(s)-n-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法
2023-06-20 15:37:06 1
專利名稱：(s)-n-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種(S)-N-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法。
背景技術：
在醫藥工業生產中手性苯乙胺是很好的拆分和構建新手性的試劑。由於它與反應 底物以共價鍵的形式結合，在得到最終產物前要解離掉時需要中等以上的壓力氫化方法限 制了其工業化應用。而手性對甲氧基苯乙胺可以通過用硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌氧化的 方法脫除，反應條件溫和，不需要特殊的設備，是手性苯乙胺的理想替代。現有的(S)-N-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法複雜，不易操作。
發明內容
本發明的目的在於提供一種操作簡單、成本低的(S) -N-三氟乙醯基_對甲氧基苯 乙胺的合成方法本發明的技術解決方案是一種(S)-N-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法，其特徵是依次包括下列 步驟(1)氨基保護用三氟乙酸乙酯保護S-苯乙胺的氨基，得到氨基保護物；(2)溴化將上述氨基保護物使用溴素在二氯甲烷中對位溴化，得到溴化物；(3)甲氧基化將溴化物在甲醇鈉溶液中甲氧基化得到產品。步驟⑴氨基保護反應以無水甲醇為溶劑。本發明由於使用的原料是光學對映純的且反應末涉及手性中心的變化，產物光學 純99.5%。本發明的方法中，中間體是易於通過結晶純化的固體。本發明方法中，使用是常 用的工業化原料，成本低、工業化操作簡單。下面結合實施例對本發明作進一步說明。
具體實施例方式1)氨基保護在乾燥的1000升反應鍋中真空分別抽入600公斤無水甲醇、180公 斤S-苯乙胺。控制反應液在45°C滴加250公斤三氟乙酸乙酯。滴畢，維持30°C攪拌24小 時。減壓蒸盡甲醇約5小時。自然冷卻至0°C，離心甩幹。50°C真空乾燥16小時得氨基保 護產品280公斤純度(HPLC) 99. 5%熔點92-940C02)溴化在乾燥的1000升反應鍋中真空抽入600公斤二氯甲烷，放空；攪拌下從 人孔中加入上步氨基保護物280公斤；反應液溫度控制在10°C滴加218公斤溴素。滴畢維 持25°C攪拌18小時。滴加20%的亞硫酸鈉溶液100公斤(反應放熱，有氣體放出，開廢氣 引風吸收裝置)。開啟夾套中鹽水降溫至5°C，離心甩幹，離心固體用水洗至中性，甩幹得溼 品。用300公斤乙酸乙酯重結晶。80°C烘乾過夜得幹品300公斤純度(HPLC) :99%熔點 158-160°C。
3
3)甲氧基化在乾燥的1000升反應鍋中真空分別抽入600公斤甲醇鈉、100公斤 N，N- 二甲基甲醯胺放空；攪拌下從手孔中分別加入300公斤上步溴化物、5公斤氯化亞銅； 蓋好手孔蓋，升溫至80°C並維持18小時後，真空下80°C減壓回收盡反應溶劑，冷卻至30°C 真空抽入500公斤乙酸乙酯，攪拌下夾套通入冷凍鹽水降溫至10°C。真空抽入400公斤 10%氯化銨水溶液攪拌30分鐘分層.乙酸乙酯料層，用200公斤飽和氯化鈉水洗滌一次。 加入25公斤無水硫酸鎂乾燥過夜，真空抽濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮至糊狀，冷凍鹽水冷 卻至0°C。離心甩幹得溼品。80°C乾燥16小時得幹品200公斤。純度(HPLC) :99. 2%熔 點:131-133°Co本發明的反應式表示為
權利要求
一種(S) N 三氟乙醯基 對甲氧基苯乙胺的合成方法，其特徵是依次包括下列步驟(1)氨基保護用三氟乙酸乙酯保護S 苯乙胺的氨基，得到氨基保護物；(2)溴化將上述氨基保護物使用溴素在二氯甲烷中對位溴化，得到溴化物；(3)甲氧基化將溴化物在甲醇鈉溶液中甲氧基化得到產品。
2.根據權利要求1所述的(S)-N-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法，其特徵 是步驟(1)氨基保護反應以無水甲醇為溶劑。
3.根據權利要求1或2所述的(S)-N-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法，其特 徵是依次包括下列步驟1)氨基保護在乾燥的1000升反應鍋中真空分別抽入600公斤無水甲醇、180公斤 S-苯乙胺，控制反應液在45°C滴加250公斤三氟乙酸乙酯，滴畢，維持30°C攪拌24小時，減 壓蒸盡甲醇，自然冷卻至0°C，離心甩幹，50°C真空乾燥16小時得氨基保護物；2)溴化在乾燥的1000升反應鍋中真空抽入600公斤二氯甲烷，放空；攪拌下從人孔 中加入上步氨基保護物280公斤；反應液溫度控制在10°C，滴加218公斤溴素，滴畢維持 25°C攪拌18小時。滴加20%的亞硫酸鈉溶液100公斤，開啟夾套中鹽水降溫至5°C，離心 甩幹，離心固體用水洗至中性，甩幹得溼品，用300公斤乙酸乙酯重結晶，80度烘乾過夜得 幹品300公斤；3)甲氧基化在乾燥的1000升反應鍋中真空分別抽入600公斤甲醇鈉、100公斤N， N- 二甲基甲醯胺放空；攪拌下從手孔中分別加入300公斤上步溴化物、5公斤氯化亞銅；蓋 好手孔蓋，升溫至80°C並維持18小時後，真空下80°C減壓回收盡反應溶劑，冷卻至30°C真 空抽入500公斤乙酸乙酯，攪拌下夾套通入冷凍鹽水降溫至10°C，真空抽入400公斤10% 氯化銨水溶液攪拌30分鐘分層.乙酸乙酯料層，用200公斤飽和氯化鈉水洗滌一次，加入 25公斤無水硫酸鎂乾燥過夜，真空抽濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮至糊狀，冷凍鹽水冷卻至 0°C，離心甩幹得溼品；80度乾燥16小時得幹品。
全文摘要
本發明公開了一種(S)-N-三氟乙醯基-對甲氧基苯乙胺的合成方法，用三氟乙酸乙酯保護S-苯乙胺的氨基，得到氨基保護物；氨基保護物使用溴素在二氯甲烷中對位溴化，得到溴化物；將溴化物在甲醇鈉溶液中甲氧基化得到產品。本發明由於使用的原料是光學對映純的且反應未涉及手性中心的變化，產物光學純99.5％。本發明的方法中，中間體是易於通過結晶純化的固體。本發明方法中，使用是常用的工業化原料，成本低、工業化操作簡單。
文檔編號C07C233/18GK101914032SQ20101022703
公開日2010年12月15日 申請日期2010年7月15日 優先權日2010年7月15日
發明者仇章明 申請人:啟東市滬東化工有限公司