用於製備治療情感和注意障礙以及神經性疼痛的藥物的單羥基卡馬西平的製作方法

2023-06-20 15:35:21 2

專利名稱：用於製備治療情感和注意障礙以及神經性疼痛的藥物的單羥基卡馬西平的製作方法
技術領域：
本發明涉及卡馬西平衍生物的新藥學用途。
更具體而言，本發明涉及式I的單羥基卡馬西平的新藥學用途， 單羥基卡馬西平(10-羥基-10，11-二氫-卡馬西平)自文獻中熟知[參見例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]，其為抗癲癇藥奧卡西平(Trileptal)的主要代謝物且可根據常規方法由奧卡西平開始合成製備。單羥基卡馬西平已首次公開於GB 1310120。據稱，該化合物適合於治療身心失調、癲癇、三叉神經痛和腦性痙攣。
根據本發明，現已令人驚訝地發現式I化合物可用於治療情感和注意障礙，包括例如抑鬱症和雙相性心境障礙，以及神經性疼痛和相關疾病。
例如式I化合物抑制γ-氨基丁酸(GABA)周轉的能力證明了其在治療情感和注意障礙以及神經性疼痛中的活性。這是由於這些化合物對GABA傳導的活化作用引起的反饋抑制所致。
GABA在雙相性和其它心境障礙中的作用是毋庸置疑的，且是多篇綜述(例如Emrich等人，「丙戊酸鈉對躁狂症的作用」，「情感障礙的GABA-假設」，Arch.Psychiatr.Nervenkr.1980；2291-16；Petty.「GABA和心境障礙簡要綜述和假設」，J.Affect.Disord.1995；34275-81)的論題。已知對(雙相性)心境障礙以及焦慮症和抑鬱症有效的藥物，例如鋰、丙戊酸鈉和地西泮可抑制GABA的周轉率。這是由於這些化合物對GABA傳導的活化作用引起的反饋抑制所致。
同樣，GABA在慢性疼痛中的作用也是毋庸置疑的，且是多篇綜述(例如Stamford.「疼痛的下行控制」，Br.J.Anaesth.1995；75217-21)的論題。已知對慢性疼痛有效的藥物如丙戊酸鈉可抑制GABA的周轉率。這是由於這些化合物對GABA傳導的活化作用引起的反饋抑制所致。
以下實驗證明了式I化合物對GABA周轉的活性GABA周轉的測定是基於在γ-氨基丁酸轉氨酶(GABA-T)最大抑制後所觀察到的GABA水平的線性增加。用該方法獲得的GABA合成速率的數值與所使用的抑制劑無關，且處於GABA旁路中所涉及的酶的催化容量之內。
在這些條件下，式I化合物在30至約300mg/kg的口服劑量下劑量依賴性地抑制GABA的周轉率。
式I化合物在治療情感和注意障礙中的活性在例如適用於檢測具有潛在解除行為抑制和/或社會取向作用的藥物的試驗中也得到了證明，所述藥物被認為與抑鬱症和相關精神病症的主要特徵即社交退縮的康復相關。例如，使用Triangle，1982，2195-105和J.Clin.Psychiatry，1994，559(增刊B)4-7中所述的基本方法可評價藥物對闖入小鼠社交退縮的作用。
在1至約100mg/kg的口服劑量範圍內，式I化合物在所述實驗條件下可增加被治療小鼠的社交探察。
由於其對GABA傳導的抗焦慮-/抗抑鬱樣刺激作用和社會取向活性，式I化合物可用於治療情感障礙，包括抑鬱症和雙相性精神障礙例如躁狂抑鬱性精神病，極端精神狀態例如躁狂症、精神分裂症，以及需要穩定行為的過度情緒擺動。另外，該化合物適用於ADHD(注意缺陷多動症)和其它注意障礙，例如孤獨症，(且)適用於焦慮狀態、廣泛性焦慮症和廣場恐怖症，以及那些以社交退縮為特徵的行為狀態例如負性症狀(negativesymptom)。
式I化合物在治療神經性疼痛中的直接活性例如在以下豚鼠神經性疼痛模型中得到證明用恩氟烷(對於豚鼠而言，處於N2O:O2中)麻醉Dunkin Hartley豚鼠，暴露左側坐骨神經並用線部分結紮。該操作造成機械性痛覺過敏，其於2-3天內形成並保持至少4周。使用疼痛測定儀(analgesymeter)測量對壓力刺激的縮足閾值。在施用藥物或賦形劑之前和之後達6小時記錄同側(結紮的)和對側(未結紮的)足的機械閾值。計算每個時間點的痛覺過敏逆轉值。使用了6組動物。使用ANOVA、然後用Tukey’s HSD檢驗對縮足閾值讀數進行統計學分析。
