口腔崩解製劑的製備方法
2023-06-20 23:23:01 2
專利名稱：口腔崩解製劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種口腔崩解製劑的製備方法，進一步詳細地說，涉及一種採用鋁複合包裝材料製備口腔崩解製劑的方法。
背景技術：
目前在醫藥領域內，對於口服製劑的單劑量的包裝主要的是採用鋁塑泡罩包裝，這種包裝形式具有多種優點首先，給患者提供了一次劑量的藥品包裝，既方便經濟又避免病人多服或者少服藥物，其次，泡罩包裝生產速度快、成本較低、儲存佔地小、運輸方便。再次，安全性好，由於其鋁箔表面印有文字說明，可避免在多種片劑的發放過程中發錯藥。因此今後一個時期內，泡罩包裝的口服製劑在市場上將會佔據主導地位。但由於泡罩採用的材料是聚合物材料，由於聚合物材料本身具有的性質，使其難以避免光線、溼氣等透過泡罩與藥品接觸，從而影響藥品的質量。因此，有人為了解決該問題採用雙鋁包裝，即泡罩採用的是在鋁箔的上下附有聚合物材料的鋁複合材料，通過鋁箔的強阻隔性，使得藥品受到外界光線、溼度、細菌等的損害，從而延長產品的保質期。這種包裝對於容易受到外部環境影響的藥品、特別是口腔崩解製劑來說顯得尤為重要，因為口腔崩解製劑如果與空氣中的溼氣接觸會嚴重萎縮，引起崩解時間變長，從而導致產品不符合質量的要求。
另外，對於口腔崩解製劑來說，由於其能在口腔中遇到唾液即可迅速崩解，不需水送服，給一些吞咽功能不好和取水不便的病人服藥提供了方便，並因此以其獨特的優越性越來越受到患者的喜愛。同時，隨著研究的深入，發現該劑型除了服用方便外，還具有通過口腔、咽和食道黏膜吸收，起效速度快，適用於急性病治療藥物的開發，如疼痛性疾病、失眠、嘔吐、癲癇、過敏性疾病和心臟病等的治療藥物；降低肝臟首過效應，提高生物利用度，降低毒性等特點；具有廣闊的市場前景，從而成為當前新劑型領域倍受關注的研究開發熱點。製備口腔崩解製劑的方法主要有凍幹法、直接壓片法等。直接壓片法製備的片劑載藥量最大，成本最低，適應面最廣，但是片劑成型性與崩解時間是一對矛盾，壓片壓力增大，則片劑成型性更好，但崩解時間隨之延長；反之在保證崩解速度更快的前提下，就會造成片劑疏鬆，有可能在包裝儲運的過程中磨損，乃至破碎。為了克服直接壓片法存在的問題，市場上出現了採用凍幹方法製備的口腔崩解片，例如Zydis技術。但在該技術方法中，因為在製備過程中藥品連同複合包裝材料要受到成型以及超低溫的迅速冷凍，因此包裝材料的底材在凍幹後會翹曲，從而後續的工藝，例如敷膜造成不利的影響，從而導致產品質量下降。針對以上問題，CN93121709.1公開了一種在凍幹方法中採用鋁複合材料作為底材製備口腔崩解製劑的方法，在該方法中使用的包裝材料的底材第一外層和第二外層的熱膨脹係數相等。在該公開文獻中，其採用熱膨脹係數相同原理在於當底材在冷凍乾燥過程中遇到溫度變化時，第一外層和第二外層對這種溫度變化的對稱響應保持一致才能使得底材在低溫冷凍時不翹曲，而對稱保持一致則是通過使用第一外層和第二外層的熱膨脹係數相同的底材來實現的。
但是，本發明的發明者在實踐中發現，在上述的生產過程中，底材之所以在用蓋材封入藥品之前發生翹曲，是因為受到兩個工藝共同作用的結果，即底材鋁窩成型工藝和灌注藥品後冷凍乾燥工藝。同時，本發明的發明者還通過大量的實驗進一步發現，雖然底材的翹曲是受到以上所述的兩個工藝的影響的結果，但對其翹曲影響最大的是成型工藝，雖然冷凍乾燥工藝對其也造成翹曲，但此處造成的翹曲與成型工藝所造成的翹曲相比，可以忽略不計，也就是說，只要使得底材經過成型工藝產生鋁窩後不發生翹曲，這樣即使在冷凍乾燥過程中發生翹曲，也仍然能滿足工藝的要求，因此本發明者對此經過長時間的研究與試驗，終於提出了解決這一問題的技術方案，從而完成了本發明。
發明內容
