一種獸用恩諾沙星注射液及其製備方法
2023-06-23 11:50:21
專利名稱：一種獸用恩諾沙星注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及獸用藥物製劑技術領域，具體涉及一種獸用恩諾沙星注射液，同時涉及該注射液的製備方法。
背景技術：
恩諾沙星為動物專用的第三代氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，具有廣譜殺菌作用，對革蘭氏陰性桿菌和球菌、陽性菌、支原體、衣原體均有殺滅作用。對靜止期和生長期的細菌體均有效。敏感菌在接觸本品後20-30分鐘內死亡。殺菌活性強，高效，低毒，臨床主要用於治療畜禽細菌、支原體所引起的腸炎、肺炎、乳房炎及軟組織感染性疾病。
Meinen等(1995)研究表明恩諾沙星殺菌作用具有濃度依賴性，在組織和血漿中，恩諾沙星的濃度必須較高並且維持足夠長的時間才能對目標病原菌起到抑制作用，恩諾沙星由於最小抑菌濃度MIC相對較低(對絕大多數敏感菌株的MIC均小於I ii g/m L)，而且和最小殺菌濃度MBC相近，因此具有很強的抗菌活性。但不難看出，提高恩諾沙星濃度，就能增大恩諾沙星的殺菌效果。隨著該藥的大劑量使用和濫用，導致許多病原菌對該藥產生了耐藥性，使得抗菌活性下降，臨床效果越來越差。恩諾沙星濃度也由最初的0. 5% (m/v, g/mL)逐步發展到現在的10% (m/v, g/mL),目前又有向15%、20%或者更高濃度發展的趨勢。由於恩諾沙星在鹼性溶液中的溶解度有限，生產上易出現結晶析出、抗凍性差等問題，這樣向高濃度挑戰的難度將更大。另外，喹諾酮類藥物在體內分布廣泛，為了達到有效的治療效果，增大藥物劑量，這樣易造成藥物在其他組織中殘留的增高並產生一些毒副作用。
發明內容
針對現有技術中存在的不足，本發明的第一個目的在於提供了一種獸用恩諾沙星注射液，該注射液抗菌、抗炎效果好，主要用於治療畜禽敏感細菌、支原體所引起的嚴重混合感染，並能有效減少耐藥性的產生，降低毒副作用。本發明的第二個目的在於提供了一種上述的獸用恩諾沙星注射液的製備方法，該方法製得的產品穩定性高，成本低，簡單易行，適合工業化大生產。實現本發明第一個目的的技術方案如下一種獸用恩諾沙星注射液，其特徵在於，每IOOmL該注射液的組成如下恩諾沙星2-10g，青蒿琥酯0.2-lg，甲氧苄啶0. 4_2g，氟尼辛葡甲胺0. 1-0. 5g，L-精氨酸 5-10g，抗氧劑0.1-0. 3g，螯合劑0. 01-0. O5g,
複合有機溶劑15_60mL，餘量為注射用水；其中，恩諾沙星與青蒿琥酯的質量比為10:1，恩諾沙星與甲氧苄啶的質量比為5:1 ；其中，抗氧劑為亞硫 酸鈉或硫代硫酸鈉；其中，螯合劑為乙二胺四乙酸鈉；所述的複合有機溶劑為丙二醇與乙醇的混合物，兩者的體積比為1:1-2: I。實現本發明第二個目的的技術方案如下一種上述的獸用恩諾沙星注射液的製備方法，其步驟如下(I)將L-精氨酸加入注射用水中，加熱至50_60°C溶解，溶解完後加入恩諾沙星攪拌均勻得A液；(2)將抗氧劑和螯合劑在攪拌下溶於注射用水中，得B液；(3)將丙二醇加熱至75-85°C，加入甲氧苄啶，溶解完全後，冷卻至30°C，得C液；(4)將氟尼辛葡甲胺用注射用水溶解完全，得D液；(5)將青蒿琥酯用乙醇溶解完全，得E液；(6)將B液倒入A液中，充分混合均勻，溶液澄明後再加入C液、D液和E液，餘量用注射用水補齊，藥液澄明後，必要時，用乙醇胺調節PH值至9. 