提取塗抹試樣的設備和方法

2023-06-21 00:49:06 4

專利名稱：提取塗抹試樣的設備和方法
技術領域：
本發明涉及一種提取塗抹試樣的設備和方法。
背景技術：
在分析生物、醫學或化學試樣時，除液態試樣例如血樣外還使用塗抹試樣。在這裡例如將一種無菌的棉籤在要分析的身體部位上例如口腔黏膜上擦抹，使部分期望的試樣物質粘著在棉籤上或部分浸漬棉籤。例如在法醫的分子生物學中經常提取塗抹形式的唾液試樣，以便經DNA分析辨認作案人。
為了使棉籤或類似的試樣載體上存在的塗抹試樣能用於進一步分析，有必要從試樣載體提取塗沫試樣。這按已知的方法迄今手工實現。在用棉籤時，例如在小棉球附近折斷帶有小棉球的細棒。為此通常在細棒上存在額定斷裂點。接著將小棉球放入一個充填有一種載體液體例如鹽水的管內，例如一個Eppendorf管內，搖動(「gevortext」)以及在高轉速下用離心機分離。以此方式將塗抹試樣從小棉球上溶出以及溶解或懸浮在載體液體中提供使用。藉助這種載體液體可將塗抹試樣供給進一步加工裝置並因而可進行分析。
由US2003/0129767A1已知一種試驗裝置，其中帶有塗抹試樣的小棉籤可插入一個容器內。在供給溶解液後將容器導入一個試帶內，所以被溶解的塗抹試樣可以進入試驗裝置內部。與試劑混合的塗抹試樣藉助毛細力輸送到檢測區內，在那裡可以讀取試驗結果。
分析由試樣獲得的生物晶片(Biochip)的意義越來越重要。藉助生物晶片例如可以鑑定生物分子，例如核酸碎片或蛋白質，在生物或醫學試樣內的濃度或存在。生物晶片系統例如基於多成分系統，其中生物晶片本身裝在一個可一次使用的裝置(筒「Cartridge」)內。此筒為了實施分析在篩分和控制儀內滾轉。為了實施分析所需要的試劑可以或以乾燥的或液體的狀態儲存在此筒內或儲存在篩分儀內。
若應藉助此類生物晶片系統加工塗抹試樣，則需要上述手工的溶出，因為在已知的生物晶片系統中只能直接加工液體試樣。這與要不然通過生物晶片完全集成的分析可能性是對立的。

發明內容
本發明的目的是提供一種提取塗抹試樣的設備和方法，藉助它們基本上可以自動化地提取塗抹試樣。
上述目的首先通過一種提取塗抹試樣的設備來實現，該設備具有-一空腔，其中可以置入一帶有塗抹試樣的試樣載體，-至少一個與該空腔連接的液體輸入裝置，液體可通過它加入所述空腔內，-連接到一微射流系統的接口，使液體可轉移到該微射流系統內。
如此設計的設備的優點是，只須將在試樣載體上的塗抹試樣置入空腔內，然後通過液體輸入裝置可自動將衝洗液加入空腔內。通過衝洗液從試樣載體溶解塗抹試樣並可通過液體排出裝置重新從空腔取出。藉助本設備可以自動提取塗抹試樣，基本上避免手工的加工步驟。
按本發明一種特別優選的實施形式，設備有與微射流系統的接口，使液體可轉移到此微射流系統內。這尤其在生物晶片系統的情況下是有利的，它們可以用一個基於微射流系統的筒工作。塗抹試樣可自動轉移到微射流系統內。在如此設計的設備中，除手工提取外還取消了將溶解的塗抹試樣手工轉移到筒內。
按本發明的一項有利的設計，液體輸入裝置和/或液體排出裝置包括至少一個微通道。在這種情況下設備簡單地設計為小型化的形式以及可方便地與筒的微射流系統接合。液體輸入裝置和液體排出裝置可與微射流系統直接連接或甚至是該系統的一部分。輸入空腔內的衝洗液可例如從微射流系統輸入。
按本發明的一種有利的實施形式，空腔有一個試樣載體的安放口，它可用扣蓋液體密封地關閉。這例如在用棉籤的情況下是有利的，細棒上裝棉球的部分可以通過安放口插入空腔內，然後在額定斷裂點折斷。藉助扣蓋將空腔防水地關閉，所以設備例如可以在水平位置工作而不會影響試樣載體。尤其在以筒為基礎的分析系統中，筒通常水平狀態插入篩分儀中。在這種情況下必須防止試樣載體從空腔掉出或衝洗液會流出。這些可藉助防水的扣蓋達到。
