Gos和多聚果糖的協同作用的製作方法

2023-06-13 04:06:36 1

專利名稱：Gos和多聚果糖的協同作用的製作方法
技術領域：
本發明涉及人 的健康和營養領域。提供了益生元碳水化合物的新協同混合物， 尤其是半乳寡聚糖(GOS，例如TOS)和多聚果糖(例如，菊粉)的混合物，以及含有這 些的營養組合物。當餵給奶瓶餵養或部分奶瓶餵養的嬰兒時，營養組合物具有有益的效 果，當具有腸問題如炎性腸病(IBD)或腸易激症候群(IBS)的成人攝入時，也具有促進 健康的效果。
背景技術：
人大腸(通常分成盲腸，結腸和直腸)中的微生物菌叢在人的營養和健康中起著 關鍵作用。細菌組成可以受到膳食攝入的影響和調節。穿過胃和小腸的碳水化合物通過 細菌來代謝並形成作為主要代謝終產物的短鏈脂肪酸(SCFA)，如醋酸，丙酸，丁酸和戊 酸，其隨後釋放至血液中。細菌發酵的其他終產物包括例如乳酸和琥珀酸。這些終產物 的總量和組成(相對量)隨後對細菌生長，pH，排除致病物種等具有深遠影響。有益影 響微生物菌叢和人健康的一種方法是給予益生元。將「益生元」定義為「通過選擇性 刺激結腸中一種或有限數量細菌的生長和/或活性來有益地影響宿主並因此改善宿主健 康的不易消化的食品成分」(Gibson 和 Roberfroid 1995，J.Nutr.125, 1401-1412)。為了 歸類為益生元，化合物必須滿足的標準是1)在胃腸道的上部(胃，小腸)必須不被水 解或吸收，2)必須通過結腸中一種或多種潛在有益細菌來選擇性發酵，3)必須改變結腸 的微生物群接近更健康的組成和4)必須優選誘導對受試者健康有益的效果。通常所用 的益生元是所謂的不易消化的碳水化合物(或「可溶膳食纖維」)，其未經消化而通過胃 腸道上部進入大腸。這些包括例如果糖低聚糖(FOS)，低多聚果糖，菊粉和轉半乳寡聚 糖(TOS)。應當注意到在文獻中，不同術語的使用之間通常存在不一致性，如果糖低聚 糖，菊粉，低多聚果糖和菊粉低聚糖，且相同的術語可以用於不同的化合物或組合物。公知的有益菌，其受到益生元攝取的刺激，是乳酸細菌，如乳桿菌 (Lactobacilli)和雙歧桿菌(Bifidobacteria)，且健康益處歸因於這種刺激作用。例如，已經 描述了菊粉和菊粉-型果聚糖，如低多聚果糖，對腸功能的有益效果(Jenkins等，1999， J.Nutrition 129，1431S-1433S)，且認為這種效果是由促雙歧桿菌生長(bifidogenic)作 用而引起的，其指的是對全部雙歧桿菌的選擇性生長刺激作用，通過糞便雙歧桿菌計 數的體內或體外來測量(參見，例如，Roberfroid，Am J Clin Nutr 2001，73 (增刊)， 406S-409S)。人乳似乎也具有促雙歧桿菌生長作用，因為母乳餵養的嬰兒中確認的主要細菌 是雙歧桿菌。相反，配方奶餵養嬰兒的細菌集群不是由雙歧桿菌佔優勢的而是細菌種更 多樣(Harmsen 等，2000，J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.30，61-67)。認為人乳中發現的 低聚糖引起了促雙歧桿菌生長或益制食品生元效果並以儘可能近似於人乳，尤其是具有 與人乳相同或非常相似的益生元效果的方式來盡力改良嬰兒配製食品。這已經通過將益 生元加入嬰兒配方奶粉中來完成(Boehm等，Acta Paediatr.增刊，2003，441，64-67和Moro 等，J PediatrGastroenterol Nutr 34，291-295)。例如，已經描述了補充包括轉半乳 寡聚糖(TOS)和菊粉HP的低聚糖混合物的牛奶配方奶粉來提高奶瓶餵養嬰兒中雙歧桿菌 的糞便計數(Boehm 等，2002，Arch Dis Child86, F178-F181)。此外，已經描述 了在嬰兒配方奶粉中補充TOS和菊粉以具有促雙歧桿菌生長效 果，並降低糞便pH(Boehm等，2003，上文；Moro等，2003，ActaPaediatr.增刊，441 77-79 ； Marini 等，2003，ActaPaediatr.增刊，441 80-81 ； Boehm 等，2002，Arch. Dis.Child Fetal.Neonata.編輯，86 F178-F181 ； Moro 等，2002，J.Pediatr.Gastroenterol. Nutr.34 291-295 ； Schmelzle 等，2003，J Pediatr.Gastroenterol.Nutr.36 343-51)。在益生元通過乳酸細菌發酵時，產生了有機酸並降低了 pH。乳桿菌產生乳酸 或乳酸和醋酸(短鏈脂肪酸；SCFA)。乳酸可以是L-或D-型的。另一方面，雙歧杆 菌產生L-乳酸和醋酸，但不產生D-乳酸。雙歧桿菌(和其他乳酸細菌)通常不導致氣 體如H2和CH4的產生。它們也不產生其他SCFA，如丙酸，丁酸，異丁酸，戊酸和異 戊酸。SCFA如異丁酸和異戊酸的存在，表明碳水化合物被其他細菌種發酵，如梭狀芽 孢桿菌(Clostridia)和擬桿菌(Bacteroides)或腸桿菌(Enterobacteriaceae)，或表明蛋白質 發酵(其中雙歧桿菌的能力差)。此外，其他腸細菌能夠產生醋酸或乳酸，如丙酸桿菌 (Propionibacteria)，腸球菌(Enterococci)禾口小球菌(Pediocci)。之前已經報導了某些益生元碳水化合物的攝入提高了雙歧桿菌和/或乳桿菌的 (相對)量。已經觀察到伴隨的SCFA形成增加和pH降低。已經報導了將益生元如菊 粉或GOS引入膳食中時，還形成了氣體，其導致了不希望的症狀如腸胃氣脹和腹痛。此 夕卜，已經報導了不僅醋酸而且例如丁酸增加，這是不理想的。