5-10. 5 (原料中L-精氨酸既是助溶劑又是PH調節劑，所以乙醇胺只用很少量或者不用)，過濾，濾液灌封滅菌，即得本發明的獸用恩諾沙星注射液。本發明採用L-精氨酸為恩諾沙星注射液的助溶劑，L-精氨酸在這裡還是pH調節劑及溶液穩定劑。本發明中添加了具有抗炎與抗菌增敏作用的青蒿琥酯，青蒿琥酯是具有倍半萜結構的抗瘧藥青蒿素的衍生物，化學名為二氫青蒿素-12-a-丁二酸單酯。青蒿素類化合物除了是治療瘧疾的首選藥，還具有很多重要藥理活性，如抗病原微生物(血吸蟲、弓形蟲、附紅細胞體等)、清熱、抗炎、抗病毒及免疫調節作用等。青蒿琥酯單獨使用幾乎沒有抗菌作用，但與不同抗生素聯合使用時有明顯的抗菌增敏作用，可減少抗生素的使用劑量；明顯降低細菌(包括革蘭氏陰性、陽性菌)、滅活大腸桿菌攻擊小鼠死亡率，顯著抑制小鼠血清LPS含量和致炎細胞因子TNF-a、IL-6的釋放。青蒿琥酯聯合抗生素治療細菌感染效果更佳。目前未見青蒿琥酯聯合恩諾沙星的報導。在獸醫臨床上，青蒿琥酯同青蒿素一樣主要用於畜禽等立克次體、原蟲、細菌、病毒等引起的多種瘟熱疫病，而且活性更高。選用增效因子甲氧節唳(Trimethoprim, TMP),能大大增強磺胺類、喹諾酮類等多種抗生素藥物的抗菌活性，其作用機理是抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，因而阻斷敏感葉酸代謝和利用，從而防礙菌體核酸合成。恩諾沙星是通過抑制細菌DNA螺旋酶和拓撲異構酶IV的活性阻斷細菌DNA複製來發揮抗菌作用的。二者聯合，可同時阻斷細菌生長繁殖所必需的核酸和蛋白合成過程，從而增加抗菌效果，減少耐藥菌株的出現。氟尼辛葡甲胺是一種強效環氧化酶抑制劑，具有鎮痛、解熱、抗炎和抗風溼作用。畜禽受到細菌、病毒、支原體侵襲發病時，臨床通常伴有炎性症狀(發熱、疼痛)，從而影響畜禽的正常飲食及健康等，故在抗菌、抗病毒的過程中是有必要消炎(解熱、鎮痛)的。氟尼辛葡甲胺單獨或與抗生素聯合用藥能夠明顯改善臨床症狀，並可以增強抗生素的活性。獸醫臨床上常用於緩解馬的內臟絞痛、肌肉與骨骼紊亂引起的疼痛及抗炎；牛的各種疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄葉炎、關節炎等，另外也可用於母豬乳房炎、子宮炎及無乳症候群的輔助治療。與現有技術相比，本發明的優點和有益效果如下I、本發明選擇了具有抗炎與抗菌增敏作用的青蒿琥酯與抗生素恩諾沙星聯用，增強了恩諾沙星的抗菌強度。2、抗菌增效劑甲氧苄啶(TMP)的加入，使得恩諾沙星的抗菌活性增強了 3-6倍。3、氟尼辛葡甲胺為鎮痛、解熱、抗炎和抗風溼藥物，不良反應少，劑量輕，藥效強，個體差異小，對於家禽發熱、疼痛性疾病效果顯著。4、根據各原料性質，本注射液選用了合適的溶媒、抗氧齊U、螯合劑，增強了獸用恩諾沙星注射液的穩定性，而且抗凍性很好。本發明的獸用恩諾沙星注射液廣譜、高效，可用於治療畜禽敏感細菌、支原體所引起的嚴重混合感染，能廣泛運用於畜禽感染性疾病的治療。