按本發明的一種有利的實施形式，安放口通過扣蓋可同樣防菌地關閉。這帶來的優點是，基本上排除了設備操作時汙染的可能性。因此例如在置入試樣載體並關閉空腔後不再必須使用手套。
按本發明的一種特別有利的實施形式，扣蓋設計為使空腔在置入試樣載體後自動關閉。這例如可以藉助一種由電動機驅動的扣蓋達到。由此防止在試樣的進一步加工前忘記關閉空腔。這減少了發生錯誤的可能性和受汙染的危險。
按本發明的一種特別有利的實施形式，液體輸入裝置包括至少一個儲液器，它可以至少暫時與空腔連接，以及，當與空腔連接時，液體可以從儲液器加入空腔內。儲液器設計在設備內部的優點是，增加了設備使用時的靈活性。例如，塗抹試樣的提取可以在取試樣的地點已經完成，即便此時還沒有分析儀可供使用。之後，已提取並處於液體狀態的試樣可例如在實驗室內轉移到分析儀中。除此之外，可以通過設備不同的設計適應不同類型的試樣載體。例如對於以藥棉為基礎的試樣載體可能需要與用於其他試樣載體不同的液體。例如藉助不同設計的設備可提取不同的塗抹試樣並轉移到一個通用的分析系統中。
按本發明的一項特別有利的設計，空腔有一個進口和一個出口，它們與液體輸入裝置或液體排出裝置流體連通。在這裡，出口和進口布置成，使得在試樣載體置入後試樣載體儘可能大的部分處於進口與出口之間。由此保證在用衝洗液衝洗空腔時能將儘可能多的試樣物質從試樣載體上溶解下來。
按本發明的一種有利的實施形式，空腔以這樣的方式與試樣載體的形狀和大小相配，即，當在空腔內置入試樣載體後，在空腔的一個壁與試樣載體之間存在一個距離，此距離的尺寸確定為使液體可從進口在試樣載體旁經過輸送到出口。這尤其在試樣載體用固體材料例如橡膠製成時是有利的，因為如此可以保證試樣載體不會封閉出口或進口並允許液體經過試樣載體旁輸送。除此之外，保證液體必須在試樣載體旁流過，為的是能從試樣載體上溶解試樣。這尤其對於那些試樣大部分處於其表面的試樣載體類型是有利的。
按本發明的一項有利的設計，在空腔內設至少一個固定部件。由此阻止試樣載體在空腔內置入後能運動。因此試樣載體在空腔關閉前不可能掉出。除此之外，藉助固定部件例如可以簡單的方式保證上面所說的空腔的壁與試樣載體之間的距離。因此可達到從試樣載體表面最佳地衝洗出試樣物質。此外，可以簡單的方式防止例如出口被試樣載體封閉。
按本發明的一項有利的設計，固定部件基本上仿試樣載體的至少一部分成形，以及試樣載體可插入固定部件內。固定部件離空腔的壁有一距離，此距離的尺寸確定為使液體可以從進口到達出口，以及固定部件有一些孔，通過它們允許液體與插入的試樣載體之間接觸。這是一種特別容易實施的固定部件的設計，由此以簡單的方式保證在試樣載體與空腔壁之間的距離。通過所述的這些孔始終保證液體可到達試樣載體的表面並因而可以溶解處於表面上的塗抹試樣。
按本發明的一項有利的設計，固定部件有篩狀結構。通過如此成形的有許多孔的固定部件，以簡單的方式可以保證在試樣載體表面與流過的液體之間最大可能地接觸。由此達到，可以通過衝洗液從試樣載體上溶解最大可能的塗抹試樣部分。
按本發明的一項有利的設計，固定部件設在安放口的區域內，以及在這裡它設計為阻止從空腔取出試樣載體帶有塗抹試樣的部分。這尤其在用有額定斷裂點的棉籤的情況下是有利的，由此在插入空腔後肯定能留住帶有塗抹試樣的部分以及有助於細棒的折斷過程。
這樣一種設備也是有利的，即，固定部件至少有一種基本上朝試樣載體插入方向漸漸變尖的形狀。這種起倒鉤作用的造型可例如在拔出小棉球時幫助從細棒上脫下棉球或有助於折斷過程。由此以簡單的方式保證，棉球並因而塗抹試樣不再能離開空腔。