本發明的目的是提供一種口腔崩解製劑的製備方法，該方法能克服在冷凍過程中鋁複合材料的翹曲，從而提高產品的質量合格率和產品的穩定性。
本發明涉及的口腔崩解製劑的方法包含(a)採用泡罩成型設備將鋁複合材料底材成型，在所述底材上形成多個鋁窩，所述的鋁複合材料底材包含鋁箔中間層、第一外層和第二外層，所述的第一外層和第二外層的材料不相同，但其抗彎剛度相差0-30％；(b)將液體藥品裝入到(a)步驟所形成的鋁窩內；(c)冷凍藥品；(d)冷凍乾燥藥品；(e)將蓋材附著在上述的包裝材料上，以便於密封好藥品。
在工藝(b)中，所述的第一外層和第二外層的材料不相同，它們的抗彎剛度差異為0-30％，可以根據工藝要求進一步的進行選擇，優選0-15％，更優選相差0-5％，特別優選的是，第一和第二外層的抗彎剛度相同。
優選的是，所述的第一外層和第二外層的至少一層是聚合物材料，也可以兩層都是聚合物材料，所述的聚合物材料包含但不限於聚乙烯(PE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚醯胺(PA)、雙向拉伸尼龍膜(OPA)、環烯烴聚合物(COC)、聚酯(PU)或它們的混合物。例如，COC和PE的混合物、COC和PVC的混合物。
進一步優選的是，第一外層和第二外層可以包含多個次層，例如，第一外層包含PVC和OPA層，第二外層也包含PVC和OPA層，但第一外層的PVC材料和第二外層的PVC材料通過加入的填料不同，雖然都稱之為PVC，但其物理性能和化學性能相差非常大，既第一和第二外層為不相同的材料；又例如，第一層為PP層，第二外層包含OPA和PP層，即PP/Al/OPA/PP複合材料；又例如PVC/OPA/Al/PVC複合材料。
從保護藥品免受外界的水汽、光、汙染物等的汙染，延長藥品的保質期的角度考慮，因為PE材料阻隔性好，透明性良，無毒性，加工適應性較好，可以回收再利用。因此優選的底材為，第一外層為OPA，第二外層包含OPA層和PE層，即底材為PE/OPA/Al/OPA。上述的PE可以是水基PE，也可以是油基PE。
或者，從提高材料的熱封性能考慮，因為COC能夠很強的阻隔水汽對片劑的影響，特別是對於口腔崩解片來說尤其重要，同時具備透明、耐熱、耐酸鹼、強度大等特性，但由於COC易碎，需要與其他材料聯合使用，因此優選的底材為，第一外層包含OPA層、COC和PE的混合物層，第二外層包含OPA層、COC和PE的複合層，即底材的結構為COC和PE混合物層/OPA/Al/OPA/COC和PE複合層。所述的COC和PE的混合物層(表示為COC+PE)，指的是將COC和PE混合均勻後形成的材料。所述的COC和PE的複合層(表示為COC/PE)指的是COC和PE層壓在一起作為一層。
另外，從既能在生產過程中不發生翹曲而滿足工藝生產的要求又節省生產成本的角度來考慮，優選的底材為，第一外層包含OPA層、COC和PE的混合物層，第二外層為OPA，即底材的結構為COC+PE/OPA/Al/OPA。
以上所述的每層之間可以根據需要可以加入粘合劑，目的是為了將複合材料粘結在一起。在這裡粘合劑只起到粘合的作用。因此在以下的實施例中沒有標出粘合劑。
圖1是在本發明的一個優選實施例時所使用的四層鋁複合材料結構示意圖。
圖2是在本發明的另一優選實施例時所使用的四層鋁複合材料結構示意圖。
圖3是在本發明的另一優選實施例時所使用的四層鋁複合材料結構示意圖。
附圖標記A鋁箔B水基PE層COPA層DCOC和PE混合物層ECOC和PE複合層具體實施方式
以下通過詳細的實施例對本發明進行詳細的說明，但實施例只是用於理解本發明而不是對本發明的限制。
實施例1圖1是本實施例採用的鋁複合包裝材料的結構示意圖。從該結構示意圖可以看出，該複合材料的結構為上面一層B為水基PE層，其下面一層C為OPA層，而中間層A為鋁箔，最下面一層C為OPA層。