因此描述了由食用補充了 某些益生元的營養物引起的一系列不利影響。在母乳餵養嬰兒的結腸和糞便中，發現主要的SCFA是醋酸。此外，發現了高濃 度的乳酸。這些(相對)量高於成人(其中乳酸的濃度通常是可忽略不計的)或標準配方 奶粉餵養的嬰兒中所觀察到的那些。其次，母乳餵養嬰兒結腸和糞便中的丙酸且尤其是 丁酸的濃度比成人中的低得多，甚至低於用標準嬰兒配方奶粉餵養的嬰兒中的濃度。母 乳餵養嬰兒中糞便的pH最低。如上所述，理想的是提供營養組合物，尤其是配方奶粉組 合物，當食用時，其導致腸微生物菌叢近似於母乳餵養嬰兒的。已經描述了 SCFA和乳酸以及低結腸pH的許多健康效果。已經描述了降低的 pH和有機酸的存在具有抗致病效果，並提供了對酸耐受性細菌如乳酸細菌(包括雙歧杆 菌)的有利條件。還描述了 SCFA對腸壁的作用。SCFA是結腸細胞(colonocyte)的能 量源，並因此有助於腸屏障的完整性。SCFA還涉及對蠕動，膽汁酸代謝，水吸收和細胞 分化的影響(參見，例如EPl 105002)。已知SCFA刺激粘液的產生並涉及礦物質吸收和 粘液產生。

發明內容
本發明者令人驚訝地發現GOS (尤其是TOS)和多聚果糖(尤其是菊粉)，當一 起給予時，提供了多種有益效果，其不能通過提高腸雙歧桿菌的數量來解釋，因此，其 不是由現有技術中(例如，Boehm等，2002，上文)所述的TOS或菊粉HP促雙歧桿菌 生長效果而引起的。尤其是，出人意料地發現，給予GOS和多聚果糖混合物後，所形成的SCFA總量增加，醋酸和乳酸的相對量增加，嬰兒糞便的pH降低，由此這些效果與雙歧桿菌增加的(相對)量無關。除了有益的SCFA量和分布特徵以及增加量的乳酸，還 觀察到氣體形成減少。此外，發現乳酸自身具有迄今未知的對結腸的有益效果，因為發 現其提高了前列腺素El和前列腺素E2的分泌。這種效果之前只對SCFA，尤其是醋酸 報導過(Willemsen等，2003，Gut 52，1442-1447)。包括乳酸的組合物，和包括刺激乳 酸產生的益生元的組合物，因此可以用於刺激粘蛋白產生並支持黏膜屏障的完整性(粘 液保護)。進一步發現乳酸降低了結腸肌肉的自發收縮和張力，導致痙攣和疼痛的緩解。因此益生元組合物是新的，因為它們沒有或沒有顯著地提高雙歧桿菌的數量， 而是確實導致SCFA總量的增加，SCFA分布特徵的有益改變(醋酸增加，丁酸和丙酸減 少)，乳酸增加(並導致有益收縮和張力減輕效果和粘液刺激效果)，糞便pH降低，氣體 形成減少，和SCFA更漸進的形成(包括結腸遠側部分中的形成)，S卩，完整的發酵產物 的最佳模式(更多L-乳酸，更少丁酸等)。所有這些改變使得結腸環境更類似於母乳餵 養嬰兒的結腸環境。因此本發明的一實施方案中，在此提供了有效量的GOS和多聚果糖 的混合物製備組合物的用途，所述組合物導致結腸環境基本上與母乳餵養嬰兒的相似。當共同給予時比單獨給予GOS或多聚果糖(例如，TOS或菊粉)時所發現的有 益效果更顯著，表明GOS和多聚果糖的協同作用。現有技術中，沒有進行將給予TOS和 菊粉的單獨效果與共同給予這兩種化合物直接相比較的研究，並且顯然這樣獨立的單獨 研究不能相互比較且不適於鑑定協同效應。GOS和多聚果糖(例如，TOS和菊粉)這種新的協同相互作用，及其共同給予 的體內效果，導致含有合適(協同)量的GOS和多聚果糖的組合物的新用途，如治療或 預防絞痛和/或腹部痙攣，腹脹，腸胃氣脹，腹痛，便秘，IBS，IBD,過敏和/或提高 腸粘液保護。此外，含有乳酸(D-乳酸和/或L-乳酸，優選L-乳酸)的組合物可以用 於治療或預防這些症狀或疾病中的一種或多種。因此，出人意料地，益生元(GOS和多聚果糖)的特定混合物通過腸菌叢的發酵 導致提高的和動力學有利的SCFA和乳酸形成以及改善的代謝終產物模式。結果，導致 許多有益效果，如對粘液產生的效果，抗炎效果，對痛覺的效果和對腹部痙攣/絞痛的 效果(都是通過結腸的鬆弛和自發收縮的減少)。含有這些益生元混合物的營養組合物還 可以用於具有腸問題如IBD或IBS或由於營養不良腸屏障完整性降低的成人。定義「多糖」指的是具有至少10個單元鏈長的單糖單元的碳水化合物鏈。相反， 「低聚糖」具有少於10個單元的鏈長。「聚合度」或「DP」指的是低聚糖或多糖鏈中糖單元的總數。「平均DP」指 的是組合物中低聚糖或多糖鏈的平均DP，沒有考慮可能的單糖或雙糖(如果存在，優選 將其除去)。組合物的平均DP用於區分組合物。此外，組合物中的％糖單元，如％葡 萄糖和％果糖單元是不同的。「多聚果糖」或「多聚果聚糖」或「果糖多糖」指的是含有β連接的果糖單 元鏈的具有10或更高聚合度的多糖碳水化合物，並包括例如菊粉(例如，菊粉ΙΡ)，果聚 糖和/或「混合類型的多聚果聚糖」(參見下文)。在此所用的「菊粉」或「非水解的菊粉」或「菊粉HP」指的是以葡萄糖為鏈端的果 糖鏈，大部分鏈(至少90%，優選至少95% )具有10或更高的聚合度(DP)。因 此菊粉可以描述為GFn，其中G表示葡糖基單元，F表示果糖基單元，η是相互連接的果 糖基單元的數目，η是9或更多。G/F比為約0.1 0。然而，小部分的菊粉分子可以 沒有末端葡萄糖單元。平均DP在此優選為至少15，更優選20或更高，如20，21，22， 23，25，30，40，60，70，100，150或更高。菊粉中，通過β (1 — 2)鍵連接果糖單元。 合適的菊粉是例如可購得的具有> 23平均DP WRafti 1 ine (Orafti)。「水解的菊粉」或「低多聚果糖」指的是以葡萄糖和果糖為鏈端的果糖鏈混合 物，具有低於10的DP。因此，水解的菊粉可以描述為GFn鏈和Fn鏈的混合物(其中G 是葡糖基單元，F是果糖基單元，且η= 1-8)。