載藥用聚外消旋乳酸的合成方法

2023-06-13 04:04:11 2

專利名稱：載藥用聚外消旋乳酸的合成方法
技術領域：
本發明屬於載藥用材料的製備領域，特別涉及一種載藥用聚外消旋乳酸的 合成方法。
背景技術：
聚乳酸(PLA)可以通過間接法或直接法合成。間接法也稱為二步法，指 的是以丙交酯為原料進行開環聚合反應，即乳酸首先經過脫水、縮聚和高溫熱 降解得到丙交酯，丙交酯經過多次重結晶純化後，在一定催化體系下開環聚合 成聚乳酸。間接法是目前工業生產聚乳酸的主要工藝，可以採用本體或溶液聚 合，可獲得分子量在IO萬以上的高分子量聚乳酸。但間接法工藝路線冗長， 其中的高純度丙交酯製備工藝中涉及真空精餾和多次重結晶提純，使得丙交酯 的收率低，溶劑耗量大，因而導致生產成本高，設備投資大，限制了聚乳酸的 大規模應用。而直接法即以乳酸為原料進行縮合聚合反應。直接縮聚反應是一 個平衡反應，因此，在聚合反應後期，微量水份的排除以及控制解聚都很困難， 這往往限制了最終可用的PLA的相對分子質量。由於直接縮合法合成出的聚 乳酸分子量較低，作為強度材料以前未曾引起人們的重視。隨著聚乳酸作為醫 用高分子材料的廣泛應用，特別是在藥物緩釋、控釋方面的研究的深入，發現 作為藥物輸送載體的可降解聚合物並不需要太高的分子量，分子量在5000以 上就可用於藥物輸送與緩、控釋載體。對於聚乳酸而言，則期望獲得較低分子 量聚乳酸作為藥物載體，使其在體內迅速降解，因此，聚乳酸常被用作一些半 衰期短、穩定性差、易降解及毒副作用大的藥物控釋載體，不僅有效地增加了 給藥途徑，減少給藥次數和給藥量，提高藥物利用度，而且減少了藥物對肝、 腎等的副作用。國內外關於直接法合成聚乳酸的研究多採用左消旋乳酸(L-LA)作為原 料，在不添加催化劑或添加少量催化劑的條件下，通過溶液聚合或熔融縮聚， 可得到分子量為數千至十萬的聚乳酸。但L-LA價格較高，且所合成的聚左旋乳酸(PLLA)具有一定的結晶性，降解速度較慢。如能以價格低廉很多的外消旋乳酸(D， L-LA)為原判.，直接合成聚外消旋乳酸(PDLLA)，則可顯著 降低聚乳酸的成本，且由於PDLLA為無定形態，降解速率較PLLA要快，有利於聚乳酸在人體內的降解和吸收。目前，國內外己經有以溶液聚合法用外消旋乳酸(D， L-LA)直接合成 PDLLA的報導，以二苄醚為共沸劑時重均分子量不超過3500，使用二苯醚時 重均分子量可以接近40000。與乳酸先環化合成為丙交酯、再由丙交酯開環聚 合的間接法相比，直接溶液聚合法工藝簡單，化學原料及試劑使用量少，具有 一定的優勢。但是，高沸點共沸溶劑的引入，使得最後難以從聚乳酸中徹底脫 除二苯醚等殘留溶劑，既增加了工藝控制的難度，又不利於產品的純化，使得 到的聚合物價格昂貴，且往往由於具有殘留溶劑的難聞氣味而影響PDLLA的 應用，尤其是在醫學和藥用領域的應用。發明內容本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種載藥用聚外消旋乳酸的 合成方法，該方法的合成工藝簡單、產物收率較高，所製得的載藥用聚外消旋 乳酸分子量合適且穩定可控，可用作藥物輸送載體。本發明的目的通過下述技術方案實現 一種載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步驟首先按外消旋乳酸催化劑有機溶劑極性溶劑的重量 比為100: 0.1 2.0: 100 500: 200 1000的配比備料;然後將外消旋乳酸與催化劑混合均勻，升溫至140 190°C，在140 190。C、 0.1 10kPa下熔融聚 合4 24小時，待產物冷卻後，加入有機溶劑溶解，然後加入極性溶劑沉澱， 沉澱產物過濾後所得濾餅用極性溶劑洗滌後乾燥即得到所述的載藥用聚外消 旋乳酸；所述有機溶劑為三氯甲垸或丙酮或四氫呋喃；所述極性溶劑為甲醇、 乙醇或水。所述催化劑為錫類化合物中的一種或一種以上的混合物、鋅類化合物中 的一種或一種以上的混合物或錫類化合物與鋅類化合物的混合物，如錫粉、氧 化亞錫、氯化錫、氯化亞錫、硫酸亞錫、辛酸亞錫、草酸亞錫、三氧化二錫、 氧化鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硬脂酸鋅中的一種或一種以上的混合物。由於市售外消旋乳酸水溶液含有10 15。％的游離水分和其他雜質如糖類、乳酸自聚體等，直接聚合將得不到有價值的產物，且產物中的雜質較多， 因此聚合前需進行提純處理。本發明的外消旋乳酸可由價格低廉的市售外消旋 乳酸水溶液經過如下提純處理得到將外消旋乳酸(D， L-LA)水溶液在真空度為0.1 10kPa，溫度為60 90"C條件下，減壓蒸餾1 5h，得到預除水外消 旋乳酸，然後將預除水外消旋乳酸快速升溫至140 190°C，在0.1 10kPa下 減壓蒸餾，收集餾分，即得到所需的外消旋乳酸。為使外消旋乳酸在熔融聚合的初期過程中不至於過多地被蒸餾出來，應採 用逐步升溫的方法在1 6小時內從室溫逐步升溫至140 190°C，並在溫度 達到125°C時減壓至0.1 10kPa。優選過濾為減壓抽濾。所述的乾燥為真空乾燥或常溫自然晾乾或低於60°C的熱空氣乾燥。 由上述方法所製得的載藥用聚外消旋乳酸重均分子量在4000 30000之 間，分子量分布指數為1.2 5.5。