製備穩定的西甲矽油/阿爾維林組合的方法

2023-06-22 00:03:41 2

專利名稱：製備穩定的西甲矽油/阿爾維林組合的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備穩定的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合的方法。本發明進一步 涉及一種製備藥物組合物的方法，尤其是用於治療伴隨著鼓脹(meteorism)的功能性消化 紊亂組合物。
背景技術：
功能性的腸紊亂或者非器質性的結腸病也被稱為功能性的腸失調或功能性的結 腸病。它們都涉及腸運動的失調(腹瀉，便秘或者兩者的交替)並伴隨著腹部疼痛和胃氣 脹(氣脹症)，但它們沒有器質性的病因。這種失調會發展成為長期和反覆的發作。
腸的鼓脹是一種由導致腹部疼痛的腸內的氣體引起的腹部膨脹。它是功能性腸紊 亂的一種很常見的症狀。腸的鼓脹不是一種嚴重的類型。 阿爾維林是一種解痙藥，常用於治療痙攣和伴有疼痛的腸紊亂，也用於治療過敏 性的腸綜合症(IBS)。阿爾維林作用於平滑肌細胞，阻止由傳入副交感神經的剌激導致的 小腸收縮。它也通過5-HTlA羥色胺受體拮抗作用來起內臟抗感受疼痛的作用。這種作 用在大鼠的直腸膨脹模型中得到特別的論證(CoelhoAM et al. Rectal antinociceptive properties of alverine citrate are linked to antagonismat the 5—HT1 A receptor subtype. J Pharm Pharmacol. 2001 ;53(10) :1419-26)。 西甲矽油是一種二甲矽油和二氧化矽的混合物，其具有消泡作用。用於治療腸的 腫大和氣脹。多種製劑都含有這種混合物。 用於治療伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂的一些藥物組合物是市場上可買到的。可 提及的是曲美布汀，溴化匹維溴銨，美貝準林(meveberine)，間苯三酚與西甲矽油的混合物 以及檸檬酸阿爾維林和西甲矽油的混合物。 在這些組合物中，檸檬酸阿爾維林/西甲矽油的混合物(由Mayoly Splinder公
司以商標Meteospasmyl⑧銷售)被公認為在治療尤其是伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂症 狀上是有效的。 然而，阿爾維林鹽和西甲矽油是難於配製在一個組合物中，因此存在著得到一種 製備穩定和均勻的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合的方法的需求。這種方法能促進把兩種活 性成分配製在一個藥物組合物中，尤其是允許得到單位劑量的再現性，這一點對於得到具 有符合要求的活性物質成分的比率的藥用產品是必要的。

發明內容
本發明的目的是解決上述那些問題。 因此，本發明的一個目的是提供一種製備穩定的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合的 方法。 本發明的一個進一步的發明目的是提供一種製備藥物組合物的方法，尤其是治療
伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂的組合物。
具體實施例方式
在第一個方面，本發明提供一種製備穩定的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合的方 法，所述方法包括下列連續的步驟 (a)優選在溫和的攪拌下，在混合器中加入部分西甲矽油，然後
(b)在劇烈攪拌下向混合器中加入全部的阿爾維林鹽，然後
(c)在劇烈攪拌下向混合器中加入剩餘的西甲矽油，禾口
(d)保持溫和的攪拌。 根據本發明，所期望的組合中的西甲矽油阿爾維林鹽的重量比率應在240 : 50 和360 : 70之間。在一種特別優選的實施方案中，西甲矽油和阿爾維林鹽(尤其是阿爾維
林檸檬酸鹽)之間的比率是300 : 60。在整個本申請的說明書中，除非另作表明，所述百分