水解的菊粉是菊粉的(酶或酸)水解產 物或部分水解產物，由β (1 — 2)果糖基-果糖鍵的斷裂而形成。術語水解的菊粉還包 括合成製得或重組製得的具有相同結構組成的菊粉。「左聚糖(Ievan) 」或「果聚糖(levulan) 」或「菊芋糖」(levulin) 「左旋聚糖 (Ievulosan)「指的是由多聚果糖構成的多糖，其中果糖單元由β (2 — 6)鍵連接。起始 葡萄糖部分可以存在，但這不是必需的。聚合度高於10。「混合類型的多聚果聚糖」中，由β (2 — 1)和β (2 — 6)鍵連接果糖單元。 混合類型的多聚果聚糖是支鏈的並具有> 10的DP。「GOS」或「半乳寡聚糖」，或「轉半乳寡聚糖」或「TOS」指的是由半乳 糖單元構成的低聚糖，具有10或更低的DP，且平均DP為2，3，4，5或6。葡萄糖 單元可以存在於鏈的還原端。優選GOS含有至少2/3的半乳糖單元。最優選的是具 有β-(1 — 4)糖苷鍵的轉半乳寡聚糖(TOS)。這樣的GOS是例如發現於Vivinal GOS (從 Borculo DomoIngredients，Zwolle, Netherlands 可購得)，包括具有 β (1 — 4)糖 苷鍵和β (1 — 6)糖苷鍵的半乳寡聚糖。「SCFA」或「短鏈脂肪酸」指的是脂肪酸，具有至多C6的碳鏈長，作為細 菌腸發酵的終產物產生，如醋酸(C2)，丙酸(C3)，丁酸和異丁酸(C4)，戊酸和異戊酸 (C5)和其他。表述「iC4-5」指的是異丁酸，戊酸和異戊酸的總和。「協同有效量」指的是當共同給予時，賦予一種(或多種)特定生理效應(如本 文別處所述的)的GOS和多聚果糖(例如，TOS和菊粉)的量，藉此共同給予的總效果 顯著大於單獨給予GOS或多聚果糖效果的總和。例如，如果單獨給予GOS的效果是X， 單獨給予多聚果糖的效果是Y，那麼共同給予GOS和多聚果糖的效果大於X+Y，例如， 共同給予1/2濃度的GOS加上1/2濃度的多聚果糖的效果大於1/2X+1/2Y的效果等。兩種或多種物質的「共同給予」指的是將這些物質給予一個個體，以一種組合 物或分開的組合物(藥盒部分；作為聯用的組合物)，同時給予(同時)或在短的時間間 隔內給予(分開或連續使用，例如，在幾分鐘或幾小時內)。「腸道」在此指的是直接遞送至患者的胃腸道(例如，口服或通過管子，導管或 人造口)。術語「含有」應理解為指定所述部分、步驟或成分的存在，但不排除一個或多 個其他部分、步驟或成分的存在。「嬰兒」在此指的是0-36個月大的人，優選0-18個月，或更優選0_12個月。「母乳餵養的嬰兒」指的是只用人母乳餵養的嬰兒。「非或部分母乳餵養的嬰兒」是不只用人母乳餵養的嬰兒。這包括每天至少一瓶(約80ml)配方奶粉餵養的嬰兒。「百分比」或「平均」通常指的是重量平均的百分比，除非另外指出或除非明顯地是指另一種基準。本發明的一實施方案中提供了含有合適(協同有效)量的GOS和多聚果糖的組合物的多種新用途。根據本發明的用塗和方法在此所述的各種用途中，患者優選是人患者，更優選是嬰兒，如新生嬰兒至12 個月大的嬰兒。尤其是指奶瓶餵養的嬰兒或部分奶瓶餵養的嬰兒。或者，患者還可以是 兒童，少年或成人。尤其是使用根據本發明的組合物可以預防和/或治療腸問題，如但 不限於炎性腸病(IBD)，腸易激症候群(IBS)，腸胃氣脹，腹部痙攣，絞痛，腹脹，腹痛 等，其還可以導致疲勞，抑鬱或喜怒無常。此外，可以提高黏膜產生和預防或治療由腸 次最優功能引起的過敏。可以提高由營養不良，外科手術，化療等引起的屏障功能削弱 患者的腸屏障功能。含有GOS和多聚果糖的組合物，如含有TOS和菊粉的組合物，一實施方案中， 可以用於誘導在患者的大腸中產生SCFA和顯著提高給予後(腸和/或糞便)所產生的 SCFA總量和/或顯著改變(腸和/或糞便)所產生的SCFA相對量，尤其是提高(腸和/ 或糞便)總SCFA中的醋酸相對量，和/或顯著提高所產生的腸乳酸(絕對和相對)量， 和/或顯著降低或防止腸氣體產生，和/或將SCFA產生延伸至結腸遠側部分，和/或顯 著降低大腸中的pH和糞便pH。此外，可以降低相對於總SCFA的腸和/或糞便丁酸， 異丁酸，戊酸和/或異戊酸的總和。給予後可以獲得這些效果，而對腸雙歧桿菌的總數 和/或相對數量沒有顯著影響。在此提供了用於治療或預防與這些腸效果的一種或多種 相關或由其引起的任何疾病或失調或不適的組合物。本發明提供了半乳寡聚糖和多聚果糖用於製備治療或預防腹脹，氣體形成，腹 痛和/或腸胃氣脹的組合物的用途。再一實施方案中，本發明提供了半乳寡聚糖和多聚 果糖用於製備治療或預防過敏，溼疹或特應性疾病的組合物的用途。再一實施方案中， 本發明提供了半乳寡聚糖和多聚果糖用於製備治療和/或預防絞痛和/或用於鬆弛結腸 收縮，優選緊張性收縮和/或位相性收縮的組合物的用途。另一實施方案中，本發明提 供了半乳寡聚糖和多聚果糖用於製備治療或預防腸易激症候群或炎性腸病的組合物的用 途。再一實施方案中，本發明提供了半乳寡聚糖和多聚果糖用於製備提高腸屏障功能和 /或大腸中粘液產生的組合物的用途。除非另外指出，(例如，SCFA，醋酸或乳酸)的「顯著提高」在此指的是與單 獨給予GOS或多聚果糖(例如，菊粉)時產生的量相比較，至少5%，優選至少10%，更 優選至少20%，或更多的提高。相似地，除非另外指出，(例如，氣體形成)的顯著降低 指的是與單獨給予多聚果糖(例如，菊粉)產生的量相比較，至少5%，優選至少10%， 更優選至少20%，25%, 50%或更多(例如，70%，80%, 90%, 100% )的降低。還可以測量作為GOS和多聚果糖組合物發酵產物所產生的SCFA總量的提高， 表示為患者糞便樣品pH的顯著降低，反映出大腸中pH的體內降低。