O-去甲文拉法辛和巴澤昔芬聯合產品及其應用的製作方法

2023-06-21 04:06:51

專利名稱：：O-去甲文拉法辛和巴澤昔芬聯合產品及其應用的製作方法O-去曱文拉法辛和巴澤昔芬聯合產品及其應用發明背景本發明一般涉及雌激素受體調節劑領域，並且涉及與低的雌激素表達和/或低雌激素受體表達有關的疾病的治療。O-去甲文拉法辛(ODV)為文拉法辛的主要代謝產物，選擇性阻斷五羥色胺和去曱腎上腺素的再攝取。Klamems,K.J.等人，"IntroductionoftheCompositeParametertothePharmacokineticsofVenlafaxineanditsActiveO畫DesmethylMetabolite",J.Clin.Pharmacol.32:716-724(1992)。O-去甲文拉法辛化學名稱為l-[2-(二甲氨基)-l-(4-苯酚)乙基]環己醇，作為富馬酸鹽在US4,535,186中被舉例說明。然而O-去曱文拉法辛的富馬酸鹽具有不合適的理化性質和滲透性特徵。O-去甲文拉法辛還作為游離鹼在國際專利公開WO00/32555中被舉例說明。ODV的琥珀酸鹽形式已經公開在美國專利[US6,673,838]中。ODV的琥珀酸鹽一水合物形式已經被加入到延長釋放的水凝膠片劑中，其減少例如噁心、嘔吐、腹瀉和腹痛的副作用。使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為水凝膠基質的製劑已經公開[國際專利公開WO02/064543A2]。巴澤昔芬乙酸鹽(Bazedoxifeneacetate)(l-[4-(2-氮雜環庚烷-l-基-乙氧基)-千基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-lH-吲哚-5-酚乙酸鹽)具有以下化學結構formulaseeoriginaldocumentpage5屬於通常稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)的一類藥物。根據其分類，巴澤昔芬表現出對雌激素受體(ER)的親合力，但表現出組織選擇性雌激素作用。例如，巴澤昔芬乙酸鹽在子宮刺激的臨床前模型中表現出很少或沒有子宮應答的刺激作用。相反，巴澤昔芬乙酸鹽在骨質減少的切除卵巢的大鼠模型中預防骨損失和降低膽固醇中表現出雌激素激動劑類作用。在MCF-7細胞系(人乳腺癌細胞系)中，巴澤昔芬乙酸鹽起雌激素拮抗劑的作用。這些數據表明，巴澤昔芬乙酸鹽對骨骼和心血管脂質參數表現為雌激素並且對子宮和乳腺組織表現為抗雌激素，並且由此可能用於治療多種與雌激素受體相關的不同疾病或疾病樣(disease-like)狀態。美國專利US5,998,402和6,479,535報導了巴澤昔芬乙酸鹽的製備。巴澤昔芬乙酸鹽的合成製備也出現在通常文獻中。例如參見Miller等人，J.Med.Chem.，2001,44,1654-1657。該藥物生物學活性的其它描述也出現在通常文獻中(例如Miller等人，DrugsoftheFuture,2002,27(2),117-121)。巴澤昔芬乙酸鹽的製劑還公開在美國專利申請公開2002/0031548Al中。需要的是治療與低的雌激素表達和/或低的雌激素受體表達有關的疾病的改進方法。發明概述本發明一個方面提供了含有作為活性化合物的0-去甲文拉法辛或其藥學上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽的聯合產品。本發明另一方面提供了多層片劑或膠嚢，其中每種活性化合物位於分離的層中。在一個實施方案中，一層或兩層都是壓縮制粒。在另一實施方案中，其中一層為固態分散體混合物。在又一實施方案中，本發明提供了含有複合顆粒(multiparticulate)和制粒的月交嚢。在又一實施方案中，核芯由一種活性化合物組成，並且另一種活性化合物提供於塗層中。本發明另一方面提供了通過給藥本發明組合物治療患者的方法。本發明的其它方面和優點將根據以下詳細說明顯而易見。發明詳述本發明提供了用於治療與雌激素缺乏或雌激素過量有關的疾病或綜合症，並且因此可用於製備藥物的聯合產品。本發明組合物還可用於治療由增生或發育異常、子宮內膜或子宮內膜類組織作用或生長產生的疾病或病症，並且因此可用於製備藥物。本發明用作活性組分的組合至少為o-去甲文拉法辛或其藥學上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，活性組分被配製成單一單位劑量聯合產物，例如片劑、膠嚢或嚢錠劑。此處使用的O-去甲文拉法辛或ODV指的是1-[2-(二曱氨基)-1-(4-苯酚)乙基]環己醇。