帕羅西汀控釋組合物的製作方法

2023-06-23 04:33:36 2

專利名稱：帕羅西汀控釋組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有帕羅西汀或其藥學上適用鹽的製劑，以及它在治療和/或預防某些疾病中的應用。
背景技術：
美國專利No.4,007,196特別敘述了通常稱為帕羅西汀的化合物。該化合物是選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，目前在世界範圍內作為治療和/或預防抑鬱症銷售。
目前唯一銷售的帕羅西汀鹽酸鹽製劑是吞服片劑。

發明內容
現已令人驚奇地發現，含有帕羅西汀的控釋(controlled release)和延時釋放(delayed release)製劑可以意想不到地減少由於吞服片劑產生的副作用。
因此，本發明提供了含有帕羅西汀或其藥學上適用鹽的控釋和延時釋放製劑。
另一方面，本發明提供了含有SSRI的控釋和延時釋放製劑。除了帕羅西汀以外，SSRI的實例包括氟西汀(美國專利No.4,314,081)、氟伏沙明(美國專利No.4,085,225)和舍曲林(美國專利No.4,536,518)。
所謂控釋製劑是指與即時釋放(immediate release)製劑(如常用的吞服片或膠囊)相比，其中活性物質從該劑型的釋放變得更慢的一種製劑技術。
所謂延時釋放製劑是指與通常即時釋放製劑相比，其中活性物質從該劑型釋放發生在更遲時間的一種製劑技術。從延時釋放製劑中接著發生的活性物質的釋放也可以按以上所述進行控制。
適合於含有帕羅西汀和其他5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)的控釋製劑的實例已在下述文獻中敘述Sustained Release Medications，Chemical Technology ReviewNo.177，由J.C.Johnson編著，Noyes Data Corporation 1980。
Controlled Drug Delivery， Fundamentals and Applications，第2版，由J.R.Robinson，V.H.L.Lee編著，Mercel Dekkes Inc.紐約1987。
適合於含有帕羅西汀和其他5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)的延時釋放製劑的實例已在下述文獻中敘述Remington’s Pharmaceutical Scierces第16版，Mack PublishingCompany 1980，由A.Osol編著。
所述控釋製劑最好配製成使活性物質(如帕羅西汀)佔優勢地在其通過胃和小腸時進行釋放，而延時釋放製劑最好配製成避免在胃中釋放活性物質(如帕羅西汀)，並且使活性物質(如帕羅西汀)佔優勢地在其通過小腸時進行釋放。
所述製劑最好配製成使活性物質主要在服用後11/2～3小時釋放。
合適的小腸是十二指腸，迴腸或空腸(jejunem)。
從本發明製劑獲益最大的是已知口服吞服片引起噁心的患者。
優選的製劑主要是腸溶衣片劑或膠囊劑、蠟或聚合物包衣片劑或膠囊劑或定時釋放(time-release)基質，或它們的合併物。
尤其優選的製劑已在美國專利No.5,102,666中敘述。
因此本發明的一個具體的內容是提供一聚合的控釋組合物，該組合物含有在選自SSRI如帕羅西汀的活性劑存在下通過下述(1)和(2)相互作用而形成的反應複合物(1)聚卡波非鈣(Calcium Polycarbophil)成分，它是水可膨脹但不可溶解的纖維狀交聯的羧基官能的聚合物，該聚合物含有(a)其中至少約80％含有至少一個羧基官能度的許多重複的單元，以及(b)約0.05～1.5％交聯劑，其中實質上沒有聚合鏈烯基聚醚，所述百分比分別是以未聚合的重複單元和交聯劑的重量為基準，(2)水。存在的聚卡波非鈣的量約佔0.1～99％(按重量計)，例如佔約10％。存在的活性劑的量約佔0.0001～65％(按重量計)，例如佔約5～20％。存在的水的量約佔5～200％(按重量計)，例如約佔5～10％。上述相互作用是在pH約3～10，例如6～7下進行的。聚卡波非鈣原本以含有約5～25％鈣的鈣鹽的形式存在。
此外，尤其優選的製劑在美國專利No.5,422,123中已有敘述。