具體實施例方式下面申請人將結合具體的實施例對本發明做進一步的詳細說明，以便本領域的技術人員更好地理解本發明，但以下內容不應被理解為對本發明權利要求書請求保護範圍的限制。實施例I :2. 5m/v% (g/mL)獸用恩諾沙星注射液製備一種獸用恩諾沙星注射液，每IOOmL該注射液的配方如下恩諾沙星2. 5g,青蒿琥酯O. 25g，甲氧苄啶O. 5g，氟尼辛葡甲胺O. 125g，L-精氨酸 5g， 亞硫酸鈉O. Ig,乙二胺四乙酸鈉O. Olg,丙二醇IOmL,乙醇5mL,注射用水加至100mL。上述配方的獸用恩諾沙星注射液按照如下步驟製備而得I)將L-精氨酸加入20mL注射用水中，加熱至55°C溶解，溶解完後加入恩諾沙星攪拌均勻得A液。2)將亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸鈉在攪拌下溶於5mL注射用水中，得B液。3)將丙二醇加熱至80°C，加入甲氧苄啶，溶解完全後，冷卻至30°C，得C液。4)將氟尼辛葡甲胺用5mL注射用水溶解完全，得D液。5)將青蒿琥酯用乙醇溶解完全，得E液。6)將B液倒入A液中，充分混合均勻，溶液澄明後再加入C液、D液和E液，再加入餘量的注射用水至IOOmL,藥液澄明後，用乙醇胺調節pH值至10. 3-10. 4，過濾，濾液灌封滅菌，即得2. 5m/v% (g/mL)的獸用恩諾沙星注射液。實施例2 5m/v% (g/mL)獸用恩諾沙星注射液製備一種獸用恩諾沙星注射液，每IOOmL該注射液的配方如下恩諾沙星5g，青蒿琥酯O. 5g，甲氧苄啶lg，氟尼辛葡甲胺0.25g，L-精氨酸 8g，硫代硫酸鈉O. 2g,乙二胺四乙酸鈉O. 02g,丙二醇20mL，乙醇15mL，注射用水加至100mL。注射液的製備步驟同實施例I。實施例3 :7. 5m/v% (g/mL)獸用恩諾沙星注射液製備一種獸用恩諾沙星注射液，每IOOmL該注射液的配方如下恩諾沙星7. 5g,青蒿琥酯O. 75g,甲氧苄啶I. 5g，氟尼辛葡甲胺O. 375g，L-精氨酸 9g硫代硫酸鈉O. 25g，乙二胺四乙酸鈉O. 03g，丙二醇25mL，乙醇15mL，注射用水加至100mL。注射液的製備步驟同實施例I。實施例4 10m/v% (g/mL)獸用恩諾沙星注射液製備一種獸用恩諾沙星注射液，每IOOmL該注射液的配方如下恩諾沙星10g，青蒿琥酯lg，甲氧苄啶2g，氟尼辛葡甲胺0.5g，L-精氨酸 10g，硫代硫酸鈉0. 3g,乙二胺四乙酸鈉0. 05g,丙二醇30mL，乙醇30mL，
注射用水加至100mL。注射液的製備步驟同實施例I。試驗例I :抗菌活性比較試驗目的比較青蒿琥酯是否可提高恩諾沙星的抗菌活性。對照樣品恩諾沙星原料藥及普通5%恩諾沙星注射液，均購自廣東省海康獸藥廠。 試驗樣品按實施例2的方法製備獸用恩諾沙星注射液，但不加甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺。採用試管二倍稀釋法，分別測定恩諾沙星原料、普通5%恩諾沙星注射液、試驗樣品對大腸桿菌ATCC25922和金黃色葡萄球菌ATCC25923的最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)，以比較試驗樣品與對照樣品的抗菌效果，結果見表I。表I抗囷活性比較試驗結果
藥物大腸杆爾ATCC25922金黃色葡萄球H ATCC_25923
MICCPg/mL) MBCpg/mL) MIC (^ig/mL) MBC(^g/mL)
原料藥0.06250. 1250.1250.25-----