按本發明的一項有利的設計，空腔以這樣的方式與試樣載體的形狀和大小相配，即，當在空腔內置入試樣載體後，在空腔的一個壁與試樣載體之間存在一個距離，此距離的尺寸確定為使液體基本上僅在滲透試樣載體時才能從進口到達出口。這例如在將棉籤用作試樣載體時是有利的，因為在這種情況下大部分塗抹試樣並不是在試樣載體的表面上而是處於其內部。這種情況尤其發生在浸漬的小棉球中。若棉球在插入空腔時例如壓靠在出口上，則液體主要可在滲透棉球後到達出口。
為了增大棉球被滲透的體積，按有利的方式空腔在出口的區域內漸縮。由此保證試樣載體在出口的區域內與空腔的壁處於接觸狀態並因此抑制衝洗液流過。
按本發明的一種特別優選的實施形式，空腔內設一分隔裝置，它將空腔分成至少兩個分空腔。在每個分空腔內有一個與液體輸入裝置連接的進口。安放口和出口處於不同的分空腔內。分隔裝置有一個通孔，試樣載體至少部分可通過它置入有出口的那個分空腔內，其中，試樣載體至少部分基本上形狀封閉地被所述的通孔圍繞。因此液體僅在滲透試樣載體時才能從有安放口的那個空腔輸送到出口。與此同時，在液體出口處於其中的那個分空腔內能最好地衝洗試樣載體的表面，為的是更有效地溶解塗抹試樣。這樣做的優點是，一方面試樣載體由分隔裝置固定，以及另一方面通過兩個液流衝洗，所以能儘可能有效地從試樣載體溶解塗抹試樣。分隔裝置例如設計為橡膠密封圈。
按本發明的一種有利的實施形式，出口除了空腔外可按選擇與進口或液體排出裝置連接。這樣做的優點是，已衝洗過空腔並已含有部分塗抹試樣的液體可通過進口重新輸送到空腔內。由此可以將更大部分的塗抹試樣從試樣載體上溶解下來。這尤其在試樣載體上試樣量較小的情況下是有利的。
按本發明的一項有利的設計，出口與一個通道系統連接，其中，通道系統至少有一個閥，出口可按選擇通過它與進口或液體排出裝置連接。這是能多次清洗空腔的設備的一種能特別方便和經濟地生產的設計。
也有利的是，空腔在出口的區域內有一種如此形狀的收縮，即，在置入試樣載體時使之機械變形，從而至少部分排出塗抹試樣。這例如對於可變形的試樣載體如棉籤是有利的，因為在這裡當插入試樣載體時便已經至少部分提取了塗抹試樣。通過輸入液體，可將試樣從空腔送出，無需更多的衝洗過程。
本發明的一種實施形式是特別有利的，按此實施形式在空腔內存放有用於試樣的處理試劑。這例如可以是用於實施細胞溶解作用的試劑，藉助它溶解在試樣內所含細胞的細胞壁以及釋出其中所含的目標分子，例如DNA或蛋白質。因此在提取試樣時已經可以實施第一個加工步驟，從而可以簡化並加速試樣後續的加工和分析。處理試劑既可以乾燥狀態存放在空腔內，也可以以液體的形式存放在例如儲液器內。
此外還有利的是，處理試劑包括用於結合至少部分試樣的物質。這些物質可例如設計為功能化的磁珠，藉助它們可以簡單的方式與塗抹試樣要分析的部分結合，並由此將它們從設備取出並例如可通過微射流接口轉移到分析儀內。磁珠以這樣的方式功能化，即，使它們有能力結合目標分子。為此設備按有利的方式包括至少一個磁性裝置，藉助它可使磁珠運動。由此例如可僅將要分析的部分藉助磁珠通過液體排出裝置從設備取出以及便於進行進一步分析。如此便基本上可以免去在分析時可能要實施的用於淨化試樣的附加的衝洗步驟。
本發明涉及方法的目的通過一種提取塗抹試樣的方法來解決，其包括下列方法步驟-製備一種按照本發明的上述實施形式的設備，-將試樣載體置入該設備的空腔內，-將液體通過液體輸入裝置加入空腔內，-用液體從試樣載體溶解至少部分塗抹試樣，以及-通過所述液體排出裝置至少部分取出液體和塗抹試樣。
按本發明的方法提供了一種從試樣載體提取塗抹試樣簡單和自動化的方法。由此可基本上避免手工加工步驟，以及使得將塗抹試樣從以生物晶片為基礎的筒系統置入微射流系統更加容易進行。


本發明的另一些優點結合下面參見附圖闡述的實施例給出。在這裡，圖1至17表示本發明設備的不同的實施形式。
具體實施例方式
