粉液碳酸氫鹽腹膜透析液及其製備方法與流程
2023-06-23 10:13:36
本發明涉及一種粉液碳酸氫鹽腹膜透析液及其製備方法，屬於醫藥領域。
背景技術：
腹膜透析液使用的緩衝液有三種：醋酸鹽、乳酸鹽、碳酸氫鹽，醋酸鹽作為鹼基的透析液生物相容性差，已被市場淘汰。目前，市場上售的腹透液為乳酸鹽和碳酸氫鹽。乳酸鹽型腹膜透析液在緩衝鹼、高糖、高葡萄糖降解產物(GDPs)、高糖基化終末產物(AGEs)及低pH值等諸多方面會對患者產生不利影響，長時間使用後可導致腹膜纖維化及超濾量減少，是腹透患者退出PD治療的主要原因。碳酸氫鹽腹透液生物相容性最好，但透析液中的鈣和鎂離子碰到碳酸氫鹽會形成碳酸鈣和碳酸鎂沉澱。
目前在歐洲國家使用的碳酸氫鹽腹透液通過雙室袋的結構隔離碳酸氫鹽和鈣鎂離子，臨用前混合。但是，這種雙室袋包裝的液液碳酸氫鹽腹膜透析液中的碳酸氫鈉溶於水易分解為二氧化碳和水，在滅菌過程中，包裝袋材料的分子級孔隙擴大，二氧化碳會釋放出來，部分通過孔隙釋放到包裝袋外，部分釋放到存留在包裝袋裡，致使腹透液pH值不穩定，影響使用效果。CN103432164A採用向液體中充入CO2氣體的方法、調節pH和加高阻隔外包袋的方法，使得碳酸氫鹽液體處在離子動態平衡狀態，保證了碳酸氫鈉在滅菌和存放過程中質量的穩定性。但是衝入CO2氣體的量的標準不好把控，且加高阻隔外包袋成本提高。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種粉液碳酸氫鹽腹膜透析液及其製備方法，解決了碳酸氫鹽溶於水後不穩定且碳酸氫鹽與鈣鎂離子反應發生沉澱問題。
本發明的技術方案為：
一種粉液碳酸氫鹽腹膜透析液包括固狀的碳酸氫鹽粉末和液狀的混合溶液(以下簡稱混合溶液)；所述碳酸氫鹽粉末優選碳酸氫鈉粉末，所述混合溶液是指以注射用水為溶劑，溶解有滲透劑、電解質和緩衝鹼的混合溶液。
所述滲透劑選擇葡萄糖、葡聚糖、左旋肉鹼、胺基酸、艾考糊精或糊精，優選葡萄糖或葡聚糖，其作用在於，在透析液使用時，控制滲透液的滲透壓，以更好的促進腹腔毛細血管中的有毒物質排到透析液中。
所述電解質選擇氯化鈣、氯化鎂和氯化鈉的混合物，其作用在於：在透析液使用時，實現人體內電解質平衡；
所述緩衝鹼選擇乳酸鹽或檸檬酸鹽，優選的是乳酸鹽，其作用在於：在透析液使用時，起到酸鹼平衡；
所述粉液碳酸氫鹽腹膜透析液按照下述重量份配比配製(以1L混合溶液為基準進行說明)：
碳酸氫鹽粉末：1.5-3.0g，混合溶液：1L；
混合溶液中，各組分的配比為：
滲透劑：13-39g/L，電解質中：氯化鈣為0.16-0.20g/L、氯化鎂為0.04-0.07g/L、氯化鈉為5-8g/L，緩衝鹼：乳酸鈉為1.5-2.5g/L或檸檬酸鈉為0.25-0.42g/L；
採用鹽酸調節混合溶液的pH為3.0-4.0。
本發明中，混合溶液的pH至關重要，因為其要考慮葡萄糖貯存時的穩定性，經研究發現葡萄糖隨著pH的變化，糖基化產物也會不同，其中混合溶液中pH調節為3.0-4.0區間範圍內時，滅菌後的5-羥甲基糠醛值最低，5-羥甲基糠醛為葡萄糖的代謝產物，因此5-羥甲基糠醛的量越少，說明葡萄糖在混合溶液中的穩定性越好。此外，還需要考慮混合碳酸氫鹽粉末和混合溶液後，溶液的pH要在人體承受的pH範圍內，優選碳酸氫鹽粉末和混合溶液混合後，pH為6.0-7.0。
一種粉液碳酸氫鹽腹膜透析液的製備方法，包括以下步驟：
(1)固體室灌裝：
向雙室袋中的固體室添加定量的碳酸氫鹽粉末，加塞。