在嬰兒中，發現共 同給予TOS和多聚果糖(例如，菊粉)後，糞便pH降低至約5.8或更低，如pH5.6，5.5 或5.4或5.2，而標準配製食品餵養的嬰兒的pH為約或高於pH6，如約pH5.9，6.8或甚至7.0。因此，pH的顯著降低指的是與標準配製食品餵養的嬰兒相比較，pH降低至少 15%或0.9個單位。共同給予合適量GOS和多聚果糖的另一有益效果是SCFA的組成顯著不同於給 予GOS或多聚果糖時的。尤其是丁酸的相對量顯著降低，而醋酸的相對量顯著提高。 因此，組合物不僅可以用於改變總SCFA量，而且改變了相對SCFA比例。在共同給予 TOS和多聚果糖(例如，菊粉)的嬰兒中，相對SCFA水平更類似於母乳餵養嬰兒中發現 的水平，醋酸丙酸丁酸比例通常為約80-85% 10-15% 1-5%,而標準配方奶粉 餵養嬰兒中的比例通常為約69-74% 16-19% 5-6% (如實施例中所示的)。因此， 通過本發明的組合物尤其提高了醋酸的相對量，而降低了丙酸和丁酸的相對量。GOS和 多聚果糖的共同給予導致醋酸丙酸丁酸比例比配製食品餵養嬰兒的更接近類似於母 乳餵養的嬰兒(其產生了高水平的丁酸和丙酸和相對低水平的醋酸)。可以通過本領域已 知的方法來測量對相對SCFA比例的效果，如給予後各個時間點的糞便樣品的氣相色譜， 使用體內研究或體外發酵系統，如例如實施例中所述的。「顯著改變的SCFA組成」或
「顯著提高含量 的醋酸」指的是醋酸量(％總SCFA)至少為約4%，5%, 10%, 15%, 或更多，高於沒有給予GOS或多聚果糖時的或單獨給予GOS或多聚果糖時的。優選丙 酸和/或丁酸的相對量低於沒有給予GOS或多聚果糖時的或單獨給予GOS或多聚果糖時 的。一實施方案中，根據本發明的組合物適於將腸和/或糞便醋酸提高至高於總SCFA 的約 85%，如 86%，87%, 88%, 90%或更多。當共同給予GOS和多聚果糖時觀察到的再一有益效果是與只給予GOS或只給予 多聚果糖時發現的支鏈SCFA的比例相比較，支鏈SCFA的顯著降低。如在此所用的，
「支鏈SCFA的顯著降低」指的是與沒有餵養益生元嬰兒中發現的濃度相比較降低至少 70%,或導致糞便中的比例低於總SCFA的1.5%。通過將支鏈SCFA，即異丁酸，加上 異戊酸加上戊酸的總和除以總SCFA，即醋酸，加上丙酸，加上丁酸，加上異丁酸，加上 異戊酸，加上戊酸等的總和可以測量支鏈SCFA相對於總SCFA的比例。降低支鏈SCFA的比例對患者的健康是有益的，因為支鏈SCFA是有害的。這 表明較少的蛋白質降解，蛋白質降解是不希望的，因為蛋白質發酵導致pH升高和有害物 質如H2S的形成。丁酸的顯著降低指的是與沒有餵養益生元嬰兒中發現的濃度相比較降低至少 50%,或導致糞便中的比例低於總SCFA的4%。一實施方案中，根據本發明的組合物適 於降低腸(和/或糞便)丁酸，異丁酸，戊酸和異戊酸的總和，低於總SCFA的7%，如 總 SCFA 的 6.5%，6%, 5%, 4%或更低。另一實施方案中，含有GOS和多聚果糖的組合物適於提高結腸內的發酵持續時 間。特別地，共同給予後細菌發酵在結腸最遠側部分仍然是旺盛的，如通過結腸遠側部 分中產生SCFA所示的。在給予只含有GOS或只含有多聚果糖的組合物後，結腸遠側部 分中沒有產生或只產生非常少的SCFA。此外，共同給予後觀察到結腸開始處的快速發 酵，這對於抗致病效果尤其重要，且這也是在母乳餵養的嬰兒中觀察到的。總的說來， 這表明組合物適於建立和/或維持患者整個結腸中相對平衡的發酵模式並將發酵和SCFA 產生延伸至結腸的遠端。SCFA，很可能還有其他發酵產物，尤其是乳酸，因此在整個結 腸中，在結腸的開端，中部和末端產生。
再一實施方案中，以協同量共同給予GOS和多聚果糖可以用於顯著提高乳酸產 生，這可以通過分析測試患者和對照患者的糞便樣品來再次測定，這些患者接受含有單 獨GOS或單獨多聚果糖的組合物或沒有益生元的等價基礎組合物。「乳酸的顯著提高」 指的是與沒有給予GOS或多聚果糖的患者相比較，共同給予含有GOS和多聚果糖組合 物的患者產生至少5%，10%, 20%或甚至50%或更多的乳酸。例如，餵養補充6g/l TOS/菊粉混合物(90% 10%)標準配方奶粉的嬰兒在16周產生約16%乳酸(作為總 酸的％)，而標準配方奶粉餵養的嬰兒產生約0.6%乳酸，母乳餵養的嬰兒產生約35%乳 酸。儘管比不上母乳餵養嬰兒產生的乳酸量，但補充TOS和菊粉混合物的標準配方奶粉 導致乳酸產生的顯著提高。如實施例中所示的，發現乳酸具有意想不到的有益效果。與 醋酸相似，其提高了前列腺素El和前列腺素E2產生並導致增強的上皮粘蛋白表達。腸 黏膜在人健康中起重要作用，因為其作為對抗感染病原體，過敏原和致癌物的屏障。因 此正面影響黏膜生長和/或完整性的組合物可用於幫助新生兒建立健康黏膜和幫助奶瓶 餵養或部分奶瓶餵養嬰兒和患有由腸黏膜不完全功能引起或與其相關症狀或疾病患者建 立健康黏膜。例如，可以治療或預防腸問題，如炎性腸病(IBD，例如，結腸炎或節段性 迴腸炎)或腸易激症候群(IBS)，或可以減少通過黏膜的病原體附著和/或進入，或可以 預防或減少其他免疫問題，如哮喘的產生。還可以預防或減少由營養不良，外科手術， 化療等引起的腸屏障完整性的喪失。此外，給予D-或L-乳酸後，自發收縮和腹部緊張以劑量依賴性方式顯著減 輕。因此，根據本發明的組合物可以用於提高腸乳酸水平並因此治療或預防如腹痛，絞 痛，腹部收縮，腹部緊張等的症狀。 因為發現乳酸本身具有未知的作用，所以本發明的再一目的是提供含有合適量 乳酸的組合物，其可以用於治療或預防上述症狀和疾病。一實施方案中，組合物只含有 合適量的乳酸，而另一實施方案中，在此所述的GOS和多聚果糖組合物還包含乳酸來進 一步提高腸乳酸水平。根據本發明的一種這樣的組合物包含協同有效量的TOS和菊粉， 並進一步包含合適量的乳酸。一實施方案中，提供了適於將腸和/或糞便乳酸提高至高 於約10mmol/kg糞便的組合物。可以理解當涉及糞便樣品分析時，這是實際體內效果的間接測量。同樣，可以 進行體外測定，藉此細菌群在體外生長並將合適量組合物加入培養物中。特別地，可以 使用實施例中描述的體外發酵系統。因此共同給予含有GOS和多聚果糖的組合物可以用於獲得以下的一種或多種生 理效應-總SCFA的顯著增加-pH的顯著降低-顯著改變的SCFA組成-支鏈SCFA的顯著減少-每mol產生的SCFA氣體產生的顯著降低-更長和更平衡的發酵，甚至包括結腸最遠側部分的發酵，和/或-SCFA的高初始形成和/或結腸最近側部分中的乳酸形成-促進結腸開端，中部和末端的SCFA產生