幾種其藥學上可接受的鹽已經公開，其中包括例如其富馬酸鹽(美國專利US4,535,186)、ODV的琥珀酸鹽形式(美國專利US6,673，838)。ODV還作為游離鹼被示例在國際專利公開WO00/32555中。在一個實施方案中，為了得到此處實例中所述的ODV,本領域技術人員可以取代文拉法辛、其衍生物或鹽。ODV的琥珀酸鹽(DVS或去曱文拉法辛琥珀酸鹽)可如美國專利US6,673,838中所述製備。在美國專利申請公開2003/0236309中的ODV的甲酸鹽(DVF)可使用類似的技術通過取代合適的鹽製備。本領域技術人員可以容易地確定其它合適的ODV鹽以及其製備方法。此處使用的巴澤昔芬乙酸鹽指的是l-[4-(2-氮雜環庚烷-l-基-乙氧基)-千基]-2-(4-羥基苯基)-3-曱基-lH-吲哚-5-酚乙酸酯。美國專利US5,998,402和6,479,535報導了巴澤昔芬及其鹽的製備。巴澤昔芬乙酸鹽(BZA)的合成製備也出現在通常文獻中。例如參見Miller等人，J.Med.Chem.,2001,44,1654-1657。或者為了得到此處實例中所述的BZA,本領域技術人員可以取代巴澤昔芬的其它鹽。ODV和/或巴澤昔芬的其它藥學上可接受的鹽可以用於本發明組合中。術語"藥學上可接受的鹽"指的是源於有機酸或無機酸的鹽，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、曱磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯曱酸，以及類似的已知可接受的酸。在一個方面，本發明提供了含有兩種活性組分的產品。在一個實施方案中，產品設計成在立即釋放製劑中含有巴澤昔芬並且在緩釋製劑中含有o-去甲文拉法辛。然而本發明並非限定於此。這兩種活性組分可以分別並且以相同形式配製，例如可為制粒形式。或者，產品可含有不同形式的活性化合物，例如制粒和複合顆粒，制粒和固體分散混合物，複合顆粒和固體分散混合物，或所需的其它形式。在一個實施方案中，片劑為多層片劑，其中活性組分包含在分離的層中。在一個實施方案中，片劑含有具有活性化合物的兩層。在另一方面，本發明提供了膠嚢。這種膠嚢可填充有此處所述的片劑，或者含有不同製劑的兩種活性組分。在一個實施方案中，本發明膠嚢含有去甲文拉法辛琥珀酸鹽複合顆粒和巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽為固體分散體的形式。在另一實施方案中，巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽為制粒的形式。在又一實施方案中，巴澤昔芬為施加到複合顆粒上的塗層。在另外的實施方案中，使用巴澤昔芬藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，複合顆粒含有去曱文拉法辛琥珀酸鹽和微晶纖維素。在另一實施方案中，巴澤昔芬作為DVS層、DVS片劑或DVS複合顆粒核芯上的塗層提供。在以下實施例中，說明了DVS片劑核芯上的巴澤昔芬膜塗層和DVS片劑核芯上的糖基巴澤昔芬塗層。在一個實施方案中，製備的根據本發明的片劑具有含有去曱文拉法辛琥珀酸鹽、hypomellose、微晶纖維素、滑石和硬脂酸鎂的第一層，和含有巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽的第二層。在一個實施方案中，第一層的ODV製劑中含有hypomellose、微晶纖維素和滑石。在另一實施方案中，ODV層由以下組成去甲文拉法辛琥珀酸鹽45-55重量％hypomellose35-45重量％微晶纖維素3-4重量％滑石4-5重量％硬脂酸鎂1-2重量％在一個實施方案中，該層中DVS為約50重量％,並且hypomellose為約40重量％。該混合物可合適地以制粒或其它合適的形式製備。在另一實施方案中，第二層含有巴澤昔芬乙酸鹽、乳糖、微晶纖維素和澱粉。此外的BZA製劑如下所述。不考慮組合產品的形式，作為單位劑量的產品合適的含有約10毫克至500毫克的O-去曱文拉法辛(ODV)或其鹽，其中劑量基於O-去曱文拉法辛游離基的形式計算，和約5毫克至100毫克的巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽，基於巴澤昔芬的量計算。在一個實施方案中，產品含琥珀酸鹽，即為此處的去曱文拉法辛琥珀酸鹽(DVS)。在另一實施方案中，產品中含有巴澤昔芬乙酸鹽(BZA)。在又一實施方案中，ODV鹽為DVS並且巴澤昔芬為BZA。