複方紅曲提取物藥物製劑及其應用的製作方法

2023-06-13 17:31:36

專利名稱：複方紅曲提取物藥物製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及用鈣離子拮抗劑與紅曲提取物治療高血壓、心絞痛和高血脂的方法。以氨氯地平為例，方中氨氯地平和紅曲提取物組合的量可以為2.5mg/150mg，2.5mg/300mg，2.5mg/450mg，5mg/150mg，5mg/300mg，5mg/450mg；或以拉西地平為例，方中拉西地平和紅曲提取物組合的量可以為1mg/150mg，1mg/300mg，1mg/450mg，1.5mg/150mg，1.5mg/300mg，1.5mg/450mg。該組合物每日給藥兩次用於治療高血壓、心絞痛、冠心病、高膽固醇血症、混合型高膽固醇症、動脈粥樣硬化、腎病症候群高脂血症、糖尿病合併高脂血症等。
本發明涉及藥用輔料中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、澱粉等。優選微晶纖維素和乳糖。
粘合劑優選具有高稠度的聚合物。可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優選聚維酮，和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預明膠化澱粉和玉米澱粉等，優選交聯聚維酮。
組合物中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉矽膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂I，II，III號等。
本發明還提供本發明藥物組合物的製備方法即可採用粉末直接壓片又可採用溼法制粒。腸溶製劑或緩釋製劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣製得。緩釋製劑還可加入骨架材料採用普通工藝製得，以上製劑的製備方法均為製劑學常規方法。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果 藥物協同作用 根據高血壓和高脂血症的病理過程，我們開發了複方紅曲提取物鈣離子拮抗劑，兩者結合具有協同作用，可以擴張周圍動脈，對輕、重度高血壓患者能夠平穩降低。能夠使平均收縮壓和舒張壓降低10～18％。降低血清中總膽固醇和LDL-C水平。對高甘油三酯血症患者，有良好的血脂澄清作用，也可使外源性膽固醇吸收減少。多種成分均有不同程度的降脂功效，藥理作用呈相加作用，這是該藥降血脂作用強的特點。即可降血壓，又能降脂，緩解冠心病心絞痛，同時還可改善內皮細胞、抗炎、抗免疫、調節血小板功能及抗動脈粥樣硬化。
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照900人參加的臨床試驗中，我們以氨氯地平和紅曲提取物複方製劑為例，說明這兩類藥物合用具有協同作用。所有患者均為高血壓合併高脂血症，且在用藥前2周控制飲食及停用其他降脂藥物。隨機分為4組，單獨氨氯地平組(5或10mg)，安慰劑對照組，單獨紅曲提取物組(800、1000、1200mg)，複方氨氯地平紅曲提取物6種不同劑量(5/800、5/1000、5/1200、10/800、10/1000和10/1200)，每日分2次服用，共計用藥8周。所有患者在服藥前和服藥8周後分別測定TC、TG、ALT、AST、CK和HDL，並查肝腎功能，且試驗過程中每日定時監測血壓。結果如下表1，2，3表1複方氨氯地平紅曲提取物降低收縮壓的比較 參數/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg氨氯0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-1.8-2.1-1.2 -2.4 -2.1 -3.4 -2.7氨氯5mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-12.8-9.8-16.8-10.7 -17.8 -11.2 -19.5 -12.4氨氯10mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-12.9-11.6-18.2-13.0 -19.8 -13.2 -21.6 -16.2 表2複方氨氯地平紅曲提取物降低舒張壓的比較 參數/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg氨氯0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-3.3-2.3-2.1 -3.2 -2.4 -3.3 -2.6氨氯5mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-5.2-4.3-6.5-5.8 -7.6 -6.0 -8.9 -6.0氨氯10mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-6.0-4.8-7.2-5.4 -9.5 -7.3 -9.6 -6.2 表3複方氨氯地平紅曲提取物降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％) 參數/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg氨氯0mg平均改變值(％)-0.5-33.0 -36.5 -38.9氨氯5mg平均改變值(％)-1.0-39.6 -43.8 -45.0氨氯10mg平均改變值(％)-1.9-40.6 -44.2 -46.8 由表中可以看出，治療8周後，複方氨氯地平紅曲提取物組相對於單獨應用氨氯地平和單獨應用紅曲提取物以及安慰劑組，在降低舒張壓、收縮壓以及降低低密度脂蛋白膽固醇方面，三組相比具有統計學意義(P＜0.05)，具有明顯的優勢，證明氨氯地平和紅曲提取物兩者具有協同作用。且試驗過程中，沒有任何不良反應發生。
以拉西地平和紅曲提取物複方製劑為例，在另一項隨機、雙盲、安慰劑對照750人參加的臨床試驗證明這兩類藥物合用具有協同作用。病例採集的排出標準和納入標準同上。隨機分為4組，單獨拉西地平組(4或6mg)，安慰劑對照組，單獨紅曲提取物組(800、1000、1200mg)，複方拉西地平紅曲提取物6種不同劑量(4/800、4/1000、4/1200、6/800、6/1000和6/1200)，每日分2次服用，共計用藥8周。所有患者在服藥前和服藥8周後分別測定TC、TG、ALT、AST、CK和HDL，並查肝腎功能，且試驗過程中每日定時監測血壓。結果如下表4，5，6 表4複方拉西地平紅曲提取物降低收縮壓的比較 參數/分析 紅曲 0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg拉西0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性 -1.5-2.3-1.5 -2.6 -2.2 -3.0 -2.5拉西4mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性 -11.4 -9.2-15.8-11.6 -17.6 -12.0 -18.9 -13.2拉西6mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性 -13.0 -12.4-17.9-13.5 -18.9 -14.6 -19.7 -15.7表5複方拉西地平紅曲提取物降低舒張壓的比較參數/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg拉西0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-2.6-2.6-2.2 -3.0 -2.5 -3.1 -2.3拉西4mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-5.4-4.0-6.0-5.2 -6.8 -6.1 -7.8 -6.4拉西6mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-6.2-5.0-7.8-5.5 -8.9 -6.2 -9.0 -6.1表6複方拉西地平紅曲提取物降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％) 參數/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg拉西0mg平均改變值(％)-0.6-34.5 -36.8 -38.4拉西4mg平均改變值(％)-1.3-38.9 -42.8 -43.5拉西6mg平均改變值(％)-1.7-41.2 -43.9 -45.9 由表中可以看出，治療8周後，複方拉西地平紅曲提取物組相對於單獨應用拉西地平和單獨應用紅曲提取物以及安慰劑組，在降低舒張壓、收縮壓以及降低低密度脂蛋白膽固醇方面，三組相比具有統計學意義(P＜0.05)，具有明顯的優勢，證明拉西地平和紅曲提取物兩者具有協同作用。且試驗過程中，沒有任何不良反應發生。
本發明的藥物組合物可用於治療高膽固醇血症、治療各種原發性和繼發性高血壓、冠心病、心絞痛、高脂血症併發症腦梗塞伴高脂血症、急性心肌梗塞伴高脂血症、腎病症候群及慢性腎功能不全透析或腎移植治療後並發的高脂血症等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II和IV、V方，如2周後未達到治療效果，可增加到III和VI。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調整，但是最大劑量不超過每天910mg。
配方組成可以是


具有實施方式 實施例 實施例1 製備氨氯地平+紅曲提取物普通片 成分 重量百分比％(mg/mg)量/片(mg)氨氯地平0.562.5紅曲提取物66.7300乳糖24.3109.2羥丙基纖維素3.013.5 交聯羧甲基纖維素鈉4.018.0微粉矽膠1.04.5硬脂酸鎂0.52.3總量100.06450 製備方法藥物和輔料分別過80目篩，將氨氯地平、紅曲提取物、乳糖、羥丙基纖維素、教練羧甲基纖維素鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂混勻，粉末直接壓片即得。