因此，本發明又一具體方面是提供活性物質是SSRI(如帕羅西汀)的控釋系統，它包括(a)含有有效劑量的活性物質並具有確定幾何形狀的沉積片芯(deposit-core)，以及(b)應用於所述沉積片芯的承載座(support-platform)，其中所述沉積片芯至少含有活性物質，以及至少一個選自以下一組的成分(1)一種與水或含水液體接觸即膨脹的聚合材料和一種可凝膠的聚合材料，其中該可膨脹的聚合材料與該可凝膠的聚合材料的比例為1∶9～9∶1，以及(2)具有膨脹和凝膠性質的單一聚合材料，其中承載座為一彈性載體，它應用於所述沉積片芯，結果它部分地覆蓋該沉積片芯的表面，並且由於沉積片芯的水合作用隨之變化，在含水液體中慢慢地可溶和/或可凝膠。所述承載座可以包括聚合物如羥丙基甲基纖維素、增塑劑如甘油酯、粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、親水劑如乳糖和矽膠、和/或疏水劑如硬脂酸鎂和甘油酯類。聚合物可以佔承載座重量30～90％，例如佔約35～40％。增塑劑至少可以佔承載座重量2％，例如佔約15～20％。粘合劑，親水劑和疏水劑通常約佔承載座重量50％，例如佔約40～50％。
適用於本發明的帕羅西汀為游離鹼或其藥學上適用的鹽的形式。帕羅西汀為鹽酸鹽半水合物形式更為合適。
帕羅西汀鹽酸鹽半水合物可以按照美國專利No.4,721,723中一般概述的方法進行製備。
控釋和延時釋放劑型的帕羅西汀可用於治療和預防下述疾病酒精中毒焦慮抑鬱症強迫觀念與行為的疾病驚恐症慢性疼痛肥胖老年性痴呆偏頭痛食慾過盛厭食社交恐怖症經前期綜合症青春期抑鬱症拔毛髮癖精神抑鬱症藥物濫用上述疾病後面統稱為「疾病」。
本發明提供了治療和/或預防所述疾病的方法，該方法是給需要的患者服用治療有效劑量和/或預防劑量的含有帕羅西汀或其藥學上適用鹽的控釋和延時釋放製劑。
本發明還提供了應用含有帕羅西汀或其藥學上適用鹽的控釋和延時釋放製劑製備治療和/或預防上述疾病的藥物。
本發明也提供了用於治療和/或預防所述疾病的藥用組合物，該組合物包括含有帕羅西汀或其藥學上適用鹽的控釋和延時釋放製劑。
具體實施例方式
下面的實施例詳敘本發明實施例1(親水基質)內顆粒％w/w帕羅西汀鹽酸鹽11.45Methocel E5 1.25乳糖 12.3外顆粒Methocel K 100LV 30.0乳糖 44.0硬脂酸鎂 1.0總計 100.0實施例2(親水基質)內顆粒％w/w帕羅西汀鹽酸鹽11.45Methocel E5 1.25乳糖 12.3外顆粒Methocel K 100LV 27.5Methocel K 4M 7.5乳糖 39.0
硬脂酸鎂1.0總計100.0實施例3(在直接釋放片芯上pH敏感的包衣)片芯％w/w帕羅西汀鹽酸鹽 11.45乳糖64.05微晶纖維素 20.0澱粉羥基乙酸鈉 4.0硬脂酸鎂0.5總計100.0片劑包衣(應用片芯重量的約6～10％) ％w/w羥丙基甲基纖維素90.0三乙酸甘油酯10.0實施例4(在即時釋放片芯上有pH敏感的包衣)片芯 同實施例3片劑包衣(應用片芯重量的約6～10％) ％w/w鄰苯二甲酸乙酸纖維素90.0鄰苯二甲酸二乙酯10.0實施例5(在即時釋放片芯上控釋包衣)片芯 同實施例3片劑包衣(應用片芯重量的約5～12％) ％w/wEudragit RS 100 86.0鄰苯二甲酸二丁酯10.0滑 4.0FD C Yellow No.6 0.01實施例6(在控釋片芯上有pH敏感的包衣)片芯 同實施例3片劑包衣同實施例3實施例7(微囊控釋包衣微球)小丸 ％w/w(約)丸模 30帕羅西汀鹽酸鹽 40明膠 8
乳糖 20滑石 2包衣 ％w/w單硬脂酸甘油酯 36.6二硬脂酸甘油酯 53.4白蠟 10.0實施例8(控釋雙層片劑)有效層成分 mg/片 作用帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性成分Methocel K4M 15.00 水凝膠聚合物乳糖一水合物 62.0 親水劑聚乙烯吡咯烷酮3.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水劑Syloid 2441.0 親水劑承載座成分 mg/片 作用Compritol 888 15.04 增塑劑乳糖一水合物 29.32 親水劑聚乙烯吡咯烷酮4.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.52 疏水劑Methocel E5 29.32 水凝膠聚合物氧化鐵0.08 著色劑總片重l84.89mg*相當於20mg帕羅西汀游離鹼。