本發明與現有技術相比具有如下突出的優點及有益效果(1) 本發明可採用價格低廉的市售外消旋乳酸水溶液作為原料，可大大 降低聚乳酸的合成成本；(2) 本發明對市售外消旋乳酸水溶液進行預除水處理和減壓精餾處理， 有效去除了市售外消旋乳酸水溶液中所含的游離水分和不利於提高聚合度的 少量雜質，使得後續的聚合過程穩定可控；(3) 本發明採用無毒或低毒的錫類化合物或鋅類化合物作為催化劑，通 過熔融縮聚的方法進行合成，其合成工藝簡單、產率較高(60 80%)、產物 純淨、分子量及其分布較為穩定可控；(4) 本發明合成工藝流程簡單，設備投資低，適合於工業化生產；(5) 本發明所合成的PDLLA已用作藥物輸送的載體，製成藥物緩釋膜 和緩釋微球。通過對本發明所合成的不同分子量的PDLLA的載藥和體外釋放 特性進行研究，發現本發明所合成的PDLLA具有良好的載藥特性和藥物緩釋 特性。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進--步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。實施例1按外消旋乳酸催化劑(辛酸亞錫)有機溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲 醇)的重量比為100: 0.5: 150: 700的配比備料；然後將lOOg外消旋乳酸與0.5g辛酸亞錫在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口 燒瓶中混合均勻，在4h內由室溫逐步升溫至150°C，當溫度達到125。C時， 開始減壓至O.lkPa，繼續升溫至溫度達到150。C後，在150。C、 O.lkPa條件下 熔融縮聚9h，聚合結束後，待產物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解後加 入500g甲醇，析出白色沉澱，將沉澱產物減壓抽濾並用200g甲醇洗滌，得到 白色濾餅。將濾餅在40。C、 O.lkPa下真空乾燥12h，得到66g白色粉末狀產物 即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產率為66%。所製得的聚外消旋乳酸釆用美國產 Waters 1515 Breeze GPC凝膠色譜儀測定產物的分子量及分子量分布，以四氫 呋喃作為流動相，流動速率為lml/min，色譜柱柱溫為40°C;本實施例所製得 的聚外消旋乳酸的重均分子量為1.95X 104,分子量分布係數為1.4。採用溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為95。％，並以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性，發現所製備的 緩釋微球的0.5h釋放率小於5X， 7d總釋放率為95。/^，說明所製備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實施例2在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10%的市售外消旋乳酸水溶液，在60。C和0.1kPa下減壓除水3h，得到450g 預除水外消旋乳酸，取200g預除水外消旋乳酸快速升溫至160°C，在真空度 為0.1kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到145g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(辛酸亞錫)有機溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲 醇)的重量比為100: 1.0: 150: 600的配比備料；然後將100g外消旋乳酸與l.Og辛酸亞錫在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口 燒瓶中混合均勻，在4h內由室溫逐步升溫至160°C，當溫度達到125°C時， 開始減壓至10kPa，溫度達到160。C後，繼續減壓至O.lkPa，在160。C、 O.lkPa條件下熔融縮聚8h，聚合結束後，待產物冷卻，加入150g三氯甲垸，充分溶 解後加入500g甲醇，析出白色沉澱，將沉澱產物減壓抽濾並用100g甲醇洗漆， 得到白色濾餅。將濾餅在40。C、 O.lkPa下真空乾燥12h，得到67g白色粉末狀 產物即聚外消旋乳酸(PDLLA),產率為67%。所製得的聚外消旋乳酸採用美 國產Waters 1515 Breeze GPC凝膠色譜儀測定產物的分子量及分子量分布，以 四氫呋喃作為流動相，流動速率為lml/min，色譜柱柱溫為4(TC;本實施例所 製得的聚外消旋乳酸的重均分子量為2.0X104，分子量分布係數為1.2。採用溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為97%，並以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性，發現所製備的 緩釋微球的0.5h釋放率小於5%， 7d總釋放率為92%，說明所製備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實施例3在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 155^的市售外消旋乳酸水溶液，在70。