一種製備4‑滷代‑5‑氨基吡唑的方法與流程
2023-06-21 10:22:41
本發明屬於有機化學中雜環化合物領域，具體涉及一種製備4-滷代-5-氨基吡唑的方法。
背景技術：
近十幾年來，雜環化合物因其高效的生物活性而引起醫藥界和農藥界人士的關注，成為當今藥物研究開發的熱點。吡唑類化合物是雜環化合物中一個重要的分支，具有廣泛的生物活性，具有高效、低毒、以及其環上取代基的多變換性，被廣泛應用於消炎、抑菌、殺菌、抗凝血劑、殺蟲、除草、植物生長調節等活性化合物的研究和開發，為新醫藥和農藥的開發提供了大量具有良好活性的化合物。一些含有吡唑類農藥已經商品化，如殺菌劑吡唑嘧菌酯、殺蟲劑氟蟲氰、氯蟲醯胺、除草劑吡唑嘧磺隆等。
5-氨基吡唑是合成許多生物活性物質的重要中間體，例如具有殺蟲活性的芳基吡唑型醯胺化合物，可以用來開發除草劑和植物生長調節劑的芳基吡唑類化合物。1-芳基-5-氨基吡唑上第4個位點的溴代或氯代是優化這些化合物生物活性的重要手段。
目前為止，5-氨基芳基吡唑上的溴代和氯代主要有兩種方法：①用液溴和二氯亞碸，它們不僅具有高毒性和高腐蝕性，要求的反應溫度也是在零下幾十度，且後處理麻煩；②用N-溴代丁二醯亞胺(NBS)和N-氯代丁二醯亞胺(NCS)，反應條件溫和，但是採用柱色譜層析法進行產物純化，操作複雜，不適合工業化生產。因此，選擇合成步驟簡單、工藝過程綠色環保、產品質量佳的合理低成本的合成路線對實現芳基吡唑類化合物大規模的工業化生產具有十分重大的意義。
技術實現要素：
本發明的目的是提出一種製備4-滷代-5-氨基吡唑的方法，具體技術方案如下：
4-滷代-5-氨基吡唑如式I所示，一種製備4-滷代-5-氨基吡唑的方法，包括如下步驟：
1)向式II所示化合物的二氯甲烷溶液中加入滷化試劑，室溫攪拌反應，反應結束後除去二氯甲烷；所述滷化試劑為N-溴代丁二醯亞胺或N-氯代丁二醯亞胺；
2)將步驟1)中產物用酸的水溶液溶解，使PH≤2，加入活性炭，煮沸脫色，然後除去活性炭；
3)在冰水浴下，將步驟2)所得產物用鹼調至PH≥8，結晶析出產物，抽濾，烘乾，得到式I所示化合物；
其中R1代表烷基、環烷基、烷氧基、氰基或硝基；R2代表烷基或芳基，且每個取代基R2為一個或多個滷素原子所取代；X代表Cl或Br。
步驟2)中酸為濃鹽酸、冰醋酸或濃硫酸。
步驟2)中加入活性炭的量為原料質量的5％-20％，煮沸脫色時間為3-5min。
步驟2)中活性炭採用硅藻土抽濾法除去。
步驟3)中鹼為氫氧化鈉、濃氨水或碳酸氫鈉。
式II所示化合物與滷化試劑的摩爾比為(0.5:1)～(5:1)。
式I所示化合物的純度和收率均在90％以上。
本發明的有益效果為：
1、本發明製備4-滷代-5-氨基吡唑的方法不使用高毒性和高腐蝕性的液溴和氯化亞碸，使反應在常溫下就可進行，適合工業化生產，滷代率可達95％以上。
2、本發明使用活性炭煮沸脫色，可除去反應生成的有色雜質，調節PH使目標物從水中結晶析出，收率和純度均可達90％以上。
3、本發明反應條件簡單，步驟操作簡化，無機酸和鹼類物質是最經濟的化工原料，少量活性炭成本很低。
附圖說明
圖1為4-溴-3-異丙基-1-甲基-5-氨基吡唑的液相色譜圖。
圖2為4-溴-1-叔丁基-3-甲基-5-氨基吡唑的液相色譜圖。
圖3為1-(4-溴苯基)-4-氯-3-甲基-5-氨基吡唑的液相色譜圖。
圖4為4-氯-3-乙基-1-(4-氟苯基)-5-氨基吡唑的液相色譜圖。
具體實施方式
5-氨基芳基吡唑化合物具有鹼性基團，它們的鹼性分子與其相應的共軛酸離子有著完全不同的物理化學性質。5-氨基芳基吡唑化合物的共軛酸離子在酸性條件下水溶性很好，在二氯甲烷等有機溶劑中不溶；對應的鹼性分子則在水中溶解性差，在二氯甲烷的溶解性很好。因此，利用分子化合物能被活性炭吸附而離子型化合物不被活性炭吸附的特點，通過調節酸鹼性後用活性炭吸附的方法去除非酸、非鹼性有機物以及溶於水的其它分子化合物，可以達到純化的目的。
本發明提出了一種製備4-滷代-5-氨基吡唑的方法，下面結合實施例對本發明做進一步介紹。
實施例1：4-溴-3-異丙基-1-甲基-5-氨基吡唑的製備