-乳酸的顯著增加(絕對和/或相對)和/或 -L-乳酸作為所形成總乳酸比例的相對量的增加優選實施方案中，當使用含有GOS和多聚果糖二者的組合物時，與給予只含有 GOS或多聚果糖，或不含有GOS或多聚果糖的組合物時相比較，顯著改變至少2，3， 4，5，6，7，8，9或所有這些效果。特別地，共同給予(協同有效量)GOS和多聚果糖 後，至少2，3，4，5，6，7，8，9或所有這些效果顯著大於單獨給予GOS和多聚果糖的 效果的總和。因此，根據本發明的協同組合物在給予協同有效量後特別適於在嬰兒的大腸中 建立和/或維持健康微生物菌叢。優選實施方案中，嬰兒在出生後的頭幾周內只餵養補 充協同有效量GOS和多聚果糖的基礎組合物如配方奶粉。因此，優選的組合物是嬰兒 的膳食組合物。另一實施方案中，嬰兒只是部分餵養根據本發明的組合物。一實施方 案中，組合物用於治療或預防選自以下的一種或多種症狀氣體形成，腸胃氣脹，結腸 炎，腹脹，腹部痙攣，腹痛，IBS，IBD,過敏和/或作為黏膜保護劑。因此，GOS禾口 多聚果糖可以用於製備組合物或聯用的組合物，用於同時，分開或按序用於治療腸胃氣 脹，過量氣體形成，結腸炎，腹脹，腹部痙攣，腹痛，IBS，IBD,過敏，降低的腸屏障 功能和/或作為黏膜保護劑。這種情況下的患者可以是任何患者，從嬰兒，兒童，青少 年至成人。無疑地，其中加入協同有效量GOS和多聚果糖的基礎組合物，將根據患者的 年齡，給予方式和待治療或預防的主要症狀而改變。對於嬰兒，例如基礎組合物優選是 液體或粉末形式的嬰兒或較大嬰兒(follow-on)配製食品，而對於成人，營養補充組合物 (液體，半液體或固體)或管飼可能更合適。優選實施方案中，以適於顯著提高所形成腸SCFA總量和/或顯著改善腸SCFA 組成(尤其是顯著提高醋酸相對於SCFA總量的百分比)和/或顯著提高乳酸產生和/或 顯著降低腸pH和/或顯著減少腸氣體形成的協同有效量來共同給予GOS和多聚果糖。提供了含有協同有效量GOS和多聚果糖的組合物用於治療和/或預防絞痛和/ 或腹部痙攣，腹脹和/或腸胃氣脹，腹痛，IBS，IBD和/或過敏的用途。還提供了該 組合物用於提高黏膜保護和強化腸屏障的用途。可以理解不一定涉及一種組合物，而是 GOS和多聚果糖可以存在於當共同給予時提供協同有效量的分開的組合物中。通過SCFA水平，分布特徵和腸pH的這些改變，組合物能夠導致以下的一種或 多種下遊有益效果a)降低了 SCFA產生部位的腸滲透性。這對於預防疾病和維持健康是重要的， 尤其是預防過敏產生。共同給予GOS和多聚果糖導致更平穩的發酵並將發酵延伸至結腸 遠側部分的發現在這方面是重要的，因為腸的滲透性，包括結腸的遠側部分，可以均勻 地降低，並因此可以均勻地將腸維持於健康狀態。b)增強了腸的運動性或蠕動，其減輕或預防便秘，這是配製食品餵養的嬰兒中 觀察到的常見問題。C)降低自發收縮的量和結腸肌肉緊張，導致較少的痙攣和較少的腹痛。d)提高鈣離子吸收，其對於患者的骨礦物化和骨發育是重要的，尤其如果患者 是嬰兒的話。e)可以減少健康下降的繼發性症狀，如疲勞，抑鬱和情緒波動，
f)腸黏膜的粘液產生顯著增加，其提供了對抗病原體附著和群集的保護。特 別地，發現乳酸水平與粘液產生正相關。因此根據本發明的組合物可以用於刺激粘液產生。g)可以將膽汁代謝改 變至母乳餵養嬰兒中觀察到的水平和/或模式。h)沿著整個結腸抑制了腸致病微生物的生長。因此含有協同有效量GOS和多聚果糖的組合物可以用於維持或建立(例如，在 新生兒，早產兒或足月兒或非_或部分母乳餵養嬰兒或其他患者如成人中)一種或多種以 上的生理效應和維持或改善患者的健康，通過確保或建立健康的大腸環境和最佳的大腸 活性。特別地，通過給予本發明的組合物可以減輕、消除或預防疾病、失調或症狀如 絞痛和/或腹部痙攣，腹脹和/或腸胃氣脹，腹痛，IBS，IBD和/或過敏，腸病原菌感 染(例如，細菌，病毒，真菌)，腹瀉，溼疹，過敏誘導的哮喘和其他特應性疾病，和/ 或便秘的發生率，持續時間和/或嚴重程度。根據本發明的組合物還可以用於鬆弛結腸 的收縮，優選階段性和/或緊張性收縮。根據本發明的組合物適於上述用途的組合物含有協同有效量的多聚果糖和GOS 二者。該組合物含有 3/97至97/3，優選5/95至95/5，更優選90/10至45/55比例的GOS/多聚果糖。在此 包括所有這些端點之間的單個比例，如10/90，20/80，30/70，40/60，50/50，55/45， 60/40, 70/30, 80/20, 85/15，90/10 等。獲得(最佳)協同效果需要的劑量和GOS/多聚果糖比例可以根據組合物的類 型以及給予的方法和頻率而改變。然而，以下給出了幾個實施例。本領域技術人員容 易測定每個成分需要多大劑量來獲得最佳生理效應和怎樣的GOS/多聚果糖比例是最合 適的。