數是指重量百分比。 用於製備本發明的組合的西甲矽油為具有足夠低的粘度以利於簡便地實施本發
明的方法和均勻地分散阿爾維林鹽的油的形式。 因此，在一種特別的實施方案中，用於本發明方法的西甲矽油具有在105Pa(或者 latm)和2(TC情況下小於6000mPa. s(或者釐泊，cP)的粘度。有利的是，西甲矽油的粘度 在1000和6000mPa. s之間，優選在2500和5000mPa. s之間，更優選在2500和4500mPa. s之間。 本發明的方法包括將上述的西甲矽油與阿爾維林鹽混合。根據本發明，阿爾維林 鹽是指有機或者無機的阿爾維林鹽。作為可以使用的有機鹽，值得一提的是阿爾維林葡糖 酸鹽、阿爾維林乙酸鹽、阿爾維林檸檬酸鹽、阿爾維林油酸鹽或者阿爾維林草酸鹽。作為無 機的阿爾維林鹽，值得一提的是阿爾維林氯化物、阿爾維林硼酸鹽、阿爾維林硝酸鹽、阿爾 維林磷酸鹽、阿爾維林硫酸鹽或者阿爾維林碳酸鹽。 根據本發明，優選的有機鹽是阿爾維林檸檬酸鹽，並且優選的無機鹽是阿爾維林 氯化物。在一種特別優選和有利的實施方案中，所述阿爾維林鹽是阿爾維林檸檬酸鹽。
有利地，控制西甲矽油在與阿爾維林鹽混合之前的溫度來控制其粘度。因此，在混 合之前，西甲矽油的溫度是在17和22t:之間(該溫度範圍稱為環境溫度)。比如在混合之 前西甲矽油的溫度可以是2(TC。 此外，控制混合物的溫度條件以控制所述組合的粘度，從而促進這兩種活性成分 的混合，而不會超過可能使兩種活性成分中任一種變性的值。因此，優選地，在貫穿本發明 方法的整個過程之中，混合物的溫度優選保持在60°C以下，更優選在50°C以下。更優選地， 溫度維持在4(TC或以下。此外也優選，在整個本發明方法的過程中，溫度保持在3(TC以上。 因此，在一個優選的實施方案中，混合物的溫度在30和6(TC之間，更優選在30和5(TC之 間，進一步優選在35和4(TC之間。例如，通過用包括溫度監控裝置、冷卻和/或加熱裝置的 混合器來控制和維持溫度。 除非另作說明，否則本發明的方法的步驟是在大氣壓力下進行的。 本發明的製備西甲矽油和阿爾維林鹽的組合的方法對應於連續地混合這兩種活
性成分。 首先，在步驟(a)中，優選在溫和的攪拌下，進一步優選在行星式攪拌下，在混合
4器中加入部分西甲矽油。 在步驟(a)中，當在溫和的攪拌下加入西甲矽油後，調節攪拌速度以確保西甲矽 油不會被劇烈攪拌。該步驟(a)的攪拌有助於形成和保持西甲矽油液體以利於最大地促進 阿爾維林的分散。 有利地，在步驟(a)中加入到混合器中的西甲矽油的量相對於最後生產的組合中 西甲矽油的總量為25-75^%，優選在40-60%之間。更優選地，在步驟(a)中加入到混合 器中的西甲矽油的量相對於最後生產的組合中西甲矽油的總量為50%。例如，為了製備重
量比是300g : eog的西甲矽油阿爾維林鹽混合物，尤其是西甲矽油阿爾維林檸檬酸鹽
的混合物，在步驟(a)中加入50%西甲矽油到混合器中，也就是在步驟(a)中先加入150g 西甲矽油。 在步驟(b)中阿爾維林鹽，尤其是阿爾維林檸檬酸鹽，在劇烈攪拌下加入到混合 器中，優選是在槽底攪拌下，特別是通過放置在槽底的轉子/定子渦輪攪拌器。應用在槽底 的攪動有利於促進阿爾維林鹽在西甲矽油中分散。因此這種類型的攪拌確保了分散質的分 散和均勻。步驟(b)可在真空下進行以避免空氣的進入並有利於阿爾維林的加入。步驟 (b)的劇烈攪拌可任選地通過溫和地攪拌，優選通過行星式攪拌完成。因此步驟(b)可以包 括雙重的攪拌(例如，行星式攪拌和渦輪攪拌)。 當然，本領域的技術人員將保證調節混合參數以適應用來製備所述兩種活性成分 的組合的設備，尤其是考慮到使用的混合器的大小尺寸。例如，在直徑1米、600公升容積 的混合器中行星式的攪拌以3-20rpm(轉/分)進行，渦輪攪拌(放置在槽底的轉子/定 子)以500-2200rpm(在轉子/定子處)相當於剪切速率在4200s_l與15000s_l之間進行。 在一種優選的實施方案中，在這種類型的混合器中行星式攪拌是以7rpm進行，渦輪攪拌以 1800-1900rpm進行，相當於剪切速率在12000s_l與13000s_l之間。 本領域技術人員還將確保調節阿爾維林鹽的加入速率和混合持續時間以適於用 於組合的活性成分的量。 