在該模型中，式I化合物在10至約100mg/kg的口服劑量下和3至約100mg/kg的皮下注射劑量下顯著且劑量依賴性地逆轉了神經性機械痛覺過敏。
式I化合物在治療神經性疼痛和相關疾病中的活性可在臨床試驗中證實，該臨床試驗評價化合物治療糖尿病性神經病變患者的慢性疼痛的功效。
在所述研究中發現式I化合物相對安慰劑可以以統計學顯著方式降低維持期和隨訪期的疼痛嚴重性等級。
因此，式I化合物可用於治療神經性疼痛和相關的痛覺過敏，包括三叉神經痛和皰疹性神經痛、糖尿病性神經性疼痛、偏頭痛、灼痛和傳入神經阻滯症候群如臂叢撕脫，以及用於治療痙攣和相關疾病。
對於以上提及的適應症，適合的劑量當然將根據例如所用的化合物、宿主、施用方式以及所治療病症的性質和嚴重性而改變。但是，通常顯示在動物中獲得滿意結果的日劑量為約0.05至約150、優選約0.1至約100mg/kg動物體重。在較大的哺乳動物例如人中，適用的日劑量是約0.5至約5000、優選約1至約500mg本發明的活性劑，所述劑量例如以每天不超過4次的分劑量或以緩釋形式、例如每天一次方便地施用。
本發明的活性劑可通過任何常規途徑施用，特別是經腸、優選口服施用，例如以片劑或膠囊劑形式施用，或經胃腸外施用，例如以注射溶液或混懸劑形式施用。
本發明的活性劑可單獨或與其它藥物活性劑組合施用於體內，例如對治療其中人VR1活化發揮作用或被牽涉其中的疾病和病症有效的活性劑，包括環加氧酶-2(COX-2)抑制劑如特異性COX-2抑制劑(例如塞來昔布、COX189和洛芬昔布)或常見的非甾類抗炎藥(NSAID)(例如乙醯水楊酸、丙酸衍生物)、三環類抗抑鬱藥(例如氯丙咪嗪(Anafranil)、阿莫沙平(Asendin)、去甲替林(Aventyl)、阿米替林(Elavil，Endep)、Norfranil、鹽酸去甲丙咪嗪(Norpramin)、鹽酸去甲替林(Pamelor)、多塞平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)、Tipramine、丙咪嗪(Tofranil)、普羅替林(Vivactil)、雙羥萘酸丙咪嗪(Tofranil-PM))、抗驚厥藥(例如加巴噴丁)、GABAB激動劑(例如L-巴氯芬)、阿片類、香草酸(Vanniloid)受體拮抗劑和大麻鹼(Cannabinoid，CB)受體激動劑，例如CB1受體激動劑。
本發明的用於分別施用組合夥伴的藥物組合物和用於施用固定組合的藥物組合物，即包含至少兩種組合夥伴的單一蓋倫組合物可按照本身已知的方法製備，從而適於經腸如口服或直腸和胃腸外施用於哺乳動物、包括人，其包含治療有效量的至少一種單獨或與一種或多種可藥用載體混合的藥理學活性組合夥伴，尤其適於經腸或經胃腸外施用。
本發明還提供了式I化合物在製備用於治療情感和注意障礙、神經性疼痛以及與神經性疼痛相關的疾病的藥物組合物中的用途。
此外，本發明提供了在需要該治療的對象中治療情感和注意障礙、神經性疼痛以及與神經性疼痛相關的疾病的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的式I化合物。
權利要求
1.式I的單羥基卡馬西平的用途， 用於治療情感和注意障礙、神經性疼痛和與神經性疼痛相關的疾病。
2.包含權利要求1的式I化合物以及至少一種藥用載體或稀釋劑的藥物組合物，用於治療情感和注意障礙、神經性疼痛和與神經性疼痛相關的疾病。
3.權利要求1的式I化合物的用途，用於製備治療情感和注意障礙、神經性疼痛以及與神經性疼痛相關的疾病的藥物組合物。
4.在需要該治療的對象中治療情感和注意障礙、神經性疼痛以及與神經性疼痛相關的疾病的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的權利要求1的式I化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)的卡馬西平衍生物用於治療情感和注意障礙、神經性疼痛以及與神經性疼痛相關的疾病的用途。
文檔編號A61P25/20GK1585753SQ02822444
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月11日 優先權日2001年11月12日
發明者M·施穆茨 申請人:諾瓦提斯公司