下面藉助多種實施例說明本發明。其中以用於細棒狀棉籤的安放設備為例詳細討論。針對其他試樣載體的相應設計可相應地說明。原則上對按本發明的設備的主要要求是，用衝洗液儘可能徹底地衝洗棉籤的小棉球，從而由衝洗液從小棉球儘可能大的容積中接納量儘可能多的塗抹試樣，供以後的加工或分析使用。
對於按本發明的設備及其優選的實施形式特別有利的是，設備也可以集成在一個分析系統內，例如一個筒的內部，並因而直接與筒的微射流系統連接。下面介紹的實施例作為範例表示作為這種筒的一部分的按本發明的設備。
因此在圖1中只表示了可在其中實施塗抹試樣完整地分析的筒1的一部分。筒1主要由具有一個這裡只局部表示的微射流系統的塑料體3組成。在筒1內設計一個空腔，它意味著是試樣載體7的安放腔5。試樣載體7在這裡設計為固定在細棒9上的小棉球11的形式。試樣載體7通過安放口12插入安放腔5內，在這之後在額定斷裂點13處折斷細棒9，所以只有細棒9的一個帶有小棉球11的短的殘段留在安放腔5內。安放腔5通過橡膠蓋15防水和防菌地關閉。它包括一個進口17和一個出口19，它們與液體輸入裝置21或液體排出裝置23連接。液體輸入裝置21包括一個儲液器25，它通過微通道27直接與進口17連通。圖中沒有表示用於通過微通道27向進口17並因而在安放腔5內輸送處於儲液器25內的衝洗液的裝置。在這裡可將眾所周知的方案使用於通過微通道輸送液體，例如活塞式泵或推桿。若衝洗液體泵入安放腔5內，則它衝洗小棉球11，由此將處於小棉球11上的塗抹試樣溶解在衝洗液內並隨衝洗液經微通道29從安放腔5送出。在微通道29的末端可例如連接一個試樣加工腔，試樣在其中為以後的分析進行加工處理。
在獨立於分析系統工作的設備的情況下，在這裡設一個接口，被溶解的塗抹試樣可藉助它轉移到分析系統中。為此，例如一個針頭可與液體排出裝置23連接。一個獨立的分析系統可例如有一個孔，它用薄膜或隔膜封閉。為了將溶解的塗抹試樣傳輸到分析系統中，針頭刺穿薄膜或隔膜，所以此設備與分析系統流體連通。塗抹試樣以此方式可輸往進一步加工裝置，例如細胞分解和接著通過生物晶片作PCR和DNA鑑定。與之不同，也可以使用另一些眾所周知的接口，如所謂的「Luer」插接裝置或「Luer-Lock」卡口連接裝置。
因為筒1在這裡沒有表示的篩分儀內按水平的位置插入，所以重要的是安放腔5最遲在將衝洗液加入安放腔5內時應通過橡膠蓋14關閉。因此可以採用一個相應設計的鎖閉機構，例如一個加壓機構，它在小棉球11置入安放腔5時或在折斷細棒9時，一旦細棒9折斷的殘段從安放腔5拔出，便可立即啟動並將橡膠蓋15關上。鎖閉機構也可以通過筒置入篩分儀內或通過液體開始流入安放腔內觸發。
當試樣載體具有高密實度時，例如是橡膠載體時，衝洗液的流動壓力在有些情況不足以使之滲透試樣載體。在這種情況下要求從試樣載體表面衝洗出儘可能多的試樣物質。此時應當注意，插入的試樣載體不堵塞出口19，因為要不然不再可能將衝洗液與溶解下來的試樣從安放腔5送出。
在圖2中表示了一種相應地進一步發展的設備的實施例。試樣載體7在圖示的舉例中有一種密實度比較高的橢圓狀。試樣主要處於試樣載體7的表面。安放腔5有相應適配的形狀，所以即使試樣載體7已插入，在安放腔5的壁53與試樣載體7之間仍始終保持存在一個間隙51。以此方式保證液體始終能從進口17繞試樣載體7的表面流向出口19。進口17沿試樣載體7的插入方向看設在安放腔5的前部，而出口19則設在後部。由此達到衝洗液可在試樣載體7儘可能大的表面上流過。其結果是做到在儘可能小的安放腔5容積內，由儘可能少的衝洗液吸納儘可能多的試樣物質。
在圖3中表示了另一種改進的實施形式。在這裡，安放腔5內附加地設置一個設計為篩71的固定部件，試樣載體7插入其中。篩71藉助撐杆73固定在安放腔5的壁51上，所以液體可以穿過撐杆73之間輸送。通過篩71，圍繞篩71流動的衝洗液可以從試樣載體7的表面剝離大部分塗抹試樣，並經出口19離開安放腔5。也可以取代篩71設置一些定距小栓或定距梳，將試樣載體5相對於壁51有間距地固定在安放腔內。在使用小棉球11的情況下，它同時通過機械壓力從篩71上壓出，所以在插入小棉球11時便已經提取了一部分塗抹試樣。