C和0.21(Pa下減壓除水2.5h，得到425g 預除水外消旋乳酸，取200g預除水外消旋乳酸快速升溫至HO。C，在真空度 為0.3kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到140g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(氯化亞錫)有機溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲 醇)的重量比為100: 0.5: 150: 1000的配比備料；然後將100g外消旋乳酸與0.5g氯化亞錫在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三 口燒瓶中混合均勻，在6h內由室溫逐步升溫至170°C，當溫度達到125。C時， 開始減壓至10kPa，溫度達到170。C後，繼續減壓至0.2kPa，在170。C、 0.2kPa 條件下熔融縮聚6h，聚合結束後，待產物冷卻，加入150g三氯甲垸，充分溶 解後加入300g甲醇，得到白色沉澱。將沉澱物減壓抽濾並用700g甲醇洗滌， 得到白色濾餅。將濾餅在常溫下乾燥3天，得到65g白色粉末狀產物即聚外消 旋乳酸(PDLLA)，產率為65%。測定其重均分子量為1.8X104，分子量分布 係數為1.9。採用溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的紅黴素 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為93%，並以pH為7.2、溫度為37°C的磷酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性，發現所製備的緩釋微球的0.5h釋放率小於4X， 7d總釋放率為95X，說明所製備的紅黴素 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實施例4在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在卯。C和10kPa下減壓除水5h，得到預 除水外消旋乳酸，取200g預除水外消旋乳酸快速升溫至140°C，在真空度為 0.1kPa下減壓蒸餾3h，收集餾分，得到135g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(硫酸亞錫與草酸亞錫以及氯化亞錫的混合物)有機溶劑(四氫呋喃)極性溶劑(乙醇)的重量比為100: 0.9: 100: 200的 配比備料；然後將100g外消旋乳酸、硫酸亞錫與草酸亞錫以及氯化亞錫的混合物(0.9g，質量比為1 : 1 : 1)在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油 浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均勻，在6h內由室溫逐步升溫至190。C，當溫 度達到125°C時，開始減壓至10kPa，溫度達到1卯。C後，繼續減壓至0.5kPa， 在190°C、 0.5kPa條件下熔融縮聚4h，聚合結束後，待產物冷卻，加入100g 四氫呋喃，充分溶解後加入160g乙醇，得到白色沉澱。將沉澱物減壓抽濾並 用40g乙醇洗滌，得到白色濾餅。將濾餅在50。C、 0.5kPa下真空乾燥12h，得 到62g白色粉末狀產物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產率為62%。測定其重均 分子量為1.3X104，分子量分布係數為2.2。採用溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的環丙沙星 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為95%，並以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性，發現所製備的 緩釋微球的0.5h釋放率小於4X， 7d總釋放率為93X，說明所製備的環丙沙 星/PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實施例5在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在60°C和lkPa下減壓除水5h，得到425g預 除水外消旋乳酸，取200g預除水外消旋乳酸快速升溫至190°C，在真空度為0.1kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到142g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(氧化鋅)有機溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(水) 的重量比為100: 2.0: 150: 400的配比備料；然後將100g外消旋乳酸與2.0g氧化鋅在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口燒瓶中 混合均勻，在3h內由室溫逐步升溫至170°C，當溫度達到125。C時，開始減 壓至10kPa，溫度達到170。