雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物及其合成方法
2023-06-20 16:48:06 1
專利名稱：雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物及其合成方法
技術領域：
本發明屬於化學合成藥物及其合成方法，涉及到雜多酸[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]化學藥物及其合成方法。
背景技術：
惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率現已佔所有疾病死亡率的第二位。目前腫瘤的治療一般有手術治療、放射治療和化學治療等，但在很大程度上仍以化學治療為主。現有的抗腫瘤藥物雖然能治癒部分腫瘤，對大多數腫瘤也有一定療效，但存在治療效率低，選擇性差，毒副作用大及癌細胞耐藥等問題，因此對現有臨床療效但副作用較大的抗癌藥物的化學修飾以尋找高效、低毒、特異的抗腫瘤藥物是目前腫瘤藥物研究的當務之急。
雜多化合物屬於多金屬氧簇化合物，其藥物化學研究七十年代就有報導，八十年代法國Jasmin等報導(NH4)17[NaSb9W21O86]14H2O(HPA-23)可抑制由病毒誘發的腫瘤，如抑制鼠的白血病和肉瘤病毒。八十年代末匈牙利的Jozsef在抗癌專利藥方中首次使用了(NH4)6[Mo7O24]6H2O作為抗癌藥物。九十年代日本Yamase等提出(NH3Pri)6[Mo7O24]3H2O(PM-8)抗腫瘤作用的氧化還原機理。二○○○年王曉紅等報導β-(NBu4)7[(CpTi)3SiW9O37]的體內外抗腫瘤作用。近年來，許多研究者根據雜多化合物的特點設計合成了一些雜多化合物與生物小分子如胺基酸，嘧啶及二肽等結合生成有機-無機雜化的具有一定生物學活性的新型化合物。
發明內容
本發明的目的在於提供一種抗腫瘤活性高、毒性低、價格低廉的雜多釩酸鹽抗癌藥物。
利用雜多化合物的特性，藉助於分子自組裝，採用有機-無機雜化方法，合成了在現有的[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]的抗癌藥物。製備上述藥物的方法如下0.25-0.4g V2O5和0.2-0.5mL磷酸共同溶解於20-50mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至6.0-7.0之間，其中pH以6.5為佳，然後在70℃-90℃下加熱1-1.5小時，冷卻後過濾，濾液放置室溫，兩周後析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中乾燥。產率64％。
圖1為雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物單元結構圖圖2為雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物的二維層狀結構圖具體實施方式
雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物的製備方法實施例10.36g V2O5和0.3mL磷酸共同溶解於22mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至6.5，然後在80℃下加熱1.2小時，冷卻後過濾，濾液放置室溫，兩周後析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中乾燥。產率64％。元素分析Calc.for C4H12N3O14V6(M＝631.81)C，7.60；H，1.92；N，6.65；V，48.38％.FoundC，7.2；H，1.7；N，6.8；V，48.4％.FT/IR data(cm-1)1636(w)，1497(m)，1435(m)，1411(w)，1392(s)，1252(m)，1106(s)，1062(w)，935(s)，910(s)，834(s)，732(w)，6940m)，662(w)，564(m)，525(m).
雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物的製備方法實施例20.25g V2O5和0.2mL磷酸共同溶解於20mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至6.0，然後在70℃下加熱1小時，冷卻後過濾，濾液放置室溫，兩周後析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中乾燥。產率63％。元素分析Calc.for C4H12N3O14V6(M＝631.81)C，7.60；H，1.92；N，6.65；V，48.38％.FoundC，7.2；H，1.7；N，6.8；V，48.4％.FT/IR data(cm-1)1636(w)，1497(m)，1435(m)，1411(w)，1392(s)，1252(m)，1106(s)，1062(w)，935(s)，910(s)，834(s)，732(w)，6940m)，662(w)，564(m)，525(m).
雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物的製備方法實施例30.4g V2O5和0.5mL磷酸共同溶解於50mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至7.0，然後在90℃下加熱1.5小時，冷卻後過濾，濾液放置室溫，兩周後析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中乾燥。產率63％。元素分析Calc.for C4H12N3O14V6(M＝631.81)C，7.60；H，1.92；N，6.65；V，48.38％.FoundC，7.2；H，1.7；N，6.8；V，48.4％.FT/IR data(cm-1)1636(w)，1497(m)，1435(m)，1411(w)，1392(s)，1252(m)，1106(s)，1062(w)，935(s)，910(s)，834(s)，732(w)，6940m)，662(w)，564(m)，525(m).
