一種水溶性烷基鑭系超分子聚集體及其製備和應用的製作方法

2023-06-13 11:01:31

本發明涉及一種以含烷基的鑭系化合物為中心、樹狀大分子處於外圍的超分子聚集體及其製備方法和在製備磁共振成像造影劑中的應用。

技術背景

超分子聚集體是通過分子間的弱相互作用及其協同效應形成的具有有序高級結構的不連續分子組合體。合成具有光、電、磁、聲以及生物功能的多功能聚集體，一直是超分子化學領域研究的熱點。相應的研究對獲得具有有序高級結構的聚集體及對其結構、功能的有效控制具有重要作用，也將使聚集體在生命過程、新材料開發等領域表現出更加可期的應用前景。

釓作為鑭系金屬之一，最早被開發用來做核磁共振成像(mri)對比劑。目前已應用於臨床mri診斷的造影劑主要是幾種小分子釓螯合物。事實上，大分子在體內的降解及排洩比小分子要慢，因而在血管內的停留時間更長。同時，由於分子體積大使其旋轉變慢，能顯著提高水質子的弛豫速率，因而使用大分子造影劑可以減少用藥量，並可對全身多部位進行檢查。從1987年起，brasch研究組將gd-dtpa分別偶聯到血清蛋白、葡萄糖和聚賴氨酸上，所得大分子螯合物的弛豫速率性能大為提高，毒性也有所降低。目前，利用樹狀大分子特定的結構和性質，可以修飾一些靶向分子如葉酸、蠍毒素多肽、angiopep-2多肽、單克隆抗體和抗生物素蛋白、生物素biotin和精氨醯－甘氨醯－天冬氨酸多肽、螢光素等用於癌症或疾病的靶向診斷和成像監控。在mri方面，一般利用樹狀大分子結構的特殊性，將特定的靶向試劑(如fa、rgd多肽)、mri造影劑修飾在同一個樹狀大分子表面，使其能夠同時完成對癌細胞的靶向和mri診斷。與小分子造影劑相比，樹狀大分子為基礎的mri造影劑具有大分子造影劑的優點，即弛豫率高、成像效果更好、血液循環時間長、具有靶向性等特點，可用於mri分子探針。

本發明以鑭系化合物與烷基苯磺酸鹽製備含釓化合物，選擇非離子表面活性劑在水中形成膠束增溶釓化合物將其分散於水中，再向該體系中引入聚醯胺-胺樹狀分子，通過樹狀分子與膠束自組裝構建一種新型高級有序結構的超分子聚集體。該聚集體在水溶液中具有良好的穩定性和水溶性，有望作為磁共振成像對比劑。

技術實現要素：

本發明的第一個目的在於提供一種烷基鑭系超分子聚集體。

本發明的第二個目的在於提供一種烷基鑭系超分子聚集體的製備方法。

本發明的第三個目的在於提供所述烷基鑭系超分子聚集體在製備磁共振成像對比劑中的應用。

為實現上述發明目的，本發明採用如下技術方案：

本發明提供了一種烷基鑭系超分子聚集體，所述烷基鑭系超分子聚集體通過如下方式構建而成：選擇含聚氧乙烯醚基團的非離子表面活性劑將含烷基的鑭系化合物分散於水中形成膠束增溶體系，再向該膠束增溶體系中加入聚醯胺-胺(pamam)樹狀分子化合物，通過氫鍵自組裝構建形成烷基鑭系超分子聚集體；其中含烷基的鑭系化合物選自下列之一：(r1c6h4-so3)3ln、(r2so3)3ln、(r3oso3)3ln、(r4coo)3ln、(r5opo3)3ln2，其中r1、r2、r3、r4、r5各自獨立為碳原子數為10-18的烷基，ln為鑭系金屬，優選釓或鏑。

本發明中，所述含烷基的鑭系化合物可通過無機鑭系化合物與含烷基的化合物反應得到，其中含烷基的化合物可選自下列之一：r1c6h4so3na、r2so3na、r3oso3na、r4coona、r5opo3na2，其中r1、r2、r3、r4、r5各自獨立為碳原子數為10-18的烷基，無機鑭系化合物可以是ln的鹽酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽等。具體反應步驟為：無機鑭系化合物與含烷基的化合物在20-50℃下攪拌反應10～20分鐘生成沉澱，分離沉澱並用去離子水洗滌沉澱3-5次得含烷基的鑭系化合物，保存於乾燥皿中。其中，無機鑭系化合物與含烷基的化合物的投料摩爾比推薦為1:2～5。

本發明中，含聚氧乙烯基團(ch2ch2o)的非離子表面活性劑優選下列之一：烷基酚聚氧乙烯醚(r6c6h4o(ch2ch2o)mh)、脂肪醇聚氧乙烯醚(r7o(ch2ch2o)nh)、聚氧乙烯醚失水山梨醇脂肪酸酯等，其中，非離子表面活性劑中所含的聚氧乙烯基團數目為1～30個，r6、r7是碳原子數為10～18的烷基。

本發明中，聚醯胺-胺樹狀分子的代數為3-6。

本發明中，含聚氧乙烯醚基團的非離子表面活性劑和聚醯胺-胺(pamam)樹狀分子化合物均可使用市售商品或者根據公開文獻自行製備。

本發明提供了一種製備所述烷基釓超分子聚集體的方法，包括以下步驟：

(1)將含聚氧乙烯醚基團的非離子表面活性劑溶於去離子水中，20℃-50℃下攪拌至完全溶解後加入含烷基的鑭系化合物，加熱至40-50℃繼續攪拌直至得到澄清溶液，冷凍乾燥後得到膠束增溶體系，其中非離子表面活性劑形成膠束增溶含烷基的鑭系化合物，保存於乾燥皿中；