有利地是，在加入阿爾維林鹽後繼續攪拌一段充足的時間來允許阿爾維林鹽在西 甲矽油中得到最佳分散。例如，在加入阿爾維林鹽後繼續攪拌至少io分鐘，優選繼續攪拌 至少15分鐘。 最後，在本發明方法的步驟(c)中，在劇烈的攪拌下，把剩餘的西甲矽油加入到混 合器中，優選是在槽底攪拌下，尤其是通過放置在槽底的轉子/定子渦輪攪拌器，並可任選 地通過溫和的攪拌優選是行星式攪拌加以補充。有利地是，在步驟(c)中加入剩餘的西甲 矽油後繼續劇烈攪拌至少10分鐘，優選至少20分鐘。 優選地，為了獲得兩種活性成分令人滿意的均勻度，在步驟(c)後進行溫和的攪 拌至少45分鐘。這種繼續的攪拌對應於步驟(d)。在步驟(d)中的繼續攪拌將會在單位分 布前最終確定和保存藥學組合物中的均勻的西甲矽油阿爾維林鹽組合。
在步驟(d)中，任選向所述組合施加真空，以使所述組合脫氣。
本發明的製備西甲矽油和阿爾維林鹽(優選是阿爾維林檸檬酸鹽)的組合的方 法允許兩種活性成分均勻和穩定的組合。優選通過適度的但是恆定的攪拌(優選通過在 3-20rpm，例如在7rpm下進行行星式攪拌)和通過維持混合物的溫度在25-4(TC保持這種狀 態。當然，本領域技術人員會確保這些攪拌參數適於用來製備兩種活性成分的組合的設備，尤其是考慮到使用的混合器的大小尺寸。繼續的攪拌防止了任何沉澱現象，並且受控的溫度使西甲矽油流動性得到控制，從而也減小了沉澱的風險。此外，維持溫度在這一範圍內提供了適合於包封條件、尤其是裝入軟明膠膠囊的預熱的混合物。 因此，根據上述方法獲得的組合可以隨後用來生產藥劑，尤其是用來治療伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂的藥劑。 上述的西甲矽油和阿爾維林鹽(優選是阿爾維林檸檬酸鹽)的組合因此可以根據所述組合物的物理性質被配製成任何可能的劑型(galenic form)。特別可以考慮膠囊形式的製劑，尤其是硬膠囊或軟明膠膠囊。 有利地是，生產的組合特別適合軟明膠膠囊形式的製劑。在這個方面，象上面所描述的那樣，本發明的方法獲得的組合被保持在一定的溫度，使得其可例如在25-4(TC之間的溫度，優選在30-4(TC之間的溫度填充到軟明膠膠囊中。 因此本發明進一步涉及一種生產膠囊形式、優選軟明膠的形式的單位藥物組合物的方法，所述方法包括用根據本發明的方法獲得的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合填充膠囊，優選是軟明膠膠囊。在一種特別優選的實施方案下，生產本發明的藥物組合物的方法包括用重量比為300 : 60的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合填充軟明膠膠囊，所述的組合是根據上面所描述的製備方法製造的。 膠囊尤其是軟明膠膠囊的填充，是本領域技術人員所熟知的方法，本領域技術人員將能夠運用這種知識來配製根據上述的方法生產的組合。軟明膠膠囊尤其是由有多種來源的明膠(動物或植物)製得。明膠在75t:於包含甘油的純化水中熔融60分鐘。明膠的選擇取決於其Bloom數目和熔點，從而形成具有均勻顏色、外觀(100%明膠顆粒熔化)和粘度(150Bloom的明膠具有優良的成膜特性)的明膠塊(gelatin mass)。
現在用下面的實施例來舉例說明本發明，但本發明並不限於所述實施例。
實施例 製備西甲矽油和阿爾維林檸檬酸鹽組合的方法 下面的實施例舉例說明了製備300 : 60重量比的均勻的西甲矽油和阿爾維林檸檬酸鹽組合的方法。 在600升容積的帶有恆溫器、配備有行星式攪拌以及置於槽底的渦輪混合器(轉子/定子)的不鏽鋼混合器中加入50%的西甲矽油(135kg)，以7轉/分的速度進行行星式攪拌。 調節行星式的攪拌的速度以確保西甲矽油不會被劇烈地攪拌。該攪拌有助於形成和保持西甲矽油的流動性從而獲得阿爾維林檸檬酸鹽的最佳分散。 然後加入阿爾維林檸檬酸鹽(100%，即54kg)。 一旦其被加入，運行放置在槽底的轉子/定子渦輪混合器來促進阿爾維林檸檬酸鹽在西甲矽油中的分散，繼續行星式攪拌。所用的渦輪是鋸齒狀的渦輪，轉子和定子經調節以剪切阿爾維林檸檬酸鹽碎片。這種類型的攪拌因此確保了分散以及分散質的均勻。優選放置在槽底部的渦輪的攪拌速率，是大約1800-1900轉/分，相當於12500s-l的剪切速率。 將雙重的攪拌(行星式攪拌和渦輪攪拌)繼續進行15分鐘，同時控制溫度確保不