例如，如果主要目的是為了提高口服含有GOS和多聚果糖組合物後的SCFA總水 平，則本領域技術人員將製得各種組合物(包括GOS加上多聚果糖，GOS單獨，多聚果 糖單獨)並使用本領域已知的體內或體外測試來比較它們誘導高SCFA水平的功效。可以 理解當涉及「日劑量」或「每天的劑量」時，這不意味著必須將該劑量一次給予患者。例如，協同有效的嬰兒配製食品可以由含有約4g/l，5g/l或更多GOS和多聚果 糖混合物的基礎組合物(例如，標準嬰兒配製食品)，藉此可以改變GOS與多聚果糖的比 例，如本文別處所述的(例如，90% GOS: 10%多聚果糖)。例如，多聚果糖是左聚糖和/或菊粉。用於組合物中的多聚果糖，如左聚糖或 菊粉，可以如本領域已知的從天然來源(植物或細菌)提取或可以通過從頭合成或通過重 組 DNA 技術來製得。例如在 DeLeenheer(1996)，US 6569488 和 US 5968365 中，已經 描述了菊粉的提取、大小分離和純化方法。例如已經在US 6559356中描述了重組生產方 法。合成通常包括使用蔗糖分子和具有果糖基轉移酶活性的酶。適用於組合物中的菊粉 也已經可以購得，例如，Raftiline HP，Ofafti。植物菊粉通常具有比細菌菊粉低得多的聚合度(至多150，與細菌中的高達 100,000相比較)。植物來源包括雙子葉物種，如菊科(Compsitae)。產生相對大量菊粉 的物種實例是菊苣，蘆筍，大麗花，菊芋，大蒜和其他，主要在它們的根，球莖或塊莖 中(參見，Kaur和Gupta，J.Biosci.2002, 27，703-714)。因為優選菊粉不應當包含低多聚果糖，應當避免水解或在使用前應當除去存在的低多聚果糖和/或單糖或雙糖。尤其優選的是具有至少10，15，20，50，70，100，120，130，150，200， 300，500或更高PD的多聚果糖。可以水解多聚果糖，如左聚糖，以避免與太長鏈相關 的粘度問題，只要保持10或更高的PD。
還可以從天然來源如植物(例如，單子葉植物)，酵母，真菌，細菌獲得或化學 或使用重組DNA技術製得左聚糖。GOS可以從天然來源如植物(例如，菊苣，大豆)或細菌獲得，或可以如本領 域技術人員已知的經合成或通過重組DNA技術來製得。GOS可以是β半乳寡聚糖或α 半乳寡聚糖或兩者的混合物。特別地，半乳糖殘基通過β (1-4)和β (1-6)糖苷健連接 (轉GOS或TOS)。適用於組合物中的GOS也已經可購得，例如，Vivinal GOS， Borculo DomoIngredients，Zwolle, The Netherlands。GOS 也可以得自乳糖，通過用 β-半 乳糖苷酶酶促處理乳糖或通過水解聚葡聚糖。優選實施方案中，使用TOS。一實施方案 中，優選多聚果糖是菊粉ΗΡ，所以TOS和菊粉HP的組合也是在此的優選實施方案。所提供的其他組合物是含有合適量乳酸的組合物，尤其是用於上述的用途。乳 酸的合適量可以改變，例如可以每天1至30克。根據本發明的組合物可以是食品組合物，食品補充組合物或藥物組合物。除了 多聚果糖和GOS(和/或乳酸)，它們可以含有另外的成分。對於食品組合物或食品補充 組合物，這些應當是食品級的和生理學上可接受的。「食品」指的是液體，固體或半固 體膳食組合物，尤其是完全食品組合物(食品替代物)，其不需要另外的營養攝入或食品 補充組合物。食品補充組合物不能完全替代通過其他方式攝入營養素。優選的實施方案 中食品和食品補充組合物是嬰兒食品或食品補充劑，用於早產兒的食品或食品補充劑， 嬰兒食品，學走路孩子的食品等，優選通過腸道給予，優選每天口服幾次。食品或食品 補充組合物特別適於非-或部分母乳餵養的嬰兒。此外，可以將組合物有益地給予處於 對固體食品的適應期的嬰兒或從母乳改為奶瓶餵養的嬰兒。組合物還可以是人乳強化補 充劑的一部分。一實施方案中，組合物是如本領域已知的嬰兒或較大嬰兒配製食品，尤其是如 歐洲委員會指令91/321/EEC及其修訂中所述的，但可以改良以包含有效量的多聚果糖和 GOS。嬰兒或較大嬰兒配製食品可以基於奶(牛奶，羊奶等)，嬰兒配方奶粉(IMF)或 用於乳糖不耐受嬰兒的大豆或可以含有作為氮源的胺基酸，用於具有過敏或吸收相關問 題的嬰兒。因此，可購得的嬰兒或較大嬰兒配製食品包含日推薦量的乳蛋白或大豆蛋白 基料，脂肪，維生素，可消化的碳水化合物和礦物質並可以是粉末，液體濃縮物或即可 餵養的組合物。改良的嬰兒或較大嬰兒配製食品的給予導致類似母乳餵養嬰兒的大腸環境，這 可以通過糞便pH，細菌組成，SCFA產生和特徵，氣體形成等的分析來測定。當組合 物是飲料時，優選以每日基礎所食用或給予的體積(包括每日有效劑量)為約100至 1500ml,更優選約450至IOOOml每天。當配製食品是固體時，優選以每日基礎所食用 或給予的量(包括每日有效量)為約15至220g/天，優選約70至150g/天的配製食品粉 末。對於嬰兒，每日有效量的GOS和多聚果糖為約1至30g/天，優選約2至IOg/天，優選對於成人為約5至20g/天。根據本發明的食品或食品補充組合物可以另外包含其他活性成分，如維生素 (A，Bi，B2，B3，B5，B12，C，D，E，K等)，益生菌(例如，雙歧桿菌，乳桿菌