單晶數據收集塊狀晶體尺寸為0.22×0.24×0.33mm3小型的粘在玻璃絲上，單晶數據用Rigaku R-AXISRAPID IP diffractometer衍射儀，鉬靶，收集角度2.50°＜θ＜27.48°，共收集數據衍射數據3317，獨立衍射點1947個。結構用直接法用SHELX-97軟體解析，吸收校正為經驗吸收校正，所有非氫原子進行各向異性，所有氫原子為理論加氫。
一、藥效學實驗(一)體外實驗MTT法檢測受試藥物對腫瘤細胞抑制作用1、實驗材料腫瘤細胞MCF-7(人乳腺癌細胞)A375(人黑色素瘤細胞)SPC-A-1(人肺腺癌細胞)培養液含10％小牛血清的RPMI1640的培養液2、實驗步驟常規復甦細胞，待細胞生長狀態良好，調細胞濃度至3×105/ml。每孔100μl細胞懸液種入96孔平底培養板，於37℃ 5％CO2培養24h後，每個濃度四復孔，藥物孔設6個濃度，每孔加入藥液100μl，同時設陽性對照、陰性對照。37℃ 5％CO2培養箱內繼續培養72h，實驗結束前4h每孔加入(5mg/ml)10μl MTT液繼續培養4h，終止培養，棄上清液，每孔加入100μl DMSO，振蕩10min，MTT結晶物充分溶解，震蕩混勻後在酶標儀492nm波長處測OD值。根據所測OD值按下列公式計算抑制率。
抑制率＝(1-實驗組OD值/對照組OD值)×100％同一樣品不同濃度所得的不同抑制率經統計處理求得半數抑制濃度IC50。
3、實驗結果表1受試藥物對MCF-7人乳腺癌細胞的抑制作用
P＜0.05IC50＝6.37μg/L
表2受試藥物對A375人黑色素瘤細胞的抑制作用
P＜0.05IC50＝0.276μg/L表3 受試藥物對SPC-A-1人肺腺癌細胞的抑制作用
P＜0.05IC50＝9.56μg/L(二)體內實驗1、實驗材料受試藥物雜多酸[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]東北師範大學化學系首創合成的雜多酸化合物。
實驗動物昆明系小白鼠，雄性，體重22.12±0.12g，由長春高新醫學動物實驗研究中心提供。
2、實驗方法實驗設80、20、8mg/kg 3個試驗劑量組及Hep-A-22肝癌荷瘤昆明小鼠細胞感染對照組，每日經口腔給藥。對照組每日經口腔給生理鹽水。小鼠腹腔接種Hep-A-22細胞7天，在無菌條件下取出並配製成2×107細胞/ml。在小鼠後腿腹股皮下接種0.1ml/鼠，接種給24h，隨機分成5組，10隻動物/組，給藥10天，第11天處死，解剖稱取瘤重，計算抑瘤率。
3、實驗結果表4.1受試藥物對Hep-A-22肝癌荷瘤小鼠瘤重的影響
P＜0.001以陰性對照組比較二、急性毒性實驗將100隻健康昆明系小白鼠，體重19.20±0.8g，雌雄各半，隨機分成8組，每組10隻，雌雄各半最高劑量1412.54mg/kg，最低劑量199.53mg/kg，各劑量組藥液等比稀釋，按0.3ml/kg體重經口灌胃給藥，實驗前禁12h，給藥後觀察小鼠中毒反應，記錄小鼠死亡時間，並作屍體解剖，連續觀察二周，採用改良寇氏法計算LD50表5.受試藥物急性毒性實驗結果
LD50＝403.42mg/kg結果表明半數致死劑量LD50＝403.42mg/kg，LD50及95％可信範圍為314.63---492.27mg/kg.
權利要求
1.雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物，其特徵是分子式為[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]。
2.雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物的合成方法，其特徵是0.25-0.4gV2O5和0.2-0.5mL磷酸共同溶解於20-50mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至6.0-7.0之間，其中pH以6.5為佳，然後在70℃-90℃下加熱1-1.5小時，冷卻後過濾，濾液放置室溫，兩周後析出黑色晶體，過濾，水洗，在空氣中乾燥。
3.按權利要求2的雜多釩酸鹽抗腫瘤藥物的合成方法，其特徵是0.36gV2O5和0.3mL磷酸共同溶解於22mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至6.5，然後在80℃下加熱1.2小時，冷卻後過濾，濾液放置室溫，兩周後析出黑色晶體，過濾，水洗，在空氣中乾燥，產率64％。
全文摘要
本發明屬於化學合成藥物及其合成方法，涉及到雜多釩酸鹽的抗腫瘤藥物及其合成方法。本發明是利用雜多化合物的特性，藉助於分子自組裝，採用有機－無機雜化方法，合成了雜多釩酸鹽的抗腫瘤藥物。本發明抗腫瘤活性高、毒性低、價格低廉，製備方法簡單，有利於推廣應用。
文檔編號A61P35/00GK1785208SQ20051001721
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月25日 優先權日2005年10月25日
發明者王恩波, 付平平, 王新龍, 秦超, 康振輝 申請人:東北師範大學