會超過40°C 。如果必要，運行混合器的冷卻循環以防止混合物過熱。 然後加入西甲矽油的剩餘部分(50%，即135kg)，將雙重攪拌繼續進行20分鐘。
然後停止渦輪混合，僅繼續進行行星式攪拌。 對組合真空脫氣，單獨繼續進行行星式攪拌45分鐘。 如此獲得的組合是均勻的。通過適度但是恆定的攪拌(7轉/分的行星式攪拌) 和保持溫度在25-4(TC來維持均勻度。攪拌必須足以防止任何沉澱現象，溫度的控制使西甲 矽油的流動性得到維持(減小了沉澱的風險)，並且提供了適合於立即注入軟明膠膠囊的 預熱的混合物。 如此獲得的組合能用來生產其劑型更適合給藥的單位藥物組合物。
日月附她4^ 將在熔化明膠後獲得的明膠塊在低速攪拌下保持溫度在55°C 。
如果必要，這些明膠塊可以著色。
包封 包封包括將西甲矽油阿爾維林檸檬酸鹽的溶液封入明膠殼中，溶液在攪拌下保 持均勻並保持在35t:的溫度下。 將半液體狀明膠溶液通過兩個滾動的用氣流或冷卻水循環來降溫的滾筒來製成
固定厚度的薄膜。 —接觸到冷的圓筒，明膠薄膜就膠凝並變成柔韌的帶狀物。通過使所這兩條凝膠
帶通過兩個相同的、旋轉的、周圍具有孔隙的模具從而形成膠囊，所述孔隙用於確定膠囊的 大小和形狀。 用計量泵(dosing pump)來將用於包封的產品注入到每個小囊中。這樣的兩條明 膠帶在注入的產品的質量的壓力下變形。將如此所形成的膠囊通過加熱和模具上所施加的 壓力結合。 所獲得的膠囊在乾冷空氣的作用下逐漸冷卻，同時持續地滾動以避免變形。明膠 乾燥後，即在明膠溶液中所含的水蒸發之後，膠囊形成了其最終形態，形成了包封有均勻的 大量的西甲矽油和阿爾維林檸檬酸鹽的固體形狀。
權利要求
製備穩定的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合的方法，所述方法包括下列連續的步驟(a)優選在溫和的攪拌下，向混合器中加入部分西甲矽油，然後(b)在劇烈攪拌下向所述混合器中加入全部的阿爾維林鹽，然後(c)在劇烈攪拌下向所述混合器中加入西甲矽油的剩餘部分，以及(d)保持溫和的攪拌。
2. 權利要求1所述的方法，其中在所製備的組合中，西甲矽油和阿爾維林鹽的重量比 是在240 : 50至360 : 70之間。
3. 權利要求l所述的方法，其中所述組合中加入的西甲矽油具有2500至4500mPa. s之 間的粘度。
4. 權利要求l所述的方法，其中在步驟(a)所加入的西甲矽油佔所述組合中西甲矽油 總量的50%。
5. 權利要求1所述的方法，其中步驟(a)所進行的攪拌通過行星式攪拌進行。
6. 權利要求1所述的方法，其中步驟(b)和(c)所進行的劇烈攪拌是使用放置在槽底 部的轉子/定子渦輪攪拌器進行的，任選地通過溫和的行星式攪拌來完成。
7. 權利要求l所述的方法，其中所述方法的整個過程中所述組合的溫度保持在 30-50。C之間。
8. 權利要求l-7任一項所述的方法，其中阿爾維林鹽是阿爾維林檸檬酸鹽。
9. 權利要求8所述的方法，其中西甲矽油和阿爾維林鹽的重量比是300 : 60。
10. —種生產軟膠囊形式的單位藥物組合物的方法，其包括將根據權利要求1-9任一 項所述的方法得到的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合填充進軟膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種製備穩定的西甲矽油和阿爾維林鹽的組合的方法。本發明進一步涉及一種製備藥物組合物的方法，尤其是用於治療伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂組合物。
文檔編號A61K31/137GK101766588SQ200810190988
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月30日 優先權日2008年12月30日
發明者B·德隆-比加爾 申請人:法國優德製藥廠