另外，在本實施例中使用的底材，B層厚度為15微米，C層的厚度均為25微米，而中間A層的厚度為60微米。
材料的抗彎剛度是根據美國實驗與材料協會(ASTM)的ASTM D790測定的(以下各種材料的抗彎剛度的測定採用同樣的方法)。
經過分析檢測，上述複合材料的B的抗彎剛度為4N，其緊靠B層的C層抗彎剛度為40N，而最下面一層C同樣也為40N。
將圖1所示的鋁複合材料底材通過泡罩成型設備形成鋁窩，然後將已經準備好的藥品溶液或混懸液通過電子移液管定量的注入到鋁窩中，隨後將藥品連同底材置於液氮隧道中在-80℃進行冷凍7分鐘。在以上的工藝過程中，雖然底材受到成型機衝擊力的作用，但由於其第一和第二外層的抗彎剛度相差21％，因此成型形成具有多個鋁窩的底材仍然保持平整不翹曲。隨後在液氮隧道中經過低溫冷凍，雖然由於溫度的變化鋁材發生少許的翹曲，但該翹曲不經過仔細觀察根本不會看出發生翹曲，也不會影響鋁窩中形成的固體片劑。
接著，將冷凍的藥品連同複合材料一起移入到凍幹機中，在壓力為0.2mbar的壓力、溫度為-20℃乾燥4.5小時，最後採用蓋材將製備好的藥品密封在鋁窩中，從而製備出凍乾片。
實施例2圖2是本實施例採用的鋁複合包裝材料的結構示意圖。從該結構示意圖可以看出，該複合材料的結構為從上到下依次為為COC和PE混合物層(D層)、OPA層(C層)、鋁箔(A層)、OPA層(C)層)、和COC和PE複合層(E層)。
本實施例中使用的底材，D層厚度為25微米，C層的厚度均為25微米，而中間A層的厚度為60微米，E層的厚度為25微米。
經過分析檢測，上述D層的抗彎剛度為4N，C層的抗彎剛度為15N，而E層的抗彎剛度也同樣為4N。
將圖2所示的鋁複合材料底材通過泡罩成型設備形成鋁窩，然後將已經準備好的藥品溶液或混懸液通過電子移液管定量的注入到鋁窩中，隨後將藥品連同底材置於液氮隧道中在-90℃進行冷凍8分鐘。在以上的工藝過程中，雖然底材受到成型機衝擊力的作用，但由於其第一和第二外層的抗彎剛度相同，因此成型形成具有多個鋁窩的底材仍然保持平整不翹曲。隨後在液氮隧道中經過低溫冷凍，雖然由於溫度的變化鋁材發生少許的翹曲，但該翹曲不經過仔細觀察根本不會看出發生翹曲，也不會影響鋁窩中形成的固體片劑。
接著，將冷凍的藥品連同複合材料一起移入到凍幹機中，在壓力為0.1mbar的壓力、溫度為-10℃乾燥4小時，最後採用蓋材將製備好的藥品密封在鋁窩中，從而製備出凍乾片。
實施例3圖3是本實施例採用的鋁複合包裝材料的結構示意圖。從該結構示意圖可以看出，該複合材料的結構為上面一層D為COC和PE混合物層，其下面一層C為OPA層，而中間層A為鋁箔，最下面一層C為OPA層。
本實施例中使用的底材，D層厚度為25微米，C層的厚度均為25微米，而中間A層的厚度為60微米。
經過分析檢測，上述複合材料的D的抗彎剛度為4N，其緊靠B層的C層抗彎剛度為15N，而最下面一層C同樣也為15N。
將圖3所示的鋁複合材料底材通過泡罩成型設備形成鋁窩，然後將已經準備好的藥品溶液或混懸液通過電子移液管定量的注入到鋁窩中，隨後將藥品連同底材置於液氮隧道中在-100℃進行冷凍5分鐘。在以上的工藝過程中，雖然底材受到成型機衝擊力的作用，但由於其第一和第二外層的抗彎剛度相差21％，因此成型形成具有多個鋁窩的底材仍然保持平整不翹曲。隨後在液氮隧道中經過低溫冷凍，雖然由於溫度的變化鋁材發生少許的翹曲，但該翹曲不經過仔細觀察根本不會看出發生翹曲，也不會影響鋁窩中形成的固體片劑。
接著，將冷凍的藥品連同複合材料一起移入到凍幹機中，在壓力為0.1mbar的壓力、溫度為-20℃乾燥4小時，最後採用蓋材將製備好的藥品密封在鋁窩中，從而製備出凍乾片。
權利要求