然而本發明並不限於此。在其它實施方案中，基於O-去甲文拉法辛游離基的量計算，單位劑量為25毫克至250毫克ODV，或50毫克至200毫克ODV，或約150毫克ODV。在這些和其它實施方案中，基於游離巴澤昔芬計算，巴澤昔芬的單位劑量為10毫克至75毫克巴澤昔芬，20毫克至50毫克巴澤昔芬，約25毫克至約40毫克巴澤昔芬，或約20毫克巴澤昔芬。ODV鹽合適地與一種或多種選自稀釋劑、粘合劑、填料、助流劑、防粘劑和輔劑的組分混合。粘合劑可選自已知粘合劑，尤其包括例如纖維素和聚維酮。在一個實施方案中，粘合劑選自微晶纖維素、交聚維酮以及其混合物。合適的pH調節劑尤其包括例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、碳酸在一個實施方案中:ODV或^其鹽處於含有速率控制組分的製劑中。通常，這種速率控制組分為選自親水聚合物和惰性增塑聚合物的速率控制聚合物。合適的速率控制親水聚合物包括但不限於聚乙烯醇(PVA)、hypomellose以及其混合物。合適的不溶或惰性"塑性"聚合物的實例包括但不限於一種或多種聚甲基丙烯酸酯(即，Eudmgit⑧聚合物)。其它合適的速率控制聚合物原料例如包括羥烷基纖維素、聚(乙烯)氧化物、烷基纖維素、羧曱基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。在一個實施方案中可以製備ODV複合顆粒。例如參見題為"MultiparticulateO-DesmethylvenlafaxineSaltsandUsesThereof"的美國專利申請公開US2005/0175698Al(公開於2005年8月11日)。在另一實施方案中，當複合顆粒ODV為球體、珠粒或小球時，複合顆粒為約0.6毫米至約1毫米大小。然而，在不脫離本發明的範圍內，複合顆粒可以大小不同。本發明複合顆粒ODV可至少由由DVS、DVF或其組合組成的核芯以及一種或多種稀釋劑、粘合劑、填料、助流劑、防粘劑、pH調節劑和/或添力0劑糹且成。核芯中稀釋劑、粘合劑、填料、助流劑、防粘劑和輔劑的總量合適地為複合顆粒核芯的約30。/ow/w至約97%w/w。例如如果存在的話，粘合劑、稀釋劑和/或填料分別可以未包衣劑型的約15%w/w至約80%w/w,或約20%w/w至約70%w/w,或約25%w/w至約45%w/w,或約30。/。w/w至約42。/。w/w的量存在。製劑中pH調節劑的總量可為核芯的約0.1%w/w至約10%w/w，或約1%w/w至約8%w/w，或約3%w/w至約7%w/w。然而，本領域技術人員可以根據需求或需要調整這些百分數。粘合劑可選自已知的粘合劑，尤其包括纖維素和聚維酮。在一個實施方案中，粘合劑選自微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮，以及其混合物。合適的pH調節劑尤其包括例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、碳酸在一個實施方案中，DVS和/或DVF處於含有速率控制組分的緩釋製劑中。在另一實施方案中，這種速率控制組分為選自親水聚合物和惰性增塑聚合物的速率控制聚合物。合適的速率控制親水聚合物包括但不限於聚乙烯醇(PVA)、hypomellose以及其混合物。合適的不溶或惰性"塑性"聚合物的實例包括但不限於一種或多種聚甲基丙烯酸酯(即，Eudragit⑧聚合物)。其它合適的速率控制聚合物原料例如包括例如羥烷基纖維素、聚(乙烯)氧化物、烷基纖維素、羧甲基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。在一個實施方案中，基於未塗布複合顆粒的重量，本發明ODV複合顆粒含有約5。/。w/w至約75Ww/w的微晶纖維素(MCC),約10%w/w至約70%w/w的MCC,約20%w/w至約60%w/w，或約30%w/w至約50%w/w。在一個合適的實施方案中，基於未塗布複合顆粒的重量，〇DV複合顆粒核芯含有約70%w/w至約30%w/w。在一個實施方案中，含有複合顆粒DVS或DVF的核芯沒有塗布。該複合顆粒使用本領域技術人員已知的技術裝入合適的膠嚢外殼或壓緊到片劑中。所得膠嚢外殼或壓緊片中合適的含有10亳克至400毫克ODV。在其它實施方案中，複合顆粒ODV含有核芯上的一個或多個塗層。在又一實施方案中，複合顆粒由小球核芯和無功能密封塗層以及功能性第二塗層組成。在一個實施方案中，初始密封層可以直接施加到核芯。