C後，繼續減壓至5kPa，在170°C、 5kPa條件下 熔融縮聚8h,聚合結束後，待產物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解後加 入300g水，得到白色沉澱。將沉澱物減壓抽濾並用100g水洗滌，得到白色濾 餅。將濾餅於50°C的熱空氣乾燥20h，得到60g白色粉末狀產物即聚外消旋 乳酸(PDLLA)，產率為60%。測定其重均分子量為1.2X104，分子量分布系 數為2.2。採用溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的蛋白質 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為95%，並以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性，發現所製備的 緩釋微球的0.5h釋放率小於5X， 7d總釋放率為94X，說明所製備的蛋白質 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實施例6在帶有磁力攪拌和減壓,蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在60°C和O.lkPa下減壓除水3h，得到425g 預除水外消旋乳酸，取200g預除水外消旋乳酸快速升溫至160°C，在真空度 為O.lkPa下減壓蒸餾2.5h，收集餾分，得到148g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(氯化亞錫與氯化鋅的混合物)有機溶劑(三氯甲垸)極性溶劑(甲醇)的重量比為100: 0.1: 150: 1000的配比備料；然後將ioog外消旋乳酸、氯化亞錫與氯化鋅的混合物(o.ig，質量比為3:1)在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均 勻，在2h內由室溫逐步升溫至150°C，當溫度達到125°C時，開始減壓至5kPa， 溫度達到150°C後，繼續減壓至0.5kPa，在150°C、 0.5kPa條件下熔融縮聚 12h，聚合結束後，待產物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解後加入850g 甲醇，得到白色沉澱。將沉澱物減壓抽濾並用150g甲醇洗滌，得到白色濾餅。將濾餅在40。C、 lkPa下真空乾燥12h，得到72g白色粉末狀產物即聚外消旋 乳酸(PDLLA)，產率為72%。測定其重均分子量為0.75X 104，分子量分布 係數為3.8。採用溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為96% ，並以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性，發現所製備的 緩釋微球的0.5h釋放率小於5X， 7d總釋放率為96X，說明所製備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實施例7在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10%的市售外消旋乳酸水溶液，在60。C和0.1kPa下減壓除水4h，得到450g 預除水外消旋乳酸，取200g預除水外消旋乳酸快速升溫至160°C,在真空度 為O.lkPa下減壓蒸餾3h，收集餾分，得到149g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(硫酸鋅與硬脂酸鋅以及辛酸亞錫的混合物)有機溶劑(丙酮)極性溶劑(水)的重量比為100: 0.8: 130: 750的配比備料；然後將100g外消旋乳酸、硫酸鋅與硬脂酸鋅以及辛酸亞錫的混合物(0.8g， 質量比為1 : 1 : 2)在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置 的三口燒瓶中混合均勻，在4h內由室溫逐歩升溫至160°C，當溫度達到125°C 時，開始減壓至10kPa，溫度達到160。C後，繼續減壓至10kPa，在160°C、 10kPa條件下熔融縮聚12h，聚合結束後，待產物冷卻，加入130g丙酮，充分 溶解後加入500g水，得到白色沉澱。將沉澱物減壓抽濾並用250g水洗滌，得 到白色濾餅。將濾餅在50°C、 O.lkPa下真空乾燥12h，得到75g白色粉末狀產 物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產率為75%。測定其重均分子量為3.0X104， 分子量分布係數為1.5。