等)，其他益生元，纖維素，乳鐵蛋白，免疫球蛋白，核苷酸等。可以存在各種量的營養 物如蛋白質，脂質和其他碳水化合物(例如，可消化的碳水化合物，不可消化的碳水化 合物，可溶或不可溶的碳水化合物)。通常嬰兒營養物中存在的不可溶不可消化的碳水化 合物是大豆多糖，抗性澱粉，纖維素和半纖維素。通常用於嬰兒營養物中的可溶且可消 化的碳水化合物是例如麥芽糖糊精，乳糖，麥芽糖，葡萄糖，果糖，蔗糖和其他單糖或 雙糖或其混合物。組合物還可以包含其他無活性成分和載體，如例如，葡萄糖，乳糖， 蔗糖，甘露醇，澱粉，纖維素或纖維素衍生物，硬脂酸鎂，硬脂酸，糖精鈉，滑石，碳 酸鎂等。組合物還可以包含水，電解質，必需和非必需胺基酸，微量元素，礦物質， 纖維，甜味劑，調味料，色素，乳化劑和穩定劑(如大豆卵磷脂，檸檬酸，單或雙甘油 酯)，防腐劑，粘合劑，香料等。適於組合物，尤其適於嬰兒食品或食品補充劑的脂質是乳脂，植物脂質，如低 芥酸菜籽油，紅花油，向日葵油，橄欖油，魚油等，或其含有合適脂肪酸(多不飽和的 和/或飽和的)的級分或其混合物。適於組合物，尤其適於嬰兒食品或食品補充劑的蛋白質包括酪蛋白，乳清，脫 脂煉乳，大豆，牛肉，膠原蛋白，玉米和其他植物蛋白或水解蛋白，游離胺基酸等。優 選包含於嬰兒食品或食品補充劑組合物中的蛋白質得到大量水解和/或部分水解來降低 過敏風險。根據本發明的嬰兒食品組合物優選包含每日或每周膳食中必需的營養上有效 量的所有維生素和礦物質，如最小日推薦量。一實施方案中，還可以基於(即，始於或包含)食品基料製得食品或食品補充組 合物。例如，可以基於或包含乳製品，如發酵的乳製品，包括但不限於奶，酸奶基飲料 或酪乳。這樣的組合物可以以本身已知的方法製備，例如，通過將有效量的多聚果糖和 GOS或TOS加入合適的食品或食品基料中。其他合適的食品基料是植物基料，肉基料寸。根據本發明的食品或食品補充組合物可以用於治療和/或預防。這就是說可以 在已經診斷為胃腸道問題或疾病後，或者在症狀發作之前(例如，高風險患者，可能產 生胃腸道問題)將其給予患者。例如，如果觀察到與大腸的疾病或次最優功能相關的病 狀，如便秘，腸胃氣脹，過敏，絞痛，腹痛，腹部痙攣，IBD，IBS,組合物的給予將有 助於重新建立健康的大腸環境或防止這樣症狀的產生。一實施方案中，預防性地給予組合物，來支持健康微生物菌叢的產生和/或健 康的大腸環境。「健康的大腸環境」指的是正常的腸生理機能和活性，尤其是營養物、 水的正常吸收，黏膜對病原菌附著、群集和感染的抵抗力等，這可以通過糞便分析和氣 體產生來測定。尤其指的是最佳的生理機能和活性。任何大腸的次最優功能均導致所述 的症狀並可以通過糞便分析和/或氣體產生來測定。在此包括由次最優功能引起的腸疾 病或失調。用於治療或預防腸失調或次最優腸功能的症狀如IBD，結腸炎，IBS和/或提 高的屏障完整性的藥物組合物，可以包含其他生物活性成分，如藥物，生物活性蛋白或肽，益生菌和其他。對於食品或食品補充組合物所述的實施方案也適用於藥物組合物。根據本發明的組合物根據給予的方法可以是任何劑型，如液體，固體，半固 體，片劑，飲料，粉末等。優選口服給予患者，儘管對於一些用途，直腸或管飼(使用 直接進入胃，十二指腸，或小腸或大腸的管子)可能是合適的。本發明的再一實施方案提供了製備根據本發明組合物的方法，通過將協同有效 量的GOS (或TOS)和多聚果糖加入合適的組合物基料中，如上所述。以下非限制性實施例描述了 GOS和多聚果糖的協同效應。除非另外指出， 本發明的實施將使用分子生物學，藥物學，免疫學，病毒學，微生物學或生物化學 的標準常規方法。這樣的技術描述於Sambrook和Russell (2001) Molecular Cloning A Laboratory Manual,第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, Ausubel 等 (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, USA 禾口 Remington，s Pharmaceutical Sciences, Mark PublishingCompany, Philadelphia, Pa.,第 17 版(1985), Microbiology ALaboratoryManual (第 6 版)James Cappuccino, LaboratoryMethodsin Food Microbiology (第 3 版)，W.Harrigan (作者)Academic Press,在此全部引入作為參考。


圖 1用從嬰兒獲得的新鮮糞便體外發酵T0S，菊粉，TOS/菊粉9/1的混合物以及寡 果糖和菊粉1/1的混合物48小時後醋酸，丙酸和丁酸的形成。S 2用從嬰兒獲得的新鮮糞便體外發酵T0S，菊粉，TOS/菊粉9/1的混合物以及寡 果糖和菊粉1/1的混合物48小時後，所形成的醋酸，丙酸和丁酸的相對量。對於每種測 試纖維，將所形成的醋酸加上丙酸加上丁酸的總和設定為100%。S 3用從嬰兒獲得的新鮮糞便體外發酵TOS，菊粉，TOS/菊粉9/1的混合物以及寡 果糖和菊粉1/1的混合物48小時後氣體的形成。所形成的氣體量(ml與所形成的總SCFA 量)(每g纖維_ol)相關。S 4SCFA(以摩爾為基準90/5/5比例的醋酸/丙酸/ 丁酸)的混合物和L-乳酸的影響。圖4A: 0，0.1，0.5，1和4mM SCFA混合物或L-乳酸對CCD18/T84共培養物 (η = 6)中muc-2表達的影響。誤差棒表示SEM。在1和4mM SCFA混合物和0.5，1 和4mM L-乳酸下的提高是統計學上顯著的。圖4B: 0，50，100，250 和 500 μ M SCFA 混合物或乳酸對 CCD18 細胞(η = 7) 中自發PGEl和PEG2應答的影響。誤差棒表示SEM。在100，250和500 μ M SCFA混 合物和100 μ M L-乳酸下PGEl的增加是統計學上顯著的。在100，250和500 μ M SCFA 混合物和250 UML-乳酸下PGE2的增加是統計學上顯著的(P < 0.05)。S 5醋酸鈉和L-乳 酸鈉對結腸遠端和近側部分的自發收縮的影響。空白(設定為Ig的張力)為0%。將加入40mM KCl後的張力設定為100%。
具體實施例方式