雖然本領域技術人員可以修改密封層的組成，密封層可選自合適的聚合物，例如羥丙基曱基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、聚乙烯醇以及其組合，任選含有增塑劑以及其它希望的組分。在另一實施方案中，密封層含有HPMC。在一個實施方案中，密封層以在約3%w/w至約25%w/w,或約5%w/w至約7.5%w/w的濃度的HPM溶液施加。在乾燥和合適的條件下，初始密封層為約ly。w/w至約3%w/w,或約2°/ow/w的未包衣的複合顆粒。在另一實施方案中，使用含有HPMC以及其它惰性組分的可商購的密封層。一種這種市場上可買到的密封層為OpadryClear(Colorcon,Inc.)。在一個實施方案中，複合顆粒可含有初始密封層上的其它塗層，如果存在的話，或者直接提供在未塗布的複合顆粒ODV核芯，以提供緩釋劑型。這些製劑還可降低包括噁心、嘔吐和過敏性腸綜合症的副作用的發生率。不受理論所限制，人們相信這些副作用可以通過在上胃腸道分路釋放並且在下胃腸道提供釋放而避免。腸溶衣(速率控制膜)可以施加到複合顆粒並且包括但不限於聚曱基丙烯酸酯、hypomellose、乙基纖維素或其組合。基於未塗布的複合顆粒的重量，改進釋放的複合顆粒製劑可含有約3%w/w至約70%w/w的DVS、DVF或其組合，以及約5。/。w/w至約75。/。w/w的微晶纖維素。在一個實施方案中，腸溶衣中含有作為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的產品，例如市場上可買到的Eudragit⑧L30D刁5(RdhmGmbH&Co.KG)。在另一實施方案中，施加腸溶衣以-使得其以未塗布或初始塗布的複合顆粒的約15至約45%w/w，約20。/。w/w至約30%w/w，或約25。/。w/w至約30。/ow/w的量塗布複合顆粒。在一個實施方案中，腸溶衣由EudragitL30D-55(R6hmGmbH&Co.KG)、滑石、梓檬酸三乙酯和水組成。在又一實施方案中，腸溶衣含有約30。/。w/w的Eudragit⑧L30K55塗層的30重量％分散體；約15。/。w/w滑石、約3重量％擰檬酸三乙酯；例如氬氧化鈉的pH調節劑；和水。在另一實施方案中，腸溶衣含有乙基纖維素基產品，例如市場上可買到的Surelease⑧含水乙基纖維素分散體(25%固體含量)產品(Colorcon,Inc.)。在一個實施方案中，約3%w/w至約25%w/w，或約3%至約7%，或約5%w/w的Surelease⑧分散體溶液施加到複合顆粒上。在乾燥下在合適的條件下，腸溶衣為約2%至約5%，或約3%至約4%w/w的未塗布或初始塗布的複合顆粒。本領域技術人員可以確定含有ODV鹽，包括DVS,的其它製劑。BAZ製劑在另一方面，作為活性組分的巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽，本發明組合物含有5毫克至100毫克的巴澤昔芬。巴澤昔芬製劑可由ODV鹽形成片劑中的分離層，或其它聯合產品。在一個實施方案中，巴澤昔芬製劑含有巴澤昔芬乙酸鹽、乳糖、微晶纖維素和澱粉。在另一實施方案中巴澤昔芬乙酸鹽乳糖微晶纖維素預膠凝澱粉月桂基硫酸鈉澱粉羥基乙酸鈉抗壞血酸二氧化矽硬脂酸4《在另一實施方案中巴澤昔芬乙酸鹽乳糖微晶纖維素預膠凝澱粉漆酸鈉澱粉羥基乙酸鈉抗壞血酸二氧化矽硬脂酸鎂巴澤昔芬製劑中含有:5-40重量％30-35重量％25-30重量％12-18重量％1-2重量％5-8重量％1-2重量％<1重量％<1重量％。巴澤昔芬製劑中含有:10重量％30-35重量％25-30重量％12-16重量％1-2重量％5-8重量％1-2重量％<1重量％知的其它方法製備合適的制粒，包括低剪切制粒機、攪拌器等。第一制粒和第二制粒然後使用常規方法壓縮以形成雙層片劑。這種片劑可裝有附加層，任選含有具有活性組分的附加層，或者用於腸溶衣、密封層、層間分離等所需的其它層。在一個實施方案中，片芯僅僅含有一種活性組分，並且另一活性組分提供在塗層中。在另一實施方案中，最終密封層施加在片劑上。最終密封層合適地由羥丙基曱基纖維素(HPMC)和水組成，在乾燥下，少於約1重量％的總包衣片劑。在另一實施方案中，在將多層片劑填充到合適的包裝單元中之前使用滑石作為最後一步。或者或另外地，片劑可裝入膠嚢中。本發明另一方面提供了含有不同形式的單獨配製的活性組分的膠嚢。例如，膠嚢中可以含有一種活性組分的制粒和另一種活性組分的複合顆粒；一種活性組分的複合顆粒和另一種活性組分的固體分散體；一種活性組分的制粒和另一活性組分的固體分散體；含有一種活性化合物的核芯和塗層中另一活性組分；這種膠嚢使用本領域熟練技術人員已知的方法製備。根據此處提供的信息，本發明組合的其它合適的形式將對於本領域熟練技術人員顯而易見。