圖4中表示的本發明的實施形式展示了一種針對棉籤設計的設備，棉籤的密實度必須足夠地鬆弛，使衝洗液可以滲透小球棉11。在這種情況下安放腔5在形狀和大小上與小棉球11相配為，使衝洗液從進口17基本上只有滲透小棉球11後才能到達出口19。因此可由衝洗液衝洗小棉球11儘可能大的體積。小棉球11與安放腔5的壁53處於接觸狀態，所以使儘可能少的衝洗液經過小棉球11旁到達出口19。液體只有在滲透小棉球11並因而接納了儘可能多的試樣物質時才到達出口19。
圖5表示另一種經改善的實施形式，其中，安放腔5在出口19的區域內設計成收縮的形狀。當插入棉籤時，小棉球11壓靠在壁51大的區段上，所以基本上避免了衝洗液在不滲透小棉球11的情況下從小棉球11旁流過。
圖6表示結構基本相同的設備，但插入的小棉球11的細棒9′的特點是，其直徑比圖5中的設計得小得多。由此保證可以在折斷的細棒9′旁經過足夠多的衝洗液通過小棉球11進行衝洗。
圖7表示另一種實施例，其中折斷的細棒是空心的，所以穿過細棒9″的衝洗液也可以泵入小棉球11內。由此可以有足夠多的衝洗液穿過小棉球11送往出口19，並因而從試樣載體中提取儘可能大的塗抹試樣部分。
在這裡，所述的相應的細棒9″或可以沿全長設計為空心的，或只是在額定斷裂點13″與小棉球11之間設計為空心。空心細棒帶來的優點是，小棉球11可以被衝洗液非常有效地滲透。
圖8表示另一種實施例，其中在安放孔12的區域內橡膠蓋後面不遠處的安放腔5內設多個凸塊101。這些凸塊101有稜角並與細棒9的直徑相配，所以有助於在額定斷裂點13折斷細棒9。由此便於棉籤的操作。與此同時，藉助凸塊101對摺斷的細棒9起支承和夾持的作用，從而將它固定在安放腔5內部。這對於本發明在圖2中表示的實施形式也是有利的，亦即保證在小棉球11與安放腔5的壁51之間期望的間距。
在圖9所示的實施例中，凸塊101′略朝棉籤的插入方向傾斜。小棉球1可以沿插入方向穿過，當然不再拔出。在這種情況下，可以免去折斷細棒，因為在細棒向外拔和完全取出時，凸塊101′將小棉球11從細棒剝離並滯留在安放腔5內。
圖10表示另一種實施例，其中，微通道29通過閥121和回流通道123與儲液器25連接。由此可以將已經與一部分處於溶解狀態的塗抹試樣結合的衝洗液經儲液器25重新泵入安放腔5內，所以可以從試樣載體7溶解附加部分的塗抹試樣。通過相應地開關閥121，可以進行任意多次衝洗循環。通過改變閥121的位置，使衝洗液通過整個微通道29輸送到連接的微射流系統內用於進一步加工。
可以採取措施支持從試樣載體7剝離試樣物質，即，令衝洗液攙入附加料。附加料可例如是洗滌劑或酶，它們促進試樣物質的剝離。這些附加料可以已經包含在儲液器25內，或以固體或液體的狀態預先存放在安放腔內。後面那種設計的優點是，在儲液器25內僅須儲存水。因此儲液器25可以通用，僅安放腔5針對各自的試樣類型或試樣載體類型設計。
圖11表示本發明另一種實施形式。在安放腔5內裝一個橡膠圈151，它將安放腔5分成兩個分腔5a和5b。此外在其中也設有出口19的分腔5b內設附加的進口17′。現在棉籤通過有孔153的橡膠圈151插入分腔5b內。在這裡，折斷的空心細棒9″被橡膠圈151形狀封閉地圍繞。若衝洗液經這兩個進口17和17′泵入兩個分腔5a和5b內，則衝洗液從分腔5a經過空心細棒9″和通過與之連接的小棉球11到達出口19。通過設在分腔5b內的進口17′，小棉球11在側面附加地浸漬並因而從棉球溶解出試樣物質。由此防止在衝洗液可穿過它流動的空心細棒9″的情況下小棉球11的側面沒有被衝洗液完全滲透的現象。基於橡膠圈151橡膠材料的彈性，允許小棉球11穿過以及在這之後橡膠圈151形狀封閉地圍繞並固定細棒9。
