一種穩定的西他沙星藥物組合物的製作方法

2023-06-22 23:38:21 1

專利名稱：：一種穩定的西他沙星藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種穩定的西他沙星藥物組合物。本發明的藥物組合物可用於治療治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細菌感染。
背景技術：
：近年來，世界抗生素市場的平均年增長率為8%左右，其中抗生素的市場份額約為250億260億美元。當前，全球抗感染藥物市場正面臨從品牌藥向非專利藥的關鍵轉變，也導致了2006年該市場銷售收入較2004年略微下降了1.8%，2007年比上年增長了6.5%左右，2008年將以5%6%的速度增長，增速略有降低；由於新產品產生顯著的拉動作用，2010年抗感染藥市場將達到近年來的增長峰值。在國內醫藥市場中，抗感染藥物已經連續多年位居銷售額第1位，年銷售額為200多億元，佔全國藥品銷售額的30%，全國6700國家藥品生產企業中，有1000多家在生產各類抗生素，產品競爭異常激烈。值得一提的是，近年來，喹諾酮類和大環內酯類抗生素的銷售額處於明顯上升態勢。喹諾酮類和其他抗菌藥的作用點不同，它們以細菌的脫氧核糖核酸(DNA)為靶。細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀(稱為超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA迴旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進一步造成染色體的不可逆損害，而使細菌細胞不再分裂。它們對細菌顯示選擇性毒性。當前，一些細菌對許多抗生素的耐藥性可因質粒傳導而廣泛傳布。本類藥物則不受質粒傳導耐藥性的影響，因此，本類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。氟喹諾酮類抗感染藥是一類以1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸為基本結構的全合成抗生素。1962年美國Sterling-Winthrop研究所在合成抗症藥氯喹的過程中偶然發現的第1個含有4-喹酮母核的藥物_萘啶酸(Nalidixicacid)開闢了化學合成藥物對抗病原微生物感染的新途徑.但由於萘啶酸的抗菌譜窄、抗菌力弱、血漿濃度較低，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷白桿菌、少部分變形桿菌有抗菌作用。現已被淘汰；第2代以吡哌酸(Pipemidicacid)和西諾沙星(Cinoxacin)為代表，抗菌活性有所提高，但血槳濃度低，僅限於治療腸道和尿路感染，現亦較少用；第3代的主要特點是在母核6位碳上引入氟原子，並在側鏈上引入哌嗪環或甲基惡唑環，使抗菌活力明顯增強，血漿藥物濃度大為提高，在組織和體液內分布較廣，對葡萄球菌等革蘭陽性菌也有抗菌作用，對一些革蘭陰性菌的抗菌作用則進一步加強。新型喹諾酮類藥物西他沙星等由於結構中含有一個順式氟環丙胺基團，而具有良好的藥代動力學特性，並可以減輕不良反應，其體外抗菌活性較大多數同類藥物明顯增強。關於體外抗菌活性的研究證明，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厭氧菌(包括脆弱類桿菌)以及支原體、衣原體等具有較強的抗菌活性，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。本品口服吸收好、組織分布廣泛，在中樞神經系統外的多種組織中的藥物濃度均高於血清藥物濃度，因此，是治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細菌感染的重要藥物。新型喹諾酮類抗生素，由於其化學結構，對光較為敏感，採用常規製備方法，易造成降解，變色。因此有必要開發穩定的，含有西他沙星的藥物組合物。為解決現有技術中存在的問題，本發明提供一種穩定的西他沙星藥物組合物，經過大量的技術方案的設計和研究，我們以焦亞硫酸鈉作為穩定劑，選取最優的處方和工藝，解決了上述技術缺陷。
發明內容本發明公開了一種穩定的藥物組合物，該組合物包含有效治療量的西他沙星，藥物穩定劑和藥學上可接受的輔料。本發明所提供的藥物組合物，其特徵在於西他沙星佔組合物重量的0.01%70%。本發明提供的藥物組合物，其所述的藥物穩定劑選自焦亞硫酸鈉，檸檬酸鹽，十二烷基硫酸鈉，優選焦亞硫酸鈉，優選範圍為0.015%。本發明提供的藥物組合物，其為片劑形式，各組分比例為tableseeoriginaldocumentpage4本發明提供的藥物組合物，其為顆粒劑形式，各組分比例為tableseeoriginaldocumentpage4以下通過試驗數據說明本發明的有益效果。實施本發明的實施例5和實施例6與現有技術製備的實施例7的產品進行了恆溫加速穩定性試驗數據比較。加速試驗結果時間實施例5實施例6實施例7o天0.32%0.39%0.38%l個月0.31%0.39%0.51%2個月0.36%0.43%0.71%3個月0.39%0.45%1.04%6個月0.42%0.48%1.54%結論合格合格不合格以上試驗結果表明採用實施例5、實施例6製備片劑和顆粒劑在加速條件下，放置6個月有關物質基本無明顯變化，實施例7製得的樣品在加速3個月後有關物質增至1.04%，增長嚴重，說明處方中加入少量的焦亞硫酸鈉，能起到較好的穩定作用。本發明的優勢在於工藝成熟，操作簡單，適合產業化規模生產。以下處方設計及優化試驗用於說明本發明遵循一般製劑處方設計原則，設計處方原輔料百分比(％，重量)西他沙星25微晶纖維素50預膠化澱粉19低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂1製備方法將西他沙星，微晶纖維素，預膠化澱粉，低取代羥丙基纖維素混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，壓片。項目顆粒休止角硬度脆碎度崩解時間處方37.1°5.78kg0.233分39秒處方各指標檢測結果尚可，將其放入影響因素，考察其穩定性。