例如，除了提供適於口服給藥的劑量單位例如片劑、膠嚢和嚢片外，本發明還提供適於腸胃外、透皮或黏膜給藥的劑量單位。本發明還包括含有容器的藥物包裝和試劑盒，例如箔包裝或其它合適的容器，其中具有單位劑型的本發明製劑。II.本發明聯合產品的應用本發明組合物和方法用於治療多種由雌激素作用和雌激素過量或缺乏(例如，低雌激素循環水平)引起的疾病，或者用於製備用於治療多種由雌激素作用和雌激素過量或缺乏(例如，低雌激素循環水平)引起的疾病的藥物，這些疾病包括骨質疏鬆症、前列腺肥大、男性型禿髮、陰道和皮膚萎縮、粉刺、功能性月經失調、子宮內膜息肉、良性乳房疾病、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、卵巢癌、不孕症、乳腺癌、子宮內膜異位症(endometriosis)、子宮內膜癌、多嚢卵巢綜合症、心血管疾病、避孕、阿爾茨海默氏病、認知下降以及其它CNS症狀，以及某些癌症，尤其包括黑素瘤、前列腺癌、結腸癌、CNS癌。此外，組合物和方法可用於絕經前婦女避孕以及絕經後婦女的激素替代療法(例如治療血管伸縮障礙例如熱潮紅)，或者供應雌激素有益的其它雌激素缺乏狀態。還可用於治療閉經有利的疾病狀態，例如白血病、子宮內膜切除、慢性腎或肝病，或血凝固疾病或病症。本發明組合物和方法還可用於抑制骨損失，或用於製備用於抑制骨損失的藥物，骨損失可由於患者新骨組織的生成和老組織的再吸收的不平衡產生，引起骨的淨損失。這種骨消耗在大範圍個體中存在，特別是絕經後婦女、進行雙邊卵巢切除術的婦女、正在接受或者已經接受延長皮質醇療法的那些、性腺發育不全的那些，以及患有柯興綜合症(cushmg，ssyndrome)的那些。骨(包括牙齒和口腔骨骼)和骨代替的特殊需求還可在患有骨折、缺陷骨骼構造和接收骨相關手術和/或假肢移植的患者中使用本發明固體分散體實現。除了上述問題，本發明組合物和方法可用於治療骨關節炎、低血鈣、高鈣血症、佩吉特氏病(paget，sdisease)、骨軟化症、骨鈣質缺乏、多發性骨髓瘤以及其它在骨組織上具有有害作用的癌症形式，或者用於製備治療上述疾病的藥物。此外，本發明組合物用於減輕抑鬱症、纖維肌痛(fibromyalgia)、焦慮症、應激性尿失禁(S.U丄)、過敏性腸綜合症(I.B.S.)、神經性疼痛、以及其它停經後症狀，例如包括主體潮紅、骨質疏鬆症、陰道萎縮等。此處列出的疾病和綜合症的治療方法被理解為包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的本發明固體分散體，或含有本發明固體分散體的組合物。此處使用的與疾病有關的術語"治療"指的是預防、抑制和/或改善所述疾病。此處使用的可互換使用的術語"患者(subject)"、"個體"或"患者"指的是任何哺乳動物，優選小鼠、大鼠、其它嚙齒類、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長目動物，並且最優選人。此處使用的術語"治療有效量，，指的是研究人員、獸醫、執業醫生或其它臨床醫生所尋求的在組織、系統或受試者中引起生物或藥物響應的活性化合物或藥劑的量，其包括一種或多種以下疾病預防，即，還沒有遭受或顯示足以最後診斷疾病的病理學或症狀學的患者；疾病抑制，即，阻止或減緩病理學和/或症狀學的進一步發展；和改善疾病。在一個實施方案中，文拉法辛的劑量為約75毫克至約"0毫克/天，或約75毫克至約225毫克/天。在另一實施方案中，文拉法辛的劑量為約75毫克至約150毫克/天。當使用DVS複合顆粒時，DVS複合顆粒的量將與文拉法辛游離鹼的劑量範圍對應。根據患者的反應速率，患者與患者之間也不相同，然而通常為至少6:1的ODV鹽和文拉法辛。本發明複合顆粒體系內給藥的文拉法辛或另一活性劑可以與本發明複合顆粒一起配製，或者單獨給藥。含有本發明固體分散體的製劑可以0.1毫克至1000毫克巴澤昔芬乙酸鹽的日劑量給藥到需要的受試者。在一個實施方案中，劑量範圍可為約10毫克/天至約600毫克/天，或約10毫克/天至約60毫克/天。劑量可為每天單一劑量或者兩個或多個分次劑量。可使用任意合適的給藥途徑以向患者提供有效量的本發明聯合產品。例如可使用口服、黏膜(例如鼻、舌下、口腔、直腸或陰道)、腸胃外(例如靜脈內或肌肉內)、透皮和皮下注射。在一個實施方案中，給藥途徑為口服、透皮或黏膜。此處所述活性化合物通常根據常規藥物復配技術與藥物載體或賦形劑(例如藥學上可接受的載體和賦形劑)混合以形成藥物組合物或劑型。