治療腎病用複方胺基酸注射液的製作方法

2023-06-20 16:33:51

專利名稱：：治療腎病用複方胺基酸注射液的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種複方胺基酸，具體地說是涉及一種治療腎病用複方胺基酸注射液。技術背景我國在80年代就開發出了腎病用胺基酸注射液，如部頒標準複方胺基酸注射液(9AA)和腎安注射液等，這些製劑主要是根據Giordano提出的"必需胺基酸療法"的觀點來加以組方的，其成分中只含有8種必需胺基酸以及組氨酸，臨床上僅用於慢性腎功能衰竭患者臨床症狀的改善。近年來，通過大量臨床研究，對腎功能衰竭的病情以及營養支持療法有了新的見解-當初，Giordano針對腎功能衰竭提出的"必需胺基酸療法"的觀點認為在補充足夠熱量的前提下，通過給予必需胺基酸，使體內過量積蓄的尿素氮被再利用合成非必需胺基酸，從而促進蛋白質的合成。但其後的研究表明氮在體內的利用率往往不高，而且腎功能衰竭時，由於胺基酸代謝的異常，非必需胺基酸在體內難以合成。提示此時次應該從外界提供非必需胺基酸，以促進體內蛋白質的合成隨著完全腸外營養(TPN)療法的普及，不單是急性腎功能衰竭患者，對於慢性腎功能衰竭患者實行TPN的機會也增加了，而且隨著透析技術的進步，自然產生了對術後患者或者不能經口進食的患者補充足夠的胺基酸，以改善他們的營養狀況的想法，但是以往觀點認為，對腎功能衰竭患者NPC/N(非蛋白熱量/氮)應為5001，000，給予的總氮量為34g/日，實際上這種情況下不可能維持正氮平衡，長期應用不可避免要產生wastingsyndrome(消耗型症候群)。現在研究表明慢性腎功能衰竭時，NPC/N設定在300400左右己比較充分，總氮量為57g/日，只是在急性腎功能衰竭等高度應激狀態下，NPC/N提高到500左右。大量臨床統計表明TPN時使用單純的必需基酸製劑可能導致血氨濃度上升、血漿胺基酸譜的紊亂等問題。這種情況也進一步說明了單純的必需氨基！製劑在配方上有局限性。
發明內容為解決現有技術存在的問題，本發明提出了一種含多種非必需胺基酸的.可積極進行胺基酸補充的治療腎病用複方胺基酸注射液。本發明是這樣實現的本發明治療腎病用複方胺基酸注射液包含下列重量份的組分-L一異亮氨酸L一亮氨酸L一醋酸賴氨酸L—蛋氨酸L一苯丙氨酸L一蘇氨酸L—色氨酸L一纈氨酸L—丙氨酸L一精氨酸L一門冬氨酸L一穀氨酸L一組氨酸L一脯氨酸L一絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉本發明各組分優選重量份為L一異亮氨酸L一亮氨酸10.013.512.017.49.613.87.28.97.28.73.84.53.84,511.313.24.05.34.05.30.20.60.20.62.24.82.53,81.02.00.31.01.83.20.20.60.20.612.316.4L一醋酸賴氨酸11.4L一蛋氨酸8.2L一苯丙氨酸8.2L一蘇氨酸4.0L一色氨酸4.0L一纈氨酸12.3L一丙氨酸4.9L—精氨酸4.9L一門冬氨酸0.4L一穀氨酸0.4L—組氨酸4.0L一脯氨酸3.3L一絲氨酸1.6L一酪氨酸0.8甘氨酸2.4L一半胱氨酸0.4亞硫酸氫鈉0.4所述複方胺基酸注射液可包含下列重量份的組分:L一異亮氨酸10.0L一亮氨酸17.4L一醋酸賴氨酸9.6L一蛋氨酸7.2L一苯丙氨酸7.2L一蘇氨酸4.5L一色氨酸4.5L—纈氨酸11.3L一丙氨酸4.0L一門冬氨酸L一穀氨酸L一組氨酸L一脯氨酸L—絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉0.60.64.82.51.01.01.80.20.2所述複方胺基酸注射液可包含下列重量份的組分:L一異亮氨酸L一亮氨酸L一醋酸賴氨酸L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一蘇氨酸L一色氨酸L一纈氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L一門冬氨酸L一穀氨酸L一組氨酸L一脯氨酸L—絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉13.512.013.88.98.73.84.511.35.35.30.20.22.23.82.00.33.20.60.6本發明與現有技術的同類製劑相比具有以下優點(1)加入了腎功能衰竭時需求量增大的酪氨酸、色氨酸以及促進尿素循環、抑制血氨酸濃度上升方面起重要作用的精氨酸等9種非必需胺基酸，積極地進行胺基酸的補充。