實施例1體外發酵研究表明對發酵樽式的協同效應1.1材料和方法微牛物從奶瓶餵養嬰兒的新鮮糞便中獲得微生物。收集1至4個月大嬰兒的新鮮糞便 材料並在2小時內放入防腐培養基中。組合物/底物作為底物，使用9/1 (w/w)比例的益生元(TOS ； TOS (來自Vivinal GOS， Borculo Domo Ingredients,荷蘭)和菊粉(來自Orafti的raftilinHP，比利時)的混合物； 菊粉；1/1 (w/w)比例的寡果糖和菊粉混合物，或無(空白)。培養基McBain & MacFarlane培養基緩衝的蛋白腖水3.0g/l，酵母提取物2.5g/l， 粘蛋白(刷狀緣)0.8g/l，胰蛋白腖3.0g/l，L-半胱氨酸-HCl 0.4g/l，膽汁鹽0.05g/l， K2HP04.3H20 2.6g/l, NaHC030.2g/l, NaCl 4.5g/l，MgSO4JH2O 0.5g/l, CaCl20.228g/l， FeS04.7H200.005g/l。將500ml斯科特瓶裝滿培養基並在121°C滅菌15分鐘。緩衝培養基K2HP04.3H202.6g/l，NaHCO30.2g/l，NaCl 4.5g/l, MgSO4JH2O 0.5g/l，CaCl20.228g/l，FeSO4JH2O 0.005g/l。用 K2HPO4 或 NaHCO3 將 pH 調節至 6.3士0.1。將500ml斯科特瓶裝滿培養基並在121°C滅菌15分鐘。防腐培養基緩衝蛋白腖20.0g/l，L-半胱氨酸_HC10.5g/l，巰基醋酸鈉0.5g/ 1，每升1片刃青天。用IM NaOH或HCl將pH調節至6.7士0.1。將培養基在微波中煮 沸。向30ml血清瓶裝入25ml培養基並在121°C滅菌15分鐘。將新鮮糞便與防腐培養基混合。新鮮糞便以這種形式可以在4°C保存幾個小時。糞便懸浮液將糞便的保存溶液在13,OOOrpm離心15分鐘。除去上清液並將糞 便與McBain & MacFarlane培養基以1 5的重量比混合。鍾將3.0ml糞便懸浮液和85mg葡萄糖或益生元或沒有添加(空白)合併於瓶子中 並徹底混合。抽取t = O的樣品(0.5ml)。將所得到的2.5ml懸浮液放入裝滿60ml緩衝 培養基的60ml瓶子中的透析管中。將瓶子蓋緊並在37°C溫育。在3，24和48小時用 皮下注射器從透析管(0.2ml)或從分析緩衝液(1.0ml)中取出樣品並立即放在冰上來停止 發酵。短鏈脂肪酸和乳酸的測定參見實施例2。將測定值對空白來做校正。氣體測定在 t = 3，t = 24 禾口 t = 48，通過氣壓計(Druckmes sumformer, Econtronic,德 國)來測量60ml瓶子頂部空間中的氣壓，通過將6ml皮下注射器通過瓶子的橡膠蓋刺入 並通過該注射器從頂部空間抽取氣體直至氣壓為O巴。注射器中的體積是所形成氣體的體積。將測定值對空白來做校正。1.2 結果使用以下樣品來進行體外發酵1.) 85mg TOS (來自 VivinalGOS，Borculo Domo Ingredients,荷蘭)2.)85mg 菊粉(RaftilinHP，來自 Orafti，比利時)3.) 85mg TOS/ 菊粉，TOS/ 菊粉比例為 9/1 (w/w)禾口4.)85mgOF (raftiloseP95,來自 Orafti，比利時)/ 菊粉(raftilinHP)，OF/菊粉比 例為 1/1 (w/w)。所產牛的SCFA總量圖1中顯示了結果。圖1顯示了 TOS/菊粉混合物導致每g纖維的SCFA量顯 著高於單個成分的，而且還高於低多聚果糖(OF)和菊粉混合物的。此外測試的是85mg 比例為1/1的TOS/菊粉(數據未顯示)，其也提供了協同效應。L-和D-乳酸產牛隻在t = 3測定了 L-和D-乳酸。表1表明在該時間點所形成的代謝終產物。表1-體外發酵3小時後所形成的代謝終產物(mmol/g纖維)
權利要求
1.半乳寡聚糖和多聚果糖用於製備治療或預防炎性腸病的組合物的用途，其中所述 多聚果糖是平均聚合度高於20的菊粉。
2.根據權利要求1的用途，其中半乳寡聚糖菊粉含量的比例為5 95至95 5， 優選 90 10 至 45 55。
3.根據權利要求1或權利要求2的用途，其中半乳寡聚糖是轉半乳寡聚糖。
4.根據權利要求1或權利要求2的用途，其中半乳寡聚糖和菊粉的每日劑量範圍為大 約1至30g/天，優選為大約2至IOg/天。
5.根據權利要求1或權利要求2的用途，其中所述組合物進一步包含除半乳寡聚糖和 多聚果糖之外的蛋白質、脂質和碳水化合物。
6.根據權利要求1或權利要求2的用途，其中所述組合物是食品組合物或食品補充組 合物。
7.根據權利要求6的用途，其中所述組合物是嬰兒營養物。
8.根據權利要求7的用途，其中所述組合物是嬰兒配製食品或較大嬰兒配製食品。
9.根據權利要求8的用途，其中所述組合物包含至少4g/l的半乳寡聚糖和菊粉的混 合物。
10.根據權利要求8的用途，其中每日給予組合物的量在大約100至1500ml的範圍 內，優選在大約450至IOOOml的範圍內。
11.根據權利要求8的用途，其中所述蛋白質是全部水解的和/或部分水解的。
12.根據權利要求1或權利要求2的用途，用於促進短鏈脂肪酸在結腸的開始、中間 和末尾的產生。
全文摘要
本發明涉及益生元領域。提供了含有協同有效量的多聚果糖和半乳寡聚糖(GOS)組合物的用途。
文檔編號A61K31/733GK102008037SQ20101058632
公開日2011年4月13日 申請日期2005年5月17日 優先權日2004年5月17日
發明者E·A·F·范託爾, G·施佩爾曼斯, J·克諾爾, M·J·A·P·戈韋斯 申請人:紐迪西亞公司