含吉非替尼層的血管內塗層球囊的製作方法

2023-06-13 10:16:21 1

含吉非替尼層的血管內塗層球囊的製作方法
【專利摘要】本實用新型提供了一種含吉非替尼層的血管內塗層球囊，包括球囊本體和塗層，塗層包覆於球囊本體表面上，塗層包括：包覆於球囊本體上的至少一層吉非替尼層和包覆於塗層最外層的高分子多聚物層。本實用新型提供的血管內塗層球囊的塗層中設有至少一層吉非替尼層，使得該球囊能在選擇性抑制血管內平滑肌細胞增殖及促進受損血管內皮細胞上皮化。
【專利說明】含吉非替尼層的血管內塗層球囊

【技術領域】
[0001] 本實用新型涉及心血管醫療領域，特別地，涉及一種含吉非替尼層的血管內塗層 球囊。

【背景技術】
[0002] 血管內藥物球囊採用高分子材料製成的球囊本體作為藥物載體，在球囊本體表面 上負載上具有治療作用藥物後，將該藥物球囊體積縮小至導管表面，通過導管將藥物球囊 通入人體血管內病患處，再採用一次充氣使球囊瞬間膨脹，從而將球囊本體表面的藥物傳 遞到狹窄並擴張後的損傷血管內膜上，達到局部定向給藥。當由於運輸過程中球囊需要在 血管內經過較長的運輸路徑，因而球囊外表面容易形成血栓，影響藥物的給藥效果和治療 效果。
[0003] 藥物塗層球囊是將藥物直接或者通過適當的載體塗布於球囊表面，使球囊成為一 個局部藥物釋放系統。目前，公知的藥物洗脫球囊主要是紫衫醇藥物洗脫球囊和雷帕黴素 藥物洗脫球囊，其塗層藥物都是非選擇性細胞毒性藥物，現有塗層藥物在抑制內膜損傷後 平滑肌細胞過度增殖的同時，也會對參與內皮修復的內皮細胞和內皮祖細胞產生明顯細胞 毒性作用，抑制其遷移，增殖和修復，故可導致持續的內皮損傷和內皮化不全問題。進而引 起死亡率高達45%的再發血管內血栓形成。因此開發出一種選擇性抑制血管內平滑肌細胞 及內皮細胞增殖的塗層藥物已成為藥物球囊發展的關鍵。
[0004] 吉非替尼是一類非常重要的EGFR(表皮生長因子受體）酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR2TKI)，與EGFR的酪氨酸激酶胞內區競爭ATP的結合位點，明顯抑制EGFR跨膜細胞表 面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而阻止細胞增殖。國內外的研究表明吉非替尼作為 EGFR拮抗劑，主要用於腫瘤治療領域，用於抑制腫瘤細胞的增殖。如CN200480015998. 7中 提到。現有技術中未對吉非替尼選擇性抑制血管內平滑肌細胞及減少內皮細胞損傷的情況 進行過研究。 實用新型內容
[0005] 本實用新型目的在於提供一種含吉非替尼層的血管內藥物塗層球囊，以提供一種 抑制血管內平滑肌細胞增殖及促進受損血管內皮細胞上皮化的藥物塗層球囊。
[0006] 為實現上述目的，根據本實用新型提供了一種血管內塗層球囊，包括球囊本體和 塗層，塗層包覆於球囊本體表面上，塗層包括：包覆於球囊本體上的至少一層吉非替尼層。
[0007] 進一步地，包括高分子多聚物層，高分子多聚物層包覆於塗層最外層。
[0008] 進一步地，高分子多聚物層為至少一層殼聚糖層、明膠層、PLGA層或肝素層。
[0009] 進一步地，高分子多聚物層為肝素層。
[0010] 進一步地，塗層厚度為10?20 μ m。
[0011] 進一步地，塗層厚度為16 μ m。
[0012] 進一步地，球囊本體為PVC球囊、PE球囊、PET和尼龍共聚物球囊或PET球囊。
[0013] 進一步地，包括遠端推送杆、近端推送杆、擴展充氣口和導絲口，球囊本體為收縮 地包覆於近端推送杆的第一端上，近端推送杆的第一端封閉；擴展充氣口為三通管，近端推 送杆的第二端與擴展充氣口的一個口連通，擴展充氣口的另一 口與遠端推送杆的第一端相 連通，遠端推送杆的第二端與導絲口 5相連通。
[0014] 進一步地，擴展充氣口包括彼此相連通的第一口、第二口和第三口，擴展充氣口的 第一 口與近端推送杆的第二端相連通，擴展充氣口的第三口與遠端推送杆的第一端相連 通。
[0015] 進一步地，收容於球囊本體內的近端推送杆的表面上設置多個內杆孔，內杆孔連 通球囊本體內部與近端推送杆的內部。
[0016] 本實用新型具有以下有益效果：
[0017] 本實用新型提供的血管內塗層球囊的塗層中設有至少一層吉非替尼層，使得該球 囊能選擇性抑制抑制血管內平滑肌細胞增殖及促進受損血管內皮細胞上皮化。同時包覆於 吉非替尼層上的高分子多聚物層能對該藥物起到緩釋的作用，延長球囊在人體內的釋放藥 物的作用時間。
[0018] 除了上面所描述的目的、特徵和優點之外，本實用新型還有其它的目的、特徵和優 點。下面將參照圖，對本實用新型作進一步詳細的說明。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 構成本申請的一部分的附圖用來提供對本實用新型的進一步理解，本實用新型的 示意性實施例及其說明用於解釋本實用新型，並不構成對本實用新型的不當限定。在附圖 中：
[0020] 圖1是本實用新型優選實施例側視示意圖；以及
[0021] 圖2是本實用新型優選實施例局部剖面示意圖。
[0022] 圖例說明：
[0023] 1、球囊本體；2、吉非替尼層；3、肝素層；21、遠端推送杆；6、擴展充氣口；4、近端推 送杆；41 ;內杆孔；5、導絲口。