將13.9g 3-異丙基-1-甲基-5-氨基吡唑溶於200mL二氯甲烷中，冰水浴條件下，加入19.9g NBS，緩慢恢復至室溫，攪拌2h；旋蒸除去二氯甲烷，剩餘物用4mol/L鹽酸調至PH≤2，然後加入3g活性炭加熱至沸騰，保持沸騰時間為3-5min，趁熱用硅藻土抽濾，並用去離子水衝洗；所得濾液用12mol/L氫氧化鈉溶液調至PH≥8，此時有大量淺粉色至白色晶體析出，抽濾，乾燥，得20.7g目標產物4-溴-3-異丙基-1-甲基-5-氨基吡唑，產率為95％，純度為95％，液相色譜圖如圖1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(s,5H),2.95(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.2,142.2,76.6,34.7,27.0,20.9.
實施例2：4-溴-1-叔丁基-3-甲基-5-氨基吡唑的製備
將30.6g 1-叔丁基-3-甲基-5-氨基吡唑溶於300mL二氯甲烷中，冰水浴條件下，加入39.8g NBS，緩慢恢復至室溫，攪拌2h；旋蒸出去二氯甲烷，剩餘物用4mol/L鹽酸調至PH≤2，然後加入6g活性炭加熱至沸騰，保持沸騰時間為3-5min，趁熱用硅藻土抽濾，並用去離子水衝洗；所得濾液用12mol/L氫氧化鈉溶液調至PH≥8，此時有大量淺粉色至白色晶體析出，抽濾，乾燥，得42.2g目標產物4-溴-1-叔丁基-3-甲基-5-氨基吡唑的製備，產率為91％，純度為93％，液相色譜圖如圖2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(s,2H),2.09(s,3H),1.53(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.7,141.8,81.0,58.8,28.7,12.3.
實施例3：1-(4-溴苯基)-4-氯-3-甲基-5-氨基吡唑的製備
將25.6g 1-(4-溴苯基)-3-甲基-5-氨基吡唑溶於200mL二氯甲烷中，冰水浴條件下，加入15.0g NCS，緩慢恢復至室溫，攪拌2h；旋蒸出去二氯甲烷，剩餘物用4mol/L鹽酸調至PH≤2，然後加入6g活性炭加熱至沸騰，保持沸騰時間為3-5min，趁熱用硅藻土抽濾，並用去離子水衝洗；所得濾液用12mol/L氫氧化鈉溶液調至PH≥8，此時有大量淺粉色至白色晶體析出，抽濾，乾燥，得26.6g目標產物1-(4-溴苯基)-4-氯-3-甲基-5-氨基吡唑，產率為93％，純度為97％，液相色譜圖如圖3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.50(m,2H),7.44–7.36(m,2H),3.91(s,2H),2.19(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.0,140.7,137.4,132.2,124.0,120.3,93.5,11.3.
實施例4：4-氯-3-乙基-1-(4-氟苯基)-5-氨基吡唑的製備
將41.9g 3-乙基-1-(4-氟苯基)-5-氨基吡唑溶於200mL二氯甲烷中，冰水浴條件下，加入30.0g NCS，緩慢恢復至室溫，攪拌2h；旋蒸出去二氯甲烷，剩餘物用4mol/L鹽酸調至PH≤2，然後加入8g活性炭加熱至沸騰，保持沸騰時間為3-5min，趁熱用硅藻土抽濾，並用去離子水衝洗；所得濾液用12mol/L氫氧化鈉溶液調至PH≥8，此時有大量淺粉色至白色晶體析出，抽濾，乾燥，得目標產物4-氯-3-乙基-1-(4-氟苯基)-5-氨基吡唑44.1g，產率為92％，純度為98％，液相色譜圖如圖4。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.56–7.45(m,2H),7.19–7.09(m,2H),3.80(s,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.22(d,J＝246Hz),150.7,140.7,134.5(d,J＝2.9Hz),125.1(d,J＝8.2Hz),116.0(d,J＝22.5Hz),115.9,92.20(s),19.6,12.2.