2″-二氫咪唑基)-5-苯基-1，2，3-三唑化合物，產率84％。
權利要求
1.一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其通式為
雜環基中W為Ar或(CH2)m，m＝2，3，4；X為Ar，R″，OR″，COAr，COR″，CO2R″，CN或NO2，R′為H或CH3
為不同位置的吡喃糖基，每個糖基中含有α和β二個端基構型，式中n為3或4，R代表CH3，C2H5，All，Ac，COAr或Bn，所述的吡喃糖基為D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃半乳糖基、D-吡喃甘露糖基、L-吡喃鼠李糖基或D-吡喃阿拉伯糖基。
2.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的Ar為
3.根據權利要求2所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的Y為H、CH3、OCH3、Cl、Br或F
4.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的R″＝CH3或C2H5
5.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的D-吡喃葡萄糖基為
6.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的D-吡喃半乳糖基為
7.根據權利要求1所述的-種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的D-吡喃甘露糖基為
8.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的L-吡喃鼠李糖基為
9.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的D-阿拉伯糖基為
10.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的雜環基、β-D-吡喃葡萄糖基三唑化合物為1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物或1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對氯苯基-1，2，3-三唑化合物或1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-[2″(3″′-N-甲基)-四氫嘧啶基]-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物。
11.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的雜環基、α-D-吡喃葡萄糖基三唑化合物為1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對溴苯基-1，2，3-三唑化合物。
12.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的雜環基、吡喃半乳糖基三唑化合物為1-(2′，3′，4′，6′-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-4-(2″二氫咪唑基)5-對氯苯基-1，2，3-三唑化合物。
13.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的雜環基、吡喃甘露糖基三唑化合物為1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-α-D-吡喃甘露糖基)-4-(2″-苯並啉啶基)-5-對甲苯基-1，2，3-三唑化合物。
14.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的雜環基、吡喃阿拉伯糖基三唑化合物為1-(2′，3′，4′-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿拉伯糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲苯基-1，2，3-三唑化合物或1-(1′，2′，4′-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿拉伯糖基)-4-(2″-二氫咪唑基)-5-苯基-1，2，3-三唑化合物。
15.根據權利要求1所述的一種雜環基、糖基多取代的三唑類化合物，其特徵在於所述的雜環基、吡喃鼠李糖基三唑化合物為1-(2′，3′，4′-三-O-乙醯基-β-L-吡喃鼠李糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲苯基-1，2，3-三唑化合物。
16.根據權利要求1所述的三唑類化合物的製法，其特徵在於按下述順序步驟進行用雜環烯酮縮胺為原料，將原料2-6mmol溶解在非質子溶劑中，攪拌下滴加含不同種類的疊氮糖2.5-6.5mmol的非質子溶液，依不同的非質子溶劑，確定反應溫度為10-100℃，反應時間為2-15小時，較佳反應時間為7-10小時，減壓蒸除溶劑，萃取、乾燥、分離、得到產品。應溫度為10-100℃，反應時間為2-15小時，較佳反應時間為7-10小時，減壓蒸除溶劑，萃取、乾燥、分離、得到產品。
17.根據權利要求16所述的三唑類化合物的製法，其特徵在於所述的非質子溶劑為四氫呋喃、二氧六環或二氯甲烷。
18.根據權利要求16、17中任何一種三唑類化合物的製法，其特徵在於採用2-(4′-甲氧基)苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶和1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖為原料，製得1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物。
19.根據權利要求16所述的一種三唑類化合物的製法，其特徵在於採用2-對氯苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶和1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖為原料，製得1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對氯苯基-1，2，3-三唑化合物。
20.根據權利要求16所述的一種三唑類化合物的製法，其特徵在於採用2-(4′-甲氧基)苯甲醯基甲烯基-N-甲基-六氫嘧啶和1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖為原料，製得1-(2′，3′，4′，6′-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-[2″-(3″′-N-甲基)-四氫嘧啶基]-5-對甲氧基苯基-1，2，3-三唑化合物。
21.根據權利要求16所述的一種三唑類化合物的製法，其特徵在於採用2-對溴苯甲醯基甲烯基六氫嘧啶和1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖為原料，製得1-(2′，3′，4′，6′ 四-O-乙醯基-α-D-吡哺葡萄糖基)-4-(2″-四氫嘧啶基)-5-對溴苯基-1，2，3-三唑化合物。
22.根據權利要求16所述的一種三唑類化合物的製法，其特徵在於採用2-對氯苯甲醯基甲烯基咪唑啉和1-疊氮基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖為原料製得1-(2′，3′，4′，6′-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-4-(2″-二氫咪唑基)-5-對氯苯基-1，2，3-三唑化合物。
全文摘要
本發明公開了一種雜環基、糖基多取代三唑化合物及其合成方法,該化合物通式為右式,式中雜環基中W代表Ar或(CH
文檔編號C07H19/056GK1188771SQ9610706
公開日1998年7月29日 申請日期1996年7月12日 優先權日1996年7月12日
發明者黃志鏜, 李佔江, 陳曉閩, 任忠旭, 王梅祥, 劉波, 王立本, 王和亭 申請人:中國科學院化學研究所