【具體實施方式】
[0024] 以下結合附圖對本實用新型的實施例進行詳細說明，但是本實用新型可以由權利 要求限定和覆蓋的多種不同方式實施。
[0025] 本實用新型提供一種血管內塗層球囊，該塗層球囊包括至少一層吉非替尼層。吉 非替尼為4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7_甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉。吉非替尼 可以但不限於按常規化學合成法製得。如CN103181897A中提供的方法即可製備得到。本 實用新型提供的塗層可以採用常規方法包覆於塗層球囊本體上，比如可以採用塗層自組 裝、浸入乾燥法、多層組裝法等。球囊本體處於球囊前段。球囊結構可以為常用球囊結構如 W02013097717A1、CN202538130U中公開的球囊結構均可用於本實用新型中。
[0026] 本實用新型可採用如圖1所示球囊給藥。球囊為條狀物。球囊包括球囊本體1、遠 端推送杆21、近端推送杆4、擴展充氣口 31、導絲口 5。球囊本體1為可膨脹材料製成。未 充氣前處於收縮狀態。球囊本體1包覆於近端推送杆4的第一端上。球囊本體1的一端固 接於近端推送杆4的第一端上。近端推送杆4第一端封閉。球囊本體1的另一端固接於近 端推送杆4側壁上。收容於球囊本體1內的近端推送杆4表面上設置多個內杆孔41。內杆 孔41為通孔。內杆孔41連通球囊本體1內部與近端推送杆4的內部。近端推送杆4的第 二端與擴展充氣口 31連通。氣體可通過擴展充氣口 31通入近端推送杆4內，並通過內杆 孔4進入球囊本體1內，從而使球囊本體1膨脹瞬時給藥。擴展充氣口 31為三通管。擴展 充氣口 31包括第一口、第二口和第三口。近端推送杆4的第二端與擴展充氣口 31的第一 口相連通。擴展充氣口 31的第二口可通入氣體或關閉。擴展充氣口 31的第三口與遠端推 送杆21的第一端相連通。遠端推送杆21的第二端與導絲口 5相連通。擴展充氣口 31的 第一口和第三口水平連通。第三口在充氣時可關閉。導絲口5可通入導絲（圖中未示出） 通過導絲可將球囊引導至給藥點。導絲從導絲口 5進入後貫通遠端推送杆21和近端推送 杆4直至球囊本體1的頂端。球囊本體1收縮狀態下長度為10?30mm。所用球囊本體1 收縮狀態下也可在表面設有20?40個微小圓錐形凹槽，各個凹槽體積和分布是均勻的，設 置圖層時，凹槽能提高球囊的帶藥量，提高一次膨脹的給藥量。當球囊使用時，向球囊本體 1充氣，使其瞬間膨脹，此時圓錐形凹槽向外突出，凹槽內聚集的藥物被噴射至患處，發揮作 用。具體結構如W02013097717A1所列。
[0027] 當然球囊的結構也可以是在球囊近端推送杆4的側壁上開設通孔具體結構如 CN202538130U中所列。採用上述兩種結構的球囊能在給藥的同時可提高藥效的發揮效率以 及減少藥物釋放時對血流灌注的影響。
[0028] 本實用新型提供的塗層球囊包括球囊本體1和包覆於該球囊本體1表面上的塗 層。塗層包括至少一層吉非替尼層2。血管內塗層球囊本體1表面包覆吉非替尼層2後， 能選擇性抑制血管內平滑肌細胞增殖及促進受損血管內皮細胞上皮化，避免術後再狹窄的 發生。優選的塗層還包括包覆於塗層最外層的高分子多聚物層。高分子多聚物層可以為常 用的球囊表層高分子多聚物層，優選為殼聚糖層、明膠層、PLGA (聚乳酸-羥基乙酸共聚物） 層或肝素層。更優選為肝素層。肝素層可以為肝素鈉（或鈣）層或低分子肝素鈉（或鈣） 層。高分子多聚物層能保護吉非替尼層2上的藥物不在運輸至患處的過程中出現損耗，同 時還能起到抗凝作用，防止球囊外壁形成血栓，影響給藥效果。
[0029] 高分子多聚物層優選為肝素層，以肝素層作為高分子多聚物層時，所得塗層球囊 表面更光滑，可避免球囊外血栓形成，並減少藥物在釋放前的損耗，有利於球囊塗層中藥物 到達靶部位發揮藥效。