4500LX士500LX光照條件影響因素試驗結果tableseeoriginaldocumentpage6以上試驗結果表明，該處方在高溫和光照條件下放置10天後有關物質明顯增加，該處方不穩定。該藥物對光和熱較為敏感，在高溼條件下略有增減，應進一步改善本處方，加入一定量穩定劑。根據上述實驗結果設計以下處方tableseeoriginaldocumentpage6製備方法將西他沙星與輔料混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，壓片。將其放入影響因素考察間隔時間(天)外觀色澤溶出度(%)有關物質(％)單一雜質總雜質(%)處方i-o天白色片97.80.120.3299.6處方1-10天光照白色片97.90.250.4799.5處方1-10天高溫白色片97.60.260.4899.4處方1-10天高溼白色片97,50,240.4699.6〕040]間隔時間(天)外觀色澤溶出度(%)有關物質(％)單一雜質總雜質含量(%)處方2-0天白色片98.80.110.3399.6處方2-10天光照白色片98.00.230.4399.6處方2-10天高溫白色片98.60.240.4499.5處方2-10天高溼白色片98.50.240.4499.6〕041]間隔時間(天)外觀色澤溶出度(%)有關物質(％)單一雜質總雜質含量(%)處方3-0天白色片98.30.130.3399.5處方3-10天光照白色片98.20.130.3399.6處方3-10天高溫白色片98.10.150.3599.4處方3-10天高溼白色片98.50.140.3499.6tableseeoriginaldocumentpage80043]tableseeoriginaldocumentpage83044]tableseeoriginaldocumentpage8以上試驗結果表明，處方l-處方6在高溫高溼光照條件下放置IO天，有關物質沒有明顯增加，較穩穩定。其他各項檢測結果均符合規定。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。實施例1原輔料百分比(％，重量)西他沙星25亞硫酸鈉4微晶纖維素50預膠化澱粉15低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂1製備方法將西他沙星與亞硫酸鈉預混，再稱取微晶纖維素，預膠化澱粉，低取代羥丙基纖維素混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例2原輔料百分比(％，重量)西他沙星亞硫酸鈉1微晶纖維素15庶糖72交聯羧甲基纖維素鈉硬脂酸鎂2製備方法將西他沙星與亞硫酸鈉預混，再稱取微晶纖維素，蔗糖，交聯羧甲基纖維素鈉混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，裝袋。實施例3原輔料百分比(％，重量)西他沙星25硫代硫酸鈉4微晶纖維素50預膠化澱粉15低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂1製備方法將西他沙星與硫代硫酸鈉預混，再稱取微晶纖維素，預膠化澱粉，低取代羥丙基纖維素混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，壓9片。實施例4tableseeoriginaldocumentpage10製備方法將西他沙星與硫代硫酸鈉預混，再稱取微晶纖維素，蔗糖，交聯羧甲基纖維素鈉混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，裝袋。實施例5tableseeoriginaldocumentpage10製備方法將西他沙星與焦亞硫酸鈉預混，再稱取微晶纖維素，預膠化澱粉，低取代羥丙基纖維素混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例6原輔料百分比(％，重量)西他沙星0,05焦亞硫酸鈉3微晶纖維素15庶糖71.95交聯羧甲基纖維素鈉8硬脂酸鎂2製備方法將西他沙星與焦亞硫酸鈉預混，再稱取微晶纖維素，蔗糖，交聯羧甲基纖維素鈉混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，裝袋。實施例7(對比實施例)原輔料百分比(％，重量)西他沙星25微晶纖維素50預膠化澱粉19低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂1製備方法將西他沙星，微晶纖維素，預膠化澱粉，低取代羥丙基纖維素混勻，採用50%乙醇水溶液製備軟材，乾燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，壓片。1權利要求一種穩定的西他沙星藥物組合物，其特徵在於含有有效治療量的西他沙星，藥物穩定劑和藥學上可接受的輔料。2.權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於西他沙星佔組合物重量的0.01%70%。3.權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於所述的藥物穩定劑為亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉。4.權利要求1或3所述的藥用組合物，其特徵在於所述的藥物穩定劑優選焦亞硫酸鈉。5.權利要求1或3所述的藥物組合物，其特徵在於所述的藥物穩定劑佔組合物重量的0.01%5%。6.權利要求1所述的藥物組合物，其為片劑形式，各組分比例為tableseeoriginaldocumentpage27.權利要求1所述的藥物組合物，其為顆粒劑形式，各組分比例為tableseeoriginaldocumentpage2全文摘要本發明涉及一種穩定的西他沙星藥物組合物，包含有效治療量的選自西他沙星的新型口服喹諾酮抗生素藥物，選自如焦亞硫酸鈉等的藥物穩定劑和藥學上可接受的輔料，可有效防止有效成分的降解，本發明的藥物組合物可用於治療治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細菌感染。文檔編號A61K47/02GK101756983SQ20091007107公開日2010年6月30日申請日期2009年11月2日優先權日2009年11月2日發明者嚴潔,黃欣申請人:嚴潔