合適的藥學上可接受的載體和賦形劑包括但不限於Remington's,TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,A.R,1995年第19版,MackPub.Co.)中所述的那些。術語"藥學上可接受的"指的是當給藥到動物，例如哺乳動物時(例如人類)，添加劑和組合物生理學可耐受，並且通常沒有產生過敏或類似不良反應，例如胃失調、眩暈等。口服固體藥物組合物可包括但不限於澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。以下實施例說明本發明產品的典型劑型以及其應用。這些實施例並非對本發明的限制。實施例1-DVS-233150毫克/BZA40毫克雙層片劑A.製備去曱文拉法辛琥珀酸鹽150毫克制粒tableseeoriginaldocumentpage19巴澤昔芬乙酸鹽40毫克制粒tableseeoriginaldocumentpage20DVS-233制粒使用Alexanderwerks滾筒壓實才幾經由幹法制粒製備。巴澤昔芬制粒使用高剪切制粒機(ColletteGral)製備並在流化床千燥器中乾燥。雙層片劑使用具有0.735"x0.325"膠嚢成型工具的Carver壓床壓制。B.穩定性將80片DVS/巴澤昔芬雙層片劑(分別為150毫克/40毫克)在25°C/60相對溼度(RH)和4CTC/75RH儲存在50毫升高密度聚乙烯(HDPE)密閉容器中2星期、l個月和3個月。監測每種活性組分的濃度和在3(TC時在0.2%吐溫80/10mM乙酸中的溶解速率。不同處理下BZA和ODV濃度(％回收率)如下表所示。tableseeoriginaldocumentpage20BZA和ODV在25/60和40/753個月都是穩定的。這些雙層片劑的溶解還表明，對於BZA和DVS都幾乎在24小時內實現了完全釋放。其中BZA在45分鐘內得到75%以上的百分比釋放，並且在24小時內得到93%以上釋放。DVS在第一個2小時得到緩慢釋放，然而在24小時內產生完全釋放。片芯在溶解容器中24小時後保持完整，並且在4CTC/75RH處理3個月的片劑看起來比2VC/60相對溼度處理的片劑變色更明顯(更加微黃色)。這些片劑設計成BZA為立即釋放而DVS為緩慢釋放，並且溶解模式與該設計一致。實施例2-DVS-233複合顆粒/BZA制粒聯合膠嚢DVS-233複合顆粒如2005年8月11日公開的題為"Multiparticulate0-DesmethylvenlafaxineSaltsandUsesThereof'(Diorio等人)的共有美國專利公開US2005/0175698Al所述製備。A.去甲文拉法辛琥珀酸鹽複合顆粒tableseeoriginaldocumentpage21複合顆粒由顆粒芯和無功能密封層以及功能性第二層組成。複合顆粒核芯如下製備。去曱文拉法辛琥珀酸鹽(DVS-233)與微晶纖維素組合併且在行星式混合機中用水粒化。然後使用^0&@系統將所得溼物質通過1.0毫米篩子擠出。然後將DVS-233擠出物轉入到球化機並且在約700rpm旋轉，直到得到球狀顆粒(2-3分鐘)。然後將溼顆粒在AeromaticStrea流化床乾燥器中千燥至2_5%的含水量。乾燥的顆粒通過18目篩子以除去較大的顆粒。顆粒準備用於塗層工藝。B.包衣1.密封層tableseeoriginaldocumentpage22AeromaticStrea流化床設備裝有Wurster柱和底部噴嘴系統。將約200克千燥顆粒芯裝進單元。0&(1^@密封層使用約6(TC的入口溫度、5-10克/分鐘的塗層溶液噴霧速率、l-2巴的霧化壓力施加。所需產品溫度為38°C-43°C。實現密封層約2重量％的增加後，可以施加乙基纖維素層。2.乙基纖維素層tableseeoriginaldocumentpage22乙基纖維素使用類似的方式施加，使得密封層重量增加3-4%。乙基纖維素層施加後，顆粒另外千燥5-10分鐘。將其除去並通過18目篩子以除去結塊和過大的顆粒。C.DVS-233複合顆粒150毫克/BZA40毫克膠嚢將包衣的DVS-233顆粒封裝以實現150毫克去甲文拉法辛的濃度。將如上所述的BZA制粒放入相同的硬明膠膠嚢外殼中。實施例3-DVS-233150毫克/BZA20毫克固體分散體雙層片劑A.去甲文拉法辛琥珀酸鹽150毫克制^艮tableseeoriginaldocumentpage22巴澤昔芬固體分散體混合物tableseeoriginaldocumentpage23BZA乙酸鹽與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1:1的固體分散體如2005年10月13日/〉開的題為"BazedoxifeneAcetateFormulations"(Shah等人)的共有美國專利公開US2005/0227966Al所述製備。