每層的粉末混合物用高強力混合機/制粒機進行溼法制顆粒並在流化床乾燥器中乾燥。在Maresty三重壓片機上壓制雙層片。實施例9(腸溶包衣的聚卡波非鈣製劑)片芯成分 mg/片 作用帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性成分聚卡波非鈣20.00 基質乳糖(無水)146.11親水劑/稀釋劑聚乙烯吡咯烷酮10.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水劑/潤滑劑水**0.024制粒液體腸溶包衣成分mg/片作用Eudragit22.19聚合物滑石1.53 潤滑劑檸檬酸三乙酯1.00 增塑劑水**24.6 稀釋劑薄膜包衣Opadry pink 10.5 薄膜包衣水**94.5 稀釋劑拋光包衣Opadry clear0.750水**29.3 稀釋劑*相當於20mg帕羅西汀游離鹼**在操作中除去。
用高強力混合機/制粒機將片芯成分用溼法制顆粒，並在流化床乾燥器中乾燥。然後加入硬脂酸鎂，將混合物在低切力混合機中混合。然後將混合物用B型旋轉式壓片機壓片。用Accela cota進行包衣。
實施例10(控釋雙層片劑)活性層成分 mg/片 作用帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性成分Methocel K4M 20.00 水凝膠聚合物乳糖一水合物 60.0 親水劑聚乙烯吡咯烷酮5.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水劑Syloid 2441.0 親水劑承載座成分 mg/片 作用Compritol 888 14.72 增塑劑乳糖一水合物 30.60 親水劑聚乙烯吡咯烷酮2.80 粘合劑硬脂酸鎂 0.80 疏水劑Methocel E5 30.60 水凝膠聚合物Syloid 2440.40 親水劑氧化鐵0.08 著色劑總片重189.89mg
*相當於20mg帕羅西汀游離鹼製法用實施例8實施例11(控釋雙層片劑)活性層成分 mg/片作用帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性成分Methocel K4M 15.00水凝膠聚合物乳糖一水合物 63.31親水劑聚乙烯吡咯烷酮2.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水劑Syloid 2440.40 親水劑承載座 同實施例10總片重 184.60mg*相當於20mg帕羅西汀游離鹼製法同實施例8。
實施例12(腸溶包衣控釋雙層片劑)活性層成分 mg/片作用帕羅西汀鹽酸鹽28.61*活性成分Methocel K4M 18.75水凝膠聚合物乳糖一水合物 79.14親水劑聚乙烯吡咯烷酮2.50 粘合劑硬脂酸鎂 1.25 疏水劑Syloid 2440.50 親水劑承載座成分 mg/片作用Compritol 888 15.04增塑劑乳糖一水合物 30.50親水劑聚乙烯吡咯烷酮4.00 粘合劑硬脂酸鎂 0.80 疏水劑Methocel E5 29.32水凝膠聚合物Syloid 2440.32 親水劑氧化鐵0.02 著色劑腸溶包衣成分 mg/片 作用Eudragit 13.27 聚合物滑石 3.31 潤滑劑檸檬酸三乙酯 1.33 增塑劑水**36.25 稀釋劑總片重228.66mg*相當於25mg帕羅西汀游離鹼**在操作中除去。
製法同實施例9。
實施例13胃腸忍耐性研究本研究的試驗設計概述如下受試者 正常的健康志願者設計 平行對照組、安慰劑對照、雙盲試驗治療分組 (a)安慰劑，(b)即時釋放帕羅西汀，(c)實施例8製劑，(d)具有腸溶包衣的實施例8製劑劑量 30mg每天一次，連續3天受試者數目 可評價的452例(隨機選取488名，可試驗的485名)進行該項試驗以比較噁心、嘔吐和腹瀉的發病率，嚴重程度和持續的時間(理論上講，因為已知帕羅西汀對胃腸道是促運動的，如果控釋製劑減慢了對帕羅西汀的吸收，那麼可能會增加發病率)。
每次早晨給藥時和最後一次給藥後24小時評定不良反應(AE)的情況。研究者和受試者用日記卡詳細記錄，將不良反應嚴重程度進行分類，以便儘可能使交叉的所有6個中心點標準化。
485名可試驗的受試者中，18名(3.7％)被停止服藥，其中17名是因為不良的反應。在退出試驗的當天，有噁心/嘔吐的受試者(b)組比(c)組和(d)組更為普遍。
噁心/嘔吐和腹瀉的發病率見下表(b) (c) (d) 安慰劑噁心的發病率 59％ 49％ 39％ 13％腹瀉的發病率 15％ 21％ 20％ 7％對於以上述劑量連續3天給藥的志願者，(b)組和安慰劑組噁心的發病率與預計的分別為約25％和5％的比例相比約有增加。噁心總的發病率(c)組和(d)組均低於(b)組。噁心的嚴重程度也降低了，如下表所示。