圖12表示另一種實施形式，其中阻止衝洗液通過空心的細棒9″輸送。為了抑制所述的輸送，一個橡膠接頭171處於橡膠蓋15′上，它形狀封閉地圍繞折斷的細棒9″並因而防止侵入衝洗液。這在使用具有空心細棒以及棉球主要處於細棒側面的試樣載體時是重要的。在這種情況下衝洗空心細棒時會導致不能充分浸漬棉球。
圖13表示另一種實施形式，其中在衝洗液或安放腔內存放所謂的磁珠201。磁珠201可例如專門針對要加工的試樣設計並專門與試樣的一些部分結合。若在安放腔或衝洗液內存在附加的溶胞試劑，則例如剝離在試樣內存在的細菌的細胞，可以直接在試樣從試樣載體上溶解後進行並釋出DNA。DNA可例如結合在磁珠201的矽烷化(silanisierte)表面上，或與磁珠201表面上不動的特殊的低核苷酸結合。
藉助裝在篩分儀的筒1外部的可運動的永久磁鐵203，可以將磁珠201有目的和沒有試樣其他組成部分地通過微通道29供給進一步分析。雜質留在安放腔5內。磁珠201和可能存在的溶胞試劑既可以乾燥地也可以以液體狀態存放在安放腔5內。為了支持溶胞和DNA在磁珠201上的結合過程，磁珠通過運動的永久磁鐵在安放腔5內來回運動。此外，磁珠201的運動導致從小棉球11有效地溶解試樣物質。現在存在於溶液內的DNA通過處於磁珠201表面上特殊的生物分子，例如抗體或低核苷酸，或通過其他化學結構，例如矽烷，結合。
優選地，試樣要分析的部分結合在磁珠201上。在後來實施的衝洗過程中，它們可被磁場固定並因而清洗。按另一種方案，也可以將試樣幹擾的組成部分固定在安放腔5內，並因而不與衝洗液和試樣要分析的部分一起進一步加工。
在圖14中表示了另一種替換的實施形式，其中不使用運動的永久磁鐵，而是使用通過交流電壓產生磁場的運動的電磁鐵211。
與之不同，如圖15所示，可以並列地設多個電磁鐵211′，所以無需運動的構件便可以使磁珠201往復地並通過排出通道內的出口運動。
在圖13至15所示的實施形式中可以改為取消液體輸入裝置。在這種情況下要求用於溶解所需的液體，例如蒸餾水，已預先處於安放腔內或隨試樣載體供入。從試樣載體剝離試樣，可藉助被變化的磁場置於這動狀態的磁珠201完成。通過磁珠的運動，液體同樣被置於運動之中，由此達到類似於攪拌或離心分離的效果。在這裡，通過添加或預存相應的試劑，可與此同時實施細胞分解，以及將在細胞內所含的DNA結合在相應地功能化的磁珠201上。然後DNA可與磁珠201一起從安放腔取出並供給進一步分析。
圖16表示筒1′的另一種實施形式，其中，安放腔5′有這樣一種幾何結構，即，當棉籤251插入時，細棒與腔壁53′之間的距離連續漏鬥狀減小，所以用塗抹試樣浸漬過的棉球很大的部分被壓縮，以及相應的液體與試樣一起從小棉球11排出。圖16表示安放腔5′處於插入小棉球251時打開的狀態。
在圖17中折斷的小棉球251已完全插入以及安放腔5′用橡膠蓋15關閉。壓出的液體261收集在安放腔5′內，所以它可以方便地在衝洗時從安放腔取出。必要時乾燥地存放的試劑處於安放腔5′內，它們可以分解或溶解蛋白質或已經可以剝離分解細胞。
通過按本發明的設備及其在上面說明的不同的實施形式，提供了一種基本上自動化和經濟地工作的設備，它可以用簡單的方式將塗抹試樣轉移到生物晶片筒的微射流系統內。在這裡基本上避免手工的操作步驟。按本發明的設備既可以設計為一種集成的分析系統的一部分，也可以獨立於原先的分析系統。因此液體可以與溶解的試樣一起收集在一個設在出口後面的儲液器內，並例如可藉助一個移液機器人從儲液器取出。移液機器人可將相應地取出的試樣轉移到分析儀中，在那裡實施試樣真正的分析。然後，另一些試樣分析步驟，例如細胞分解、DNA複製和藉助生物晶片的DNA鑑定，可以在一個全自動過程中實施。尤其對於以筒為基礎的Lab-on-a-Chip系統，按本發明的設備提供的優點是，除了將塗抹試樣載體插入筒內，不再需要任何手工的操作步驟。因此塗抹試樣的提取和轉移到筒的射流系統內完全自動進行，在這裡，第一個加工步驟，如溶胞或為了進一步輸送試樣的一些部分結合在磁珠上，已經可以在用於試樣載體的安放腔內部實施。