概括地說，在攪拌下向3.00519克PVPK17在15毫升乙醇中的溶液中加入3.00671克BZA。另外加入60毫升乙醇並將混合物溫熱至65°C5分鐘以得到透明黃褐色溶液。在室溫下減壓蒸發溶劑至乾燥。將黃褐色固體使用研缽和研棒研磨以得到黃色奶油狀細粉。DVS-223制粒使用Alexanderwerks滾筒壓實機通過千法制粒製備。通過使用研缽和研棒直接混合製備巴澤昔芬固體分散體混合物。雙層片劑使用具有0.450英寸正方形成型工具的Carver壓床壓制。實施例4-DVS-233複合顆粒150毫克/BZA固體分散體20毫克組合膠嚢如上述實施例2所述的包衣DVS-233顆粒被封裝以實現濃度為150毫克的去曱文拉法辛。如上述實施例3混合的BZA固體分散體混合物放入相同硬明膠膠嚢外殼中。實施例5-具有BZA塗膜的DVS-233A.DVS-233100毫克緩釋片芯tableseeoriginaldocumentpage23該片劑的DVS-233藥效相當於100毫克去甲文拉法辛游離鹼。B.巴澤昔芬薄膜塗膜工藝tableseeoriginaldocumentpage24OpadryClear塗層1體系含有hypomellose並且以10%w/w的濃度製備。通過將OpadryClear塗層粉末溶解在合適量的水中以得到含有約10%溶解固體的溶液來製備塗層懸浮液。將溶液混合直到得到透明溶液。在劇烈攪拌下將微粉化巴澤昔芬乙酸鹽加入到Opadry溶液，直到得到均勻懸浮液。在以下條件下使用ThomasLDCS1.31盤將Opadry/巴澤昔芬懸浮液噴霧在DVS-233片芯上。入口空氣溫度60-8CTC廢氣溫度38-42°C產品溫度42-48°C總噴霧速率6-10克/分鐘盤12-16RPM霧化空氣15-25psiC.巴澤昔芬糖基塗膜工藝tableseeoriginaldocumentpage24通過將蔗糖、蔗糖棕櫚酸鹽、hypomellose和抗壞血酸溶解在水中形成塗層懸浮液。然後在劇烈攪拌下將微粉化巴澤昔芬乙酸鹽緩慢加入到蔗糖溶液中直到得到均勻懸浮液。在以下條件下使用ThomasLDCS1.31盤將蔗糖/巴澤昔芬懸浮液噴霧在DVS-233片芯上。入口空氣溫度50-70°C廢氣溫度35-45°C產品溫度42-48°C總噴霧速率6-10克/分鐘盤12-16RPM霧化空氣15-25psi在蔗糖/巴澤昔芬懸浮液已經施加後，可以施加有色和/或透明光澤塗層。本發明並不限於此處所述的特定實施方案。根據說明書的描述，對這些實施方案的各種改變將對本領域熟練技術人員顯而易見。這些改變落入所附權利要求範圍之內。在本申請通篇所列出的專利、專利申請、出版物、工藝規程等。這些文件通過引用的方式併入本文。權利要求1.一種聯合產品，含有作為活性化合物的O-去甲文拉法辛或其藥學上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽。2.根據權利要求l的產品，其中產品包括O-去曱文拉法辛琥珀酸鹽。3.根據權利要求1或2的產品，其中產品包括巴澤昔芬乙酸鹽。4.根據權利要求1-3中任意一項的產品，其包括片劑。5.根據權利要求4的產品，其中片劑為多層片劑，其中活性化合物位於分離的層中。6.根據權利要求1-5中任意一項的產品，其中巴澤昔芬提供於去甲文拉法辛核芯上的塗層。7.根據權利要求6的產品，其中巴澤昔芬佔產品的約20毫克。8.根據權利要求1-3中任意一項的產品，其包括膠嚢。9.根據權利要求1-8中任意一項的產品，基於O-去曱文拉法辛游離鹼的量，其包括10毫克至500毫克O-去甲文拉法辛琥珀酸鹽。10.根據權利要求9的產品，基於O-去甲文拉法辛游離鹼的量，其包括150毫克O-去曱文拉法辛琥珀酸鹽。11.根據權利要求1-10中任意一項的產品，其包括5毫克至100毫克的巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽。12.包括含有去甲文拉法辛琥珀酸鹽、hypomellose、微晶纖維素、滑石和硬脂酸鎂的第一層和含有巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽的第二層的片劑。13.根據權利要求12的片劑，其中第二層含有巴澤昔芬乙酸鹽、乳糖、微晶纖維素和澱粉。14.根據權利要求12或權利要求13的片劑，其中第一層含有10毫克至500毫克去曱文拉法辛琥珀酸鹽制粒，該制粒包括45-55重量％去甲文拉法辛琥珀酸鹽；35-45重量%hypomellose;3-4重量％微晶纖維素；4-5重量％滑石；和1-2重量％硬脂酸鎂。