本發明NPC/N比由以往的5001000降到300400左右，給予的總氮量提高。本發明與國內外同類產品成分對比如下:tableseeoriginaldocumentpage9(2)根據動物試驗結果，確定了必需胺基酸與非必需胺基酸的適當比率(E/N),本發明中E/N比為34。動物試驗結果表明對腎功能衰竭的大白鼠，最佳E/N比應在34的範圍內，而部頒標準複方胺基酸注射液(9AA)中的E/N比為20，說明本發明更適合與腎衰竭患者。(3)減少了以往腎用必需胺基酸製劑使用時血藥濃度容易上升的賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸以及組氨酸的處方量。(4)臨床效果確切，副作用少。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步的說明實施例1將下列組分按下列重量份置於注射用蒸餾水中溶解，調節該胺基酸溶液的pH值至中性，除菌過濾後將溶液裝進瓶子或塑膠袋內，充氮密封，按常規方法加熱滅菌，製得本實施例注射液。L一異亮氨酸12.3L一亮氨酸16.4L一醋酸賴氨酸11.4L一蛋氨酸8.2L一苯丙氨酸8.2L一蘇氨酸4.0L一色氨酸4.0L一纈氨酸12.3L—丙氨酸4.9L—精氨酸4.9L一門冬氨酸0.4L一穀氨酸0.4L一組氨酸4.0L一脯氨酸3.3L一絲氨酸1.6L一酪氨酸0.8甘氨酸2.4L一半胱氨酸0.4亞硫酸氫鈉0.4實施例2按實施例1方法配製下列組分和重量份的注射液:L一異亮氨酸10.0L—亮氨酸17.4L一醋酸賴氨酸9.6L一蛋氨酸7.2L一苯丙氨酸7.2L一蘇氨酸4.5L一色氨酸4.5L—纈氨酸11.3L—丙氨酸4.0L一精氨酸4.0L一門冬氨酸0.6L—穀氨酸0.6L一組氨酸4.8L—脯氨酸2.5L一絲氨酸1.0L一酪氨酸1.0甘氨酸1.8L一半胱氨酸0.2亞硫酸氫鈉0.2實施例3按實施例1方法配製下列組分和重量份的注射液:L一異亮氨酸13.5L一亮氨酸12.0L一醋酸賴氨酸13.8L一蛋氨酸8.9L一苯丙氨酸8.7L一蘇氨酸3.8L—色氨酸4.5L一纈氨酸11.3L一丙氨酸5.3L一精氨酸5.3L一門冬氨酸0.2L一穀氨酸0.2L一組氨酸2.2L一脯氨酸3.8L一絲氨酸2.0L一酪氨酸0.3甘氨酸3.2L一半胱氨酸0.6亞硫酸氫鈉0.6下面通過具體臨床試驗來進一步闡述本發明所述注射液的有益效果。一、對照臨床試驗(一)研究方法.採用前瞻、隨機、單盲、平行、對照、多中心的方法對125例患者進行了臨床研究。觀察時間為1214天，其中非透析患者給藥時間為10天，透析和患者給藥時間1013天。1、研究對象所研究對象均為年齡在1870之間、體重在4075Kg之間的慢性腎衰竭住院患者。其中不包括嚴重肝功能障礙、惡性腫瘤、先天性胺基酸代謝異常患者。本研究組和對照組病人在年齡、體重、腎功能、透析頻率、血流量、透析液流量等方面經過比較無顯著性差異，具有可比性。2、臨床研究用藥物研究藥物本發明治療腎病用複方胺基酸注射液(實施例l)對照藥物複方胺基酸注射液(9M)，3、給藥方法成人一日一次200ml研究藥物或220ml對照藥物，緩慢滴注，非透析患者和透析患者非透析日的用藥其輸注時間不得少於2小時。此時飲食蛋白的攝取血透患者為1.0-1.2g/kg/d，非透析患者為0.6-0.8g/kg/d。熱量攝取量為30一35kcal/kg/d。透析患者透析日在透析結束前l小時從靜脈迴路點滴給藥，劑量不變。4、觀察指標(1)生命體徵心率、血壓、體溫和呼吸頻率。(2)主客觀症狀全身倦怠感、食欲不振、噯氣、嘔吐、氨口臭、眼瞼浮腫、皮膚瘙癢感等。(3)實驗室檢測血液學檢測、血胺基酸譜。(二)安全性研究結果研究組62例患者中，9例發生不良事件，發生率為14.5%，主要是極輕微的皮疹、瘙癢、噁心、嘔吐、發熱、胸悶、心悸、噯氣、頭痛等，減慢滴速後好轉，不影響治療。對照組63例患者中，19例發生不良事件，發生率為30.2%，主要是輕微的皮疹、瘙癢、噁心、嘔吐、發熱、胸悶、心悸、代謝性酸中毒、頭痛、痛風發作及精神障礙等。研究組不良事件發生率顯著低於對照組，顯著性差異P二O.036。總研究組安全57例，基本安全5例，安全率為91.9%;總對照組安全47例，基本安全16例，安全率為74.6%。研究組總安全率顯著高於對照組，顯著性差異為0.010。