[0030] 具體可為，如圖2所示，該血管內塗層球囊包括：球囊本體1、吉非替尼層2和肝素 層3。塗層球囊本體1表面包覆吉非替尼層2。吉非替尼層2外表面上包覆肝素層3。整體 塗層厚度為10?20 μ m，優選此時塗層厚度為16 μ m。
[0031] 球囊本體可以為常用球囊材料製成。也可以為高壓球囊、低壓球囊、順應性球囊、 非順應性球囊、半順應性球囊優選為PVC(聚氯乙烯）球囊、PE(交聯聚乙烯）球囊、PET(聚 對苯二甲酸乙二醇酯）和尼龍共聚物球囊或PET球囊。球囊還可以為尼龍球囊，Pebax(尼 龍彈性體）球囊，嵌段聚醚醯胺樹脂球囊。
[0032] 以下舉例說明吉非替尼和塗層球囊的製備方法，本實用新型提供的塗層球囊製備 方法不限於此。
[0033] 舉例說明血管內塗層球囊製備方法，包括以下步驟：
[0034] 1)稱取1份PLGA加入70份的丙酮中溶解，在室溫條件下，用振動培養器振搖至溶 解並分散均勻後，同時加入1份吉非替尼，配製成藥物球囊塗層溶液；
[0035] 2)將上述塗層溶液塗覆在球囊囊體表面，球囊壓力保持在1. 2Psi，高純氮氣同步 固化，直到球囊本體上的載藥量達到200?400 μ g/cm2 ;
[0036] 3)帶有塗層的球囊囊體置於真空乾燥箱中乾燥10?15小時，乾燥條件為：真空 度為-0· 2Mpa、溫度為15?18°C ;
[0037] (4)將上述經表面處理後的球囊浸泡在0. 1%肝素鈉水溶液中，乾燥箱中氮氣吹 幹（載藥量約為1〇〇 μ g/枚）；
[0038] 5)將球囊本體表面設置藥物塗層的球囊組裝後得到含吉非替尼藥物球囊。所得球 囊的載吉非替尼量達到30^360 μ g/cm2。使用時球囊在彡2000百帕下瞬時擴展。
[0039] 以上所述僅為本實用新型的優選實施例而已，並不用於限制本實用新型，對於本 領域的技術人員來說，本實用新型可以有各種更改和變化。凡在本實用新型的精神和原則 之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本實用新型的保護範圍之內。
【權利要求】
1. 一種含吉非替尼層的血管內塗層球囊，包括球囊本體和塗層，所述塗層包覆於所述 球囊本體表面上，其特徵在於，所述塗層包括：包覆於所述球囊本體上的至少一層吉非替尼 層。
2. 根據權利要求1所述的球囊，其特徵在於，還包括高分子多聚物層，所述高分子多聚 物層包覆於所述塗層最外層。
3. 根據權利要求2所述的球囊，其特徵在於，所述高分子多聚物層為至少一層殼聚糖 層、明I父層、PLGA層或肝素層。
4. 根據權利要求3所述的球囊，其特徵在於，所述高分子多聚物層為肝素層。
5. 根據權利要求4所述的球囊，其特徵在於，所述塗層厚度為10?20 μ m。
6. 根據權利要求5所述的球囊，其特徵在於，所述塗層厚度為16 μ m。
7. 根據權利要求1?6中任一項所述的球囊，其特徵在於，所述球囊本體為PVC球囊、 PE球囊、PET和尼龍共聚物球囊或PET球囊。
8. 根據權利要求7所述的球囊，其特徵在於，包括遠端推送杆、近端推送杆、擴展充氣 口、和導絲口，所述球囊本體為收縮地包覆於所述近端推送杆的第一端上，所述近端推送杆 的第一端封閉； 所述擴展充氣口為三通管，近端推送杆的第二端與擴展充氣口的一個口連通，擴展充 氣口的另一口與遠端推送杆的第一端相連通，遠端推送杆的第二端與導絲口 5相連通。
9. 根據權利要求8所述的球囊，其特徵在於，所述擴展充氣口包括彼此相連通的第一 口、第二口和第三口，所述擴展充氣口的第一口與近端推送杆的第二端相連通，所述擴展充 氣口的第三口與遠端推送杆的第一端相連通。
10. 根據權利要求9所述的球囊，其特徵在於，收容於所述球囊本體內的所述近端推送 杆的表面上設置多個內杆孔，所述內杆孔連通球囊本體內部與近端推送杆的內部。
【文檔編號】A61M25/10GK203842156SQ201420223274
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年5月4日 優先權日:2014年5月4日
【發明者】楊軍, 楮春, 羅健, 肖婷, 李芳
申請人:楊軍