15.根據權利要求12-14中任意一項的片劑，其中去甲文拉法辛琥珀酸鹽約為50%,並且hypomellose約為40重量％。16.根據權利要求12-15中任意一項的片劑，其中第二層含有5毫克至100毫克巴澤昔芬乙酸鹽制粒，該制粒包括10重量％巴澤昔芬乙酸鹽；30-35重量％乳糖；25-30重量％微晶纖維素；12-16重量％預膠凝澱粉；1-2重量％月桂基硫酸鈉；5-8重量％澱粉羥基乙酸鈉；1-2重量％抗壞血酸；<1重量％二氧化矽；和<1重量％硬脂酸鎂。17.根據權利要求16的片劑，其中第二層包括40毫克巴澤昔芬乙酸鹽制粒。18.根據權利要求12的片劑，其中第二層包括具有相當於5毫克至100毫克巴澤昔芬量的巴澤昔芬或其鹽的固體分散體混合物。19.根據權利要求18的片劑，其中巴澤昔芬或其鹽為20毫克固體分散體混合物。20.根據權利要求16的片劑，其中固體分散體混合物包括約40重量％巴澤昔芬:聚乙烯吡咯烷酮固體分散體；約50重量％微晶纖維素；約10重量％交聯甲羧纖維素鈉；和約1重量％硬脂酸鎂。21.根據權利要求12的片劑，其中巴澤昔芬以約20毫克每片的量提供於塗層。22.根據權利要求21的片劑，其中塗層包括巴澤昔芬乙酸鹽和hypomellose。23.含有去曱文拉法辛琥珀酸鹽複合顆粒和巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽的膠嚢。24.根據權利要求23的膠嚢，其中巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽為固體分散體的形式。25.根據權利要求23的膠嚢，其中巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽為制粒的形式。26.根據權利要求23的膠嚢，其中巴澤昔芬為施加到複合顆粒上的塗層。27.根據權利要求23的膠嚢，其中複合顆粒包括去曱文拉法辛琥珀酸鹽和微晶纖維素。28.根據權利要求1-27中任意一項的聯合產品在製備用於治療熱潮紅、骨質疏鬆症和/或陰道萎縮的藥物中的應用。29.根據權利要求1-27中任意一項的聯合產品在製備用於治療特徵在於低雌激素循環的病症的藥物中的應用。30.根據權利要求1-27中任意一項的聯合產品在製備用於治療抑鬱症、纖維肌痛、焦慮症、應激性尿失禁和/或過敏性腸綜合症的藥物中的應用。31.治療熱潮紅、骨質疏鬆症和陰道萎縮的方法，包括向患者給藥根據權利要求1-27中任意一項的聯合產品。32.治療患有特徵在於低雌激素循環的病症的患者的方法，包括給藥根據權利要求1-27中任意一項的聯合產品。33.治療患有抑鬱症、纖維肌痛、焦慮症、應激性尿失禁和/或過敏性腸綜合症的患者的方法，包括向患者給藥根據權利要求1-27中任意一項的聯合產品的步驟。34.O-去甲文拉法辛或其藥學上可接受的鹽或巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療熱潮紅、骨質疏鬆症和/或陰道萎縮；特徵在於低雌激素循環的病症；或抑鬱症、纖維肌痛、焦慮症、應激性尿失禁和/或過敏性腸綜合症的藥物中的應用。35.O-去甲文拉法辛或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療熱潮紅、骨質疏鬆症和/或陰道萎縮；特徵在於低雌激素循環的病症；或抑鬱症、纖維肌痛、焦慮症、應激性尿失禁和/或過敏性腸綜合症的藥物中的應用，其治療還包括給藥巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽。36.巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療熱潮紅、骨質疏鬆症和/或陰道萎縮；特徵在於低雌激素循環的病症；或抑鬱症、纖維肌痛、焦慮症、應激性尿失禁和/或過敏性腸綜合症的藥物中的應用，其治療還包括給藥O-去曱文拉法辛或其藥學上可接受的鹽。全文摘要公開了含有至少兩種活性化合物O-去甲文拉法辛或其藥學上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學上可接受的鹽的聯合產物。還公開了製備這種聯合產物的方法，和使用這種聯合產物治療各種與低循環雌激素水平和低雌激素受體活性有關的疾病的方法。文檔編號A61K31/137GK101151026SQ200680010299公開日2008年3月26日申請日期2006年3月22日優先權日2005年3月31日發明者C·迪奧裡奧,M·法齊,S·沙申請人:惠氏公司