噁心嚴重程度(b) (c) (d) 安慰劑無 50(41％) 63(52％)74(61％)104(87％)輕微45(37％) 40(33％)30(25％)16(13％)中等21(17％) 17(14％)15(12％)0(0％)嚴重6(5％) 1(1％) 3(2％) 0(0％)腹瀉的嚴重程度見下表腹瀉嚴重程度(b) (c) (d) 安慰劑無 104(85％)95(79％)97(80％)112(93％)輕微16(13％) 16(13％)16(13％)8(7％)中等1(1％) 8(7％) 9(7％) 0(0％)嚴重1(1％) 2(2％) 0(0％) 0(0％)總之，與(b)組相比，看來(c)組噁心發病率和由於不良反應退出試驗的比例均有下降的趨勢，但是用統計學中心差顯著性處理(statisticallysignificant treatment-by-centre difference)，結果的分析是複雜的。(d)組顯示出減半的退出試驗比例，並且噁心發病率降低20％(按比例降低33％)。此外，在(c)組和(d)組中報告噁心症狀的受試者，其噁心的嚴重程度也有下降。相對於(b)組，(c)組和(d)組腹瀉的發病率都有增加，但是這僅限於增加報告有中等程度腹瀉的受試者人數，而嚴重腹瀉者的人數並未增加。
權利要求
1.適於或用於口服的、含有選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑的控釋和延時釋放製劑。
2.權利要求1所述的製劑，其中選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑為帕羅西汀或其藥學上適用的鹽。
3.權利要求1或2所述的製劑，它包括腸溶包衣片劑或膠囊劑、蠟或聚合物包衣的片劑或膠囊劑或定時釋放基質，或它們的組合。
4.上述任一項權利要求所述的製劑，它是一聚合的控釋組合物，該組合物含有在選自選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑的活性劑存在下通過下述(1)和(2)相互作用而形成的反應複合物(1)聚卡波非鈣，它是水可膨脹但不可溶解的、纖維狀交聯的羧基官能的聚合物，該聚合物含有(a)其中至少約80％含有至少一個羧基官能度的許多重複的單元，以及(b)約0.05～1.5％的交聯劑，其中實質上沒有聚合鏈烯基聚醚，所述百分比分別是以未聚合的重複單元和交聯劑的重量為基準，(2)水。
5.權利要求1～3中任何一項所述的製劑，該製劑是活性物質為選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑的控釋系統，它包括(a)含有有效劑量的活性物質並具有確定幾何形狀的沉積片芯，以及(b)應用於所述沉積片芯的承載座，其中所述沉積片芯至少含有活性物質，以及至少一個選自以下一組的成分(1)一種與水或含水液體接觸即膨脹的聚合材料和一種可凝膠的聚合材料，其中該可膨脹的聚合材料與該可凝膠的聚合材料的比例為1∶9～9∶1，以及(2)具有膨脹和凝膠性質的單一的聚合材料，並且其中承載座為一彈性載體，它應用於所述沉積片芯，結果它部分地覆蓋該沉積片心的表面，並且由於沉積片芯的水合作用隨之變化，在含水液體中慢慢地可溶和/或慢慢地可凝膠。
6.權利要求1～5中任何一項所述的控釋和延時釋放製劑在製備治療和/或預防酒精中毒、焦慮、抑鬱症、強迫觀念與行為的疾病、驚恐症、慢性疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏頭痛、食慾過盛、厭食、社交恐怖症、經前期綜合症、青春期抑鬱症、拔毛髮癖、精神抑鬱症或藥物濫用的藥物中的應用。
7.製備權利要求1～5中任何一項所述製劑的方法，該方法包括按需要的比例混合各個成分。
全文摘要
含有經選擇的5－羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)如帕羅西汀的控釋和延時釋放製劑。
文檔編號A61K9/28GK1515257SQ0314904
公開日2004年7月28日 申請日期1996年7月19日 優先權日1995年7月20日
發明者G·S·勒安納德, D·P·艾德勒爾, G S 勒安納德, 艾德勒爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司