所介紹的這些實施例涉及含有要鑑定的DNA的塗抹試樣的提取。原則上採用按本發明的設備及其實施例，可以通過塗抹試樣或從塗抹試樣提取不同類型的目標分子。目標分子可例如是蛋白質。
權利要求
1.一種提取塗抹試樣的設備，其具有-一空腔，其中可以置入一帶有塗抹試樣的試樣載體(7)，-至少一個與該空腔連接的液體輸入裝置(21)，液體(261)可通過它加入所述空腔內，-至少一個與該空腔連接的液體排出裝置(23)，液體(261)可通過它從所述空腔取出，以及-連接到一微射流系統的接口，使液體(261)可轉移到該微射流系統內。
2.按照權利要求1所述的設備，其特徵為，所述液體輸入裝置(21)和/或液體排出裝置(23)包括至少一個微通道(27、29)。
3.按照上述任一項權利要求所述的設備，其特徵為，所述空腔有一用於試樣載體(7)的安放口(12)和一扣蓋，其中，安放口(12)可用該扣蓋液體密封地關閉。
4.按照權利要求3所述的設備，其特徵為，所述安放口(12)可用扣蓋防菌地關閉。
5.按照權利要求3或4所述的設備，其特徵為，所述扣蓋設計為使空腔在置入試樣載體(7)後自動關閉。
6.按照上述任一項權利要求所述的設備，其特徵為，所述液體輸入裝置(21)包括至少一個儲液器(25)，它可以至少暫時與所述空腔連接，以及，當與空腔連接時，處於儲液器(25)內的液體(261)可以從儲液器加入空腔內。
7.按照權利要求6所述的設備，其特徵為，所述液體(261)由蒸餾水組成，在其中摻合一些有助於從試樣載體(7)分離塗抹試樣的物質。
8.按照上述任一項權利要求所述的設備，其特徵為，所述空腔有一個進口(17)和一個出口(19)，液體輸入裝置(21)或液體排出裝置(23)通過它們與所述空腔流體連通。
9.按照權利要求8所述的設備，其特徵為，所述進口(17)和出口(19)布置成，使得在試樣載體(7)置入後試樣載體(7)儘可能大的部分處於進口(17)與出口(19)之間。
10.按照權利要求8或9所述的設備，其特徵為，所述空腔以這樣的方式與試樣載體(7)的形狀和大小相配，即，當在空腔內置入試樣載體(7)後，在空腔的一個壁(53)與試樣載體(7)之間存在一個距離，此距離的尺寸確定為使液體(261)可從進口(17)流入後在試樣載體(7)旁經過輸送到出口(19)。
11.按照上述任一項權利要求所述的設備，其特徵為，在所述空腔內設有至少一個固定部件。
12.按照權利要求11所述的設備，其特徵為，所述固定部件基本上仿試樣載體(7)的至少一部分成形，以及試樣載體(7)可插入該固定部件內，其中，所述固定部件離空腔的壁(53)有一距離，此距離的尺寸確定為使液體(261)可以從進口(17)到達出口(19)，以及所述固定部件有一些孔，通過這些孔眼允許液體(261)與插入的試樣載體(7)之間接觸。
13.按照權利要求11或12所述的設備，其特徵為，所述固定部件有一篩狀結構。
14.按照權利要求11、12或13所述的設備，其特徵為，所述固定部件設在安放口(12)的區域內，以及在這裡它設計為阻止從空腔取出試樣載體(7)帶有塗抹試樣的部分。
15.按照權利要求11至14之一所述的設備，其特徵為，所述固定部件至少有一種基本上朝試樣載體(7)插入方向漸漸變尖的形狀。