(三)有效性研究結果營養指標中，研究組非透析病人和透析病人轉鐵蛋白給藥後顯著高於用藥前，顯著性差異分別為P二0.042、P=0.012。綜合分析顯示，總研究組用藥後轉鐵蛋白上升達5%、10%以上的分別為62.3%和43.4%，總對照組用藥後轉鐵蛋白上升達均顯著高於總對照組，總研究組5%、10%以上的分別為32.1%和25%，研究組顯著高於對照組，顯著性差異分別為P=0.002、P=0.043。依據主客觀症狀及營養指標綜合評價總療效，研究組總有效率為72.6%,高於對照組的60.7%。二、開放臨床試驗(一)安全性研究結果在總統計病例318例在中共有10例出現不良反應，停藥後症狀消失，安全率為96.9%。(二)有效性研究結果末梢靜脈給藥時，本發明注射液對透析患者的有效率為75.9%，對非透析患者的有效率為73.9%。中心靜脈給藥時，本發明注射液對慢性腎功能衰竭患者的有效率為86.2%,對急性腎功能患者的有效率為100%。權利要求1.一種治療腎病用複方胺基酸注射液，其特徵在於所述複方胺基酸注射液包括下列重量份的組分L-異亮氨酸10.0～13.5L-亮氨酸12.0～17.4L-醋酸賴氨酸9.6～13.8L-蛋氨酸7.2～8.9L-苯丙氨酸7.2～8.7L-蘇氨酸3.8～4.5L-色氨酸3.8～4.5L-纈氨酸11.3～13.2L-丙氨酸4.0～5.3L-精氨酸4.0～5.3L-門冬氨酸0.2～0.6L-穀氨酸0.2～0.6L-組氨酸2.2～4.8L-脯氨酸2.5～3.8L-絲氨酸1.0～2.0L-酪氨酸0.3～1.0甘氨酸1.8～3.2L-半胱氨酸0.2～0.6亞硫酸氫鈉0.2～0.62.如權利要求1所述的一種治療腎病用複方胺基酸注射液，其特徵在於:所述複方胺基酸注射液包含下列重量份的組分L一異亮氨酸12.3L一亮氨酸16.4L一醋酸賴氨酸11.4L一蛋氨酸8.2L一苯丙氨酸8.2L一蘇氨酸4.0L一色氨酸4.0L一纈氨酸12.3L一丙氨酸4.9L一精氨酸4.9L一門冬氨酸0.4L一穀氨酸0.4L一組氨酸4.0L—脯氨酸3.3L一絲氨酸1.6L一酪氨酸0.8甘氨酸2.4L一半胱氨酸.0.4亞硫酸氫鈉0.43.如權利要求1所述的一種治療腎病用複方胺基酸注射液，其特徵在於:所述複方胺基酸注射液包含下列重量份的組分L一異亮氨酸10.0L一亮氨酸17.4L一醋酸賴氨酸9.6L一蛋氨酸7.2L一苯丙氨酸7.2L一蘇氨酸4.5L—色氨酸4.5L一纈氮酸11.3L一丙氨酸4.0L—精氨酸4.0L一門冬氨酸0.6L一穀氨酸0.6L一組氨酸一4.8L一脯氨酸L一絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉2.51.01.01.80.20.24.如權利要求1所述的一種治療腎病用複方胺基酸注射液，其特徵在於:所述複方胺基酸注射液包含下列重量份的組分L一異亮氨酸L—亮氨酸L一醋酸賴氨酸L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一蘇氨酸L一色氨酸L一纈氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L—門冬氨酸L一穀氨酸L一組氨酸L一脯氨酸L一絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉13.512.013.88.98.73.84.511.35.35.30.20.22.23.82.00.33.20.60.全文摘要本發明提供了一種治療腎病用複方胺基酸注射液，本發明中加入了腎功能衰竭時需求量增大的酪氨酸、色氨酸以及促進尿素循環、抑制血氨酸濃度上升方面起重要作用的精氨酸等9種非必須胺基酸，非蛋白熱量/氮(NPC/N)比由以往的500～1000降到300～400左右，必需胺基酸和非必需胺基酸的比例在3～4範圍內，減少了以往腎用必需胺基酸製劑使用時血藥濃度容易上升的賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸以及組氨酸的重量份。本發明不但具有以往腎用胺基酸製劑的維持腎功能的效果以及尿毒症改善效果，而且從末梢靜脈或中心靜脈給藥還可獲得顯著的營養改善效果。文檔編號A61K33/04GK101332210SQ20071002878公開日2008年12月31日申請日期2007年6月25日優先權日2007年6月25日發明者古川正人申請人:三菱製藥(廣州)有限公司