實施例2 製備腸溶片。
將上述普通片做片心，包腸溶衣。腸溶液配製如下 1000片 用量 作用 聚丙烯酸樹脂II 3.05g 包衣聚合物 聚丙烯酸樹脂III3.05g 包衣聚合物 苯二甲酸二乙酸 1.02g 增塑劑 吐溫-800.9g乳化劑 蓖麻油 1.92g 增塑劑 95％乙醇 61.1g 有機溶劑 配製方法按處方量稱取聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III置於容器中，加入95％乙醇，在攪拌下，使樹脂完全溼潤，後密封貯存24小時，使之完全溶解，再依次加入吐溫-80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，攪拌均勻後備用。
實施例3 製備普通膠囊。
成分 重量百分比％(mg/mg)量/粒(mg)左旋氨氯地平1.15.0紅曲提取物66.7300.0微晶纖維素26.7120.2 聚維酮1.56.8羧甲基澱粉鈉3.013.5滑石粉1.04.5總量約100約450 製備方法藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量左旋氨氯地平、紅曲提取物、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉混勻，用5％的聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過篩，60～70℃乾燥，整粒，加入滑石粉混勻後，填裝與膠囊殼中。
實施例4 製備緩釋膠囊。
成分 重量百分比％(mg/mg)量/粒(mg)拉西地平0.31.5紅曲提取物60.0300.0微晶纖維素12.663.0聚維酮2.010.0羥丙甲纖維素24.1120.5滑石粉1.05.0總量100.0500 製備方法藥物與輔料分別過80目篩，將拉西地平、紅曲提取物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，用5％的聚維酮95％乙醇溶液制軟材，過篩，60～70℃乾燥，整粒，加入滑石粉混勻，填裝於膠囊殼。
實施例5 製備緩釋片。
成分 重量百分比％(mg/mg)量/片(mg)非洛地平0.62.5紅曲提取物55.6250.0羥丙甲纖維素25.6115.0聚維酮1.36.0 乳糖15.569.7滑石粉1.04.5硬脂酸鎂0.52.3總量100.1450 製備方法藥物與輔料分貝過80目篩，將非洛地平、紅曲提取物、羥丙基纖維素、乳糖混勻，用5％的聚維酮95％乙醇溶液制軟材，過篩，60～70℃乾燥，整粒，加入滑石粉、硬脂酸鎂混勻後，直接壓片即得。
權利要求
1 一種藥物組合物，含有有效量的紅曲提取物和至少一種抗高血壓藥物。
2 權利要求1的藥物組合物，其中的抗高血壓藥物是鈣離子拮抗劑。
3 權利要求1的藥物組合物，其中鈣離子拮抗劑選自氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼伐地平、硝苯地平、依拉地平、尼群地平、貝尼地平或它們藥用鹽或它們的旋光異構體。
4 權利要求1的藥物組合物，其中鈣離子拮抗劑尤指氨氯地平、非洛地平、拉西地平或它們藥用鹽或它們的旋光異構體。
5 權利要求1的藥物組合物，為藥用口服製劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、口崩片、控釋片、控釋膠囊、散劑或滴丸。
6 權利要求5的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有鈣離子拮抗劑1mg-50mg。
7 權利要求6的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有氨氯地平或其藥用鹽或其旋光異構體1mg-50mg。
8 權利要求6的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有非洛地平或其藥用鹽或其旋光異構體1mg-50mg。
9 權利要求6的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有拉西地平或其藥用鹽或其旋光異構體1mg-50mg。
10 權利要求1-9任何一項組合物，其中還含有藥物可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及複方紅曲提取物藥物製劑及其應用，該組合物含有紅曲提取物和鈣離子拮抗劑，特別是涉及含有紅曲提取物10～1000mg、鈣離子拮抗劑1mg－50mg，及適量可藥用的輔料。
文檔編號A61P9/00GK1650981SQ20041009843
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月10日 優先權日2004年12月10日
發明者鄂灩, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司