1.一種藥品的製備方法，包括(a)採用泡罩成型設備將鋁複合材料底材成型，在所述底材上形成多個鋁窩，所述的鋁複合材料底材包含鋁箔中間層、第一外層和第二外層，所述的第一外層和第二外層的材料不相同，但其抗彎剛度相差0-30％；(b)將液體藥品裝入到(a)步驟所形成的鋁窩內；(c)冷凍藥品；(d)冷凍乾燥藥品；(e)將蓋材附著在上述的包裝材料上，以便於密封好藥品。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，第一和第二外層的抗彎剛度相差0-15％。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，第一和第二外層的抗彎剛度相差0-5％。
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，第一和第二外層的抗彎剛度相同。
5.如權利要求1-4任意一項所述的製備方法，其特徵在於，所述第一外層和第二外層的至少一層是聚合物材料。
6.如權利要求5所述的製備方法，所述聚合物材料選自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚醯胺、環烯烴聚合物、聚酯或它們的混合物。
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述第一和第二外層至少進一步包含多個次層。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，第一外層包含OPA層和PE層，第二外層為OPA層，即底材結構為PE/OPA/Al/OPA。
9.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，第一外層包含OPA層、COC和PE的混合物層，第二外層包含OPA層、COC和PE的複合層，即底材結構為COC+PE/OPA/Al/OPA/COC/PE。
10.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，第一外層包含OPA層、COC和PE的混合物層，第二外層為OPA層， 即底材結構為COC+PE/OPA/Al/OPA。
11.如權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述第一外層的OPA層和所述第二外層的OPA層厚度相等。
12.如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述第一外層的OPA層和第二外層的OPA層厚度相等，所述第一外層COC和PE的混合物層和所述第二外層的COC和PE的複合層厚度相等。
13.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於，所述第一外層的OPA層和所述第二外層的OPA層厚度相等。
14.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於，所述PE選自水基PE和油基PE。
全文摘要
本發明涉及一種口腔崩解製劑的製備方法，包含(a)採用泡罩成型設備將鋁複合材料底材成型，在所述底材上形成多個鋁窩，所述的鋁複合材料底材包含鋁箔中間層、第一外層和第二外層，所述的第一外層和第二外層的材料不相同，但其抗彎剛度相差0－30％；(b)將液體藥品裝入到(a)步驟所形成的鋁窩內；(c)冷凍藥品；(d)冷凍乾燥藥品；(e)將蓋材附著在上述的包裝材料上，以便於密封好藥品。
文檔編號A61K9/20GK1985799SQ200510129999
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月19日 優先權日2005年12月19日
發明者李和偉, 王叢威, 杜波, 賈成功, 王銘洲, 焦仕榮, 吉春 申請人:量子高科(北京)研究院有限公司