(2)將增溶體系溶解於水中，加入聚醯胺-胺樹狀分子化合物，20-50℃下超聲2～10分鐘，冷凍乾燥後得到烷基釓超分子聚集體，保存於乾燥皿中。

進一步，步驟(1)中，含聚氧乙烯醚基團的非離子表面活性劑與含烷基的鑭系化合物的投料摩爾比為1:0.5～5。

進一步，步驟(2)中，膠束增溶體系與聚醯胺-胺樹狀分子化合物的投料質量比為1:2～5。

本發明進一步提供了所述的烷基鑭系超分子聚集體在製備核磁共振成像對比劑中的應用。

與現有技術相比，本發明通過非離子表面活性劑構建一種親水性膠束，該膠束可增溶含烷基的鑭系化合物形成增溶體系，再加入聚醯胺-胺樹狀分子與膠束增溶體系通過氫鍵自組裝製備一種水溶性烷基鑭系超分子聚集體，該聚集體具有以下優勢：(1)水溶性好；(2)可通過改變ph值，對含烷基的鑭系化合物實現可控釋放；(3)鑭系離子集中於膠束的核心位置，濃度高，具有高弛豫率，有望用於核磁共振成像對比劑。

附圖說明

圖1表示實施例1中製備的烷基釓聚集體中的釓隨ph調變的釋放量。

具體實施方式

為了進一步闡述本發明特提供以下實例。顯然本發明的實施方式並不限於下述實施例。

實施例1

步驟a，將3.70g氯化釓溶於50ml去離子水中，加入7.00g十二烷基苯磺酸鈉，室溫下攪拌反應15分鐘生成白色的十二烷基苯磺酸釓沉澱，將沉澱抽濾後反覆洗滌，並滴加硝酸銀溶液檢測氯離子是否被完全去除。洗滌至無白色沉澱後將產物冷凍乾燥得到灰白色蠟狀十二烷基苯磺酸釓，保存於乾燥皿中待用；

步驟b，將1.28g脂肪醇聚氧乙烯醚加入到50ml去離子水，室溫下攪拌直至完全溶解，然後加入4.84g十二烷基苯磺酸釓，加熱至45℃持續攪拌至溶液澄清，得到膠束增溶體系，冷凍乾燥後保存於乾燥皿中。

步驟c，將1.0mg步驟b得到的產物溶於30ml去離子水中，滴加2.0mg四代聚醯胺-胺的水溶液20ml。室溫下超聲5分鐘後得到澄清溶液，冷凍乾燥後得到目標產物，保存於乾燥皿中。

實施例2

步驟a，將7.46g的gd2(so4)3·8h2o溶於50ml去離子水中，加入5.76g十二烷基硫酸鈉，室溫下反應15分鐘生成十二烷基硫酸釓沉澱，將沉澱抽濾後反覆洗滌，並滴加氯化鋇溶液檢測硫酸根離子是否被完全去除。無白色沉澱後將產物冷凍乾燥得到灰白色蠟狀十二烷基硫酸釓，保存於乾燥皿中待用；

步驟b，將1.28g脂肪醇聚氧乙烯醚加入到50ml去離子水，室溫下攪拌直至完全溶解，然後加入4.24g十二烷基硫酸釓，加熱至50℃持續攪拌至溶液澄清，得到膠束增溶體系，冷凍乾燥後保存於乾燥皿中。

步驟c，將1.0mg步驟b得到的產物溶於30ml去離子水中，滴加3.0mg四代聚醯胺-胺的水溶液20ml。室溫下超聲5分鐘後得到澄清溶液，冷凍乾燥後得到目標產物，保存於乾燥皿中。

實施例3(同實施例2，用其他鑭系金屬鹽代替釓鹽即可)

步驟a，將2.68g氯化鏑溶於50ml去離子水中，加入5.44g十二烷基磺酸鈉，加熱至50℃反應15分鐘生成十二烷基磺酸鏑澱，將沉澱抽濾後反覆洗滌，並滴加硝酸銀溶液檢測氯離子是否被完全去除。無白色沉澱後將產物冷凍乾燥得到蠟狀十二烷基磺酸鏑，保存於乾燥皿中待用；

步驟b，將8.80壬基酚聚氧乙烯醚(np－15)加入到50ml去離子水，室溫下攪拌直至完全溶解，然後加入8.16g十二烷基磺酸鏑，加熱至50℃持續攪拌至溶液澄清，得到膠束增溶體系，冷凍乾燥後保存於乾燥皿中。

步驟c，將1.0mg步驟b得到的產物溶於30ml去離子水中，滴加3.0mg五代聚醯胺－胺的水溶液20ml。室溫下超聲5分鐘後得到澄清溶液，冷凍乾燥後得到目標產物，保存於乾燥皿中。

實施例4

將實施例1製備的樣品配製成釓離子濃度分別為0.001、0.01、0.02、0.04、0.1、0.2、0.3和0.4mm的水溶液，並分別移入到8隻15ml的ep管中。在3t、10mhz(siemenstim3tmriscanner)，20℃下測試其弛豫率r1＝102.8mm-1s-1。

實施例5

將實施例1製備的樣品配製成釓含量1.0％的水溶液100ml，向水溶液中滴加稀鹽酸使ph分別達到1、3、5，再滴加氨水使ph值分別達到7、9、11、13。在不同的ph值時取5ml溶液進行icp測定釓含量，結果見圖1。說明該溶液可以通過改變ph值對烷基釓化合物的釋放進行調控。