(2)液體室配製灌裝：
向配製罐內加入50～60℃、65％-75％處方量的新鮮注射用水，依次投入處方量的滲透劑、電解質和緩衝鹼溶解，充分攪拌10～15分鐘，待完全溶解後加注射用水至足量，測定pH，用稀鹽酸將pH調至3.0-4.0，攪勻得到藥液，然後進行灌裝，將其灌裝入雙室袋的液體室中。
所述步驟(2)中，採用藥液泵，使藥液分別經濾芯過濾，然後進行灌裝，將其灌裝入雙室袋的液體室中。
所述固狀的碳酸氫鹽粉末和混合溶液分裝在雙室袋的固體室和液體室中，固體室和液體室之間設置虛焊條，二者分開儲存；臨用時擠壓雙室袋的液體室，使虛焊條打開，充分混勻後使用。
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
(1)解決了碳酸氫鹽與鈣鎂離子反應發生沉澱問題，同時增加了混合溶液的穩定性。
(2)解決了碳酸氫鹽溶於水後不穩定的問題，產品不需要高阻隔外包袋包裝，降低了成本且使用方便。
具體實施方式
以下結合實施例對本發明進行詳細的闡述。
實施例1：
碳酸氫鹽為3.0g粉末狀，裝在固體室；液體室中混合溶液體積為1000ml，混合溶液中各成分質量見表1：
表1實施例1混合溶液中各成分質量
混合後各成分質量見表2：
表2實施例1混合後各成分質量
實施例2：
碳酸氫鹽為1.50g粉末狀，裝在固體室；液體室中混合溶液體積為1000ml，混合溶液中各成分質量見表3：
表3實施例2混合溶液中各成分質量
混合後各成分質量見表4：
表4實施例2混合後各成分質量
製備實施例：
(1)固體室灌裝：
向雙室袋中的固體室添加定量的碳酸氫鹽粉末，加塞。
(2)液體室配製灌裝
向配製罐內加入50～60℃、70％處方量的新鮮注射用水，開啟攪拌槳，依次投入處方量的滲透劑、電解質和緩衝鹼溶解，充分攪拌12分鐘，待完全溶解後加注射用水至足量，測定pH，用稀鹽酸將pH調至3.0-4.0，攪勻，得到藥液。開啟藥液泵，使藥液分別經5μm、0.45μm濾芯，然後準備灌裝，將藥液灌裝入雙室袋的液體室中。
加塞：加藥塞加至袋體較小的A室軟管上，連接折芯加至袋體較大的B室軟管上。每30分鐘檢查一次外觀質量，根據實際情況，如有調整，調整後跟蹤一個循環，每袋都應檢查。每30分鐘檢查一次裝量；每小時檢查一次可見異物、檢漏試驗，應合格，或進行適當調整。
添加腹透用引流袋，先把軟管與廢液袋管路理齊順直，並使廢液袋貼住藥液袋。雙手打開外包袋，將藥液袋底部先裝入外包袋內，將藥液袋與廢液袋裝入外包袋內後，鋪整齊管路，並保證管路延外包袋四周均勻鋪開。
裝袋完畢後的產品應小心將產品置於中轉桌上，用焊封機封口。在參數為115℃滅菌30分鐘，每櫃的F0值大於8(滅菌時探頭需插在容量較大的藥液袋中)。
實驗效果及分析：
測量實施例產品滅菌後與市售的採用雙室袋包裝的液液的碳酸氫鹽腹膜透析液(對照樣品)的性質，分別測量加速存放1、3、6個月及常溫存放3、6個月的混合後碳酸氫鈉含量、混合後pH值、5-羥甲基糠醛的含量；其中加速存放的條件為：40±2℃、25±5％RH，常溫存放的條件為：25±2℃、40±5％RH；實驗結果詳見表5。
表5樣品存放結果檢測
(注*0.01<P<0.05具有顯著性差異)
由上表可以看出，加速、常溫放置6個月後，樣品混合後，本發明提供的實施例粉液雙室袋比市售的液液雙室袋碳酸氫鹽含量更高，說明本發明通過將碳酸氫鈉以固體粉末的形式單獨保存在粉劑袋中，在臨用時混合的效果比液液保存的效果更好。