普通 5%恩諾沙 I) 0t>25O. 125O. 125O· 25
星注射液
試驗樣品0.03130.06250.0625O. 125由表I可知，含有青蒿琥酯的恩諾沙星注射液對大腸桿菌ATCC25922和金黃色葡萄球菌ATCC25923的抗菌活性均為對照樣品原料藥及普通製劑的2倍，結果表明青蒿琥酯增強了恩諾沙星的抗菌活性，與其普通製劑相比，添加了青蒿琥酯的恩諾沙星注射液具有較強的抗菌作用。試驗例2 :本發明的獸用恩諾沙星注射液的穩定性試驗方法分別取實施例1-4製備的獸用恩諾沙星注射液產品，按照中國獸藥典2010年版一部附錄獸藥穩定性試驗指導原則進行加速試驗，按市售包裝，在溫度40±2°C、相對溼度75±5%的條件下放置6個月，在試驗期間的第1、2、3、6個月末分別取樣一次，對注射液的外觀性狀、PH值和含量(按標示量的百分含量計)進行檢測。穩定性試驗結果經過6個月的加速試驗後，產品各類指標，詳見下表。實施例I產品
權利要求
1.一種獸用恩諾沙星注射液，其特徵在於，每IOOmL該注射液的組成如下 恩諾沙星2-10g， 青蒿琥酯0. 2-lg, 甲氧苄啶0. 4-2g， 氟尼辛葡甲胺0. 1-0. 5g, L-精氨酸5-10g， 抗氧劑0. 1-0. 3g, 乙二胺四乙酸鈉0.01-0. 05g, 複合有機溶劑15-60mL， 餘量為注射用水； 所述恩諾沙星與青蒿琥酯的質量比為10:1，恩諾沙星與甲氧苄啶的質量比為5:1 ; 所述抗氧劑為亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉； 所述複合有機溶劑為丙二醇與乙醇體積比為1:1-2:1的混合物。
2.—種權利要求I所述的獸用恩諾沙星注射液的製備方法，其步驟如下 (IMfL-精氨酸加入注射用水中，加熱至50-60°C溶解，溶解完後加入恩諾沙星攪拌均勻得A液； (2)將抗氧劑和螯合劑在攪拌下溶於注射用水中，得B液； (3)將丙二醇加熱至75-85°C，加入甲氧苄啶，溶解完全後，冷卻至30°C，得C液； (4)將氟尼辛葡甲胺用注射用水溶解完全，得D液； (5)將青蒿琥酯用乙醇溶解完全，得E液； (6)將B液倒入A液中，充分混合均勻，溶液澄明後再加入C液、D液和E液，餘量用注射用水補齊，藥液澄明後，用乙醇胺調節PH值至9. 5-10. 5，過濾，濾液灌封滅菌，即得所述獸用恩諾沙星注射液。
全文摘要
本發明涉及獸用藥物製劑技術領域，具體公開了一種獸用恩諾沙星注射液及其製備方法。注射液原料由恩諾沙星、青蒿琥酯、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺、L-精氨酸、抗氧劑、螯合劑、複合有機溶劑和注射用水組成。本發明能顯著增強藥物的抗菌效果，抗炎效果好，主要用於治療畜禽敏感細菌、支原體所引起的嚴重混合感染，同時還能有效減少耐藥性的產生，降低毒副作用。本發明的獸用恩諾沙星注射液製備方法簡單，成本低、穩定性好，使用方便、適合工業化生產。
文檔編號A61P29/00GK102697784SQ20121019545
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月14日 優先權日2012年6月14日
發明者劉國慶, 周瑜, 張衛元, 張永丹, 操繼躍, 肖飛, 陳翠蘭 申請人:武漢回盛生物科技有限公司