16.按照權利要求8至15之一所述的設備，其特徵為，所述空腔以這樣的方式與試樣載體(7)的形狀和大小相配，即，當在空腔內置入試樣載體(7)後，在空腔的一個壁(53)與試樣載體(7)之間存在一個距離，此距離的尺寸確定為使液體(261)基本上僅在滲透試樣載體(7)時才能從進口(17)到達出口(19)。
17.按照權利要求8至16之一所述的設備，其特徵為，所述空腔在出口(19)的區域內有漸縮的形狀。
18.按照權利要求8至17之一所述的設備，其特徵為，所述空腔內設一分隔裝置，它將空腔分成至少兩個分空腔，以及還有下列特徵-在每個分空腔內有一個與所述液體輸入裝置(21)連接的進口(17)，-所述安放口(12)和出口(19)處於不同的分空腔內，-所述分隔裝置有一個通孔，試樣載體(7)至少部分可通過它置入有出口(19)的那個分空腔內，-所述試樣載體(7)至少部分基本上形狀封閉地被所述通孔圍繞，所以液體(261)僅在滲透試樣載體(7)時才能從有安放口(12)的那個空腔輸送到出口(19)。
19.按照權利要求8至18之一所述的設備，其特徵為，所述出口(19)在所述空腔外可按選擇與所述進口(17)或液體排出裝置(23)連接。
20.按照權利要求19所述的設備，其特徵為，所述出口(19)與一通道系統連接，其中，該通道系統有至少一個閥(121)，所述出口(19)可按選擇通過該閥(121)與所述進口(17)或液體排出裝置(23)連接。
21.按照權利要求8至20之一所述的設備，其特徵為，所述空腔在出口(19)的區域內有一種如此形狀的收縮，即，在置入試樣載體(7)時使之機械變形，從而至少部分排出所述塗抹試樣。
22.按照上述任一項權利要求所述的設備，其特徵為，在空腔內存放有用於試樣的處理試劑。
23.按照權利要求22所述的設備，其特徵為，所述處理試劑包括用於實施細胞分解的物質。
24.按照權利要求22或23所述的設備，其特徵為，所述處理試劑包括用於結合至少部分試樣的物質。
25.按照權利要求24所述的設備，其特徵為，所述用於結合至少部分試樣的物質設計為磁珠(201)，以及所述設備包括一個磁性裝置，藉助它可使磁珠(201)運動。
26.一種提取塗抹試樣的方法，包括下列方法步驟-製備一種按照權利要求1至25之一所述的設備，-將試樣載體(7)置入該設備的空腔內，-將液體(261)通過液體輸入裝置(21)加入空腔內，-用液體(261)從試樣載體(7)溶解至少部分塗抹試樣，以及-通過所述液體排出裝置(23)至少部分取出液體(261)和塗抹試樣。
27.按照權利要求26所述的方法，其中，通過關閉扣蓋自動啟動將液體(261)加入空腔內。
28.按照權利要求26或27所述的方法，其中，所述液體(261)多次通過空腔輸送，並在這種情況下每次從出口(19)重新向進口(17)輸送。
29.按照權利要求26至28之一所述的方法，其中，在溶解了部分試樣後實施細胞分解。
30.按照權利要求29所述的方法，其中，包含在細胞內的目標分子結合在功能化的磁珠(201)上，並藉助一磁性裝置輸送到所述液體排出裝置(23)內。
全文摘要
本發明涉及一種提取塗抹試樣的設備，它有一個空腔，其中可以置入一個帶有塗抹試樣的試樣載體(7)。液體(261)可通過至少一個與空腔連接的液體輸入裝置(21)加入空腔內，以及液體(261)可通過至少一個液體排出裝置(23)從空腔取出。
文檔編號G01N1/28GK1967195SQ20061014940
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月17日 優先權日2005年11月17日
發明者克勞斯·亞伯拉罕-富克斯, 託馬斯·埃本, 沃爾特·岡布雷赫特, 彼得·保利卡, 塞巴斯蒂安·施米特, 曼弗雷德·斯坦澤爾, 克裡斯琴·齊爾赫 申請人:西門子公司