採用溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為97%，並以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性，發現所製備的 緩釋微球的0.5h釋放率小於5X， 7d總釋放率為94X，說明所製備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實施例8在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在80°C和0.2kPa下減壓除水lh,得到425g 預除水外消旋乳酸，取200g預除水外消旋乳酸快速升溫至170QC，在真空度 為0.5kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到140g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(錫粉與三氧化二錫和氧化鋅三者的混合物)有機溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲醇)的重量比為100: 0.45: 500: 1000的 配比備料；然後將100g外消旋乳酸、錫粉與三氧化二錫和氧化鋅三者的混合 物(0.45g,質量比為1 : 1 : 1)在1500ml帶有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油 浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均勻，在lh內由室溫逐步升溫至140。C，當溫 度達至(J 125。C時，開始減壓至10kPa，溫度達到140。C後，繼續減壓至0.5kPa， 在140。C、 0.5kPa條件下熔融縮聚24h，聚合結束後，待產物冷卻，加入500g 三氯甲烷，充分溶解後加入800g甲醇，得到白色沉澱。將沉澱物減壓抽濾並 用200g甲醇洗滌，得到白色濾餅。將濾餅在40。C、 0.1kPa下真空乾燥12h， 得到80g白色臘狀產物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產率為80%。測定其重均 分子量為0.4X 104，分子量分布係數為5.5。採用復乳法和溶劑揮發法製備了以本實施例所製得的PDLLA為載體的硫 酸慶大黴素/PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為94%，並以pH為7.2、溫度 為37°C的磷酸緩衝溶液為體外模擬釋放介質，研究了緩釋微球的緩釋特性， 發現所製備的緩釋微球的0.5h釋放率小於5X， 7d總釋放率為93X，說明所 製備的硫酸慶大黴素/PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。對比例在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10%的市售外消旋乳酸水溶液，在60。C和0.1kPa下減壓除水3h，得到450g 預除水外消旋乳酸。取100g預除水外消旋乳酸與l.Og辛酸亞錫在1500ml帶 有機械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均勻，在4h內 由室溫逐步升溫至160。C，當溫度達到125。C時，開始減壓至10kPa，溫度達 到160。C後，繼續減壓至O.lkPa，在160°C、 O.lkPa條件下熔融縮聚8h，聚 合結束後，待產物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解後加入500g甲醇，析出白色油狀沉澱，將沉澱產物減壓抽濾並用lOOg甲醇洗滌，得到白色油狀物。將白色油狀物在40。C、 O.ikPa下真空乾燥12h，得到45g白色油狀產物即低分 子量的聚外消旋乳酸(PDLLA)，產率為45%。所製得的低分子量聚外消旋乳 酸採用美國產Waters 1515 Breeze GPC凝膠色譜儀測定產物的分子量及分子量 分布，以四氫呋喃作為流動相，流動速率為lml/min,色譜柱柱溫為40°C;本 對比例所製得的低分子量的聚外消旋乳酸的重均分子量為0.23X 104，分子量 分布係數為4.5。由於產物在常溫下呈油狀，不適合作為緩釋藥物的載體。從本對比例可以看出，未經減壓精餾製備的市售外消旋乳酸不能聚合得到 有使用價值的聚乳酸產物。上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實 施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、 替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1、一種載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步驟首先按外消旋乳酸∶催化劑∶有機溶劑∶極性溶劑的重量比為100∶0.1～2.0∶100～500∶200～1000的配比備料；然後將外消旋乳酸與催化劑混合均勻，升溫至140～190℃，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小時，待產物冷卻後，加入有機溶劑溶解，然後加入極性溶劑沉澱，沉澱產物過濾後所得濾餅用極性溶劑洗滌後乾燥即得到所述的載藥用聚外消旋乳酸；所述有機溶劑為三氯甲烷或丙酮或四氫呋喃；所述極性溶劑為甲醇、乙醇或水。
2、 根據權利要求1所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特徵在於 所述催化劑為錫類化合物中的一種或一種以上的混合物、鋅類化合物中的一種 或一種以上的混合物或錫類化合物與鋅類化合物的混合物。
3、 根據權利要求l所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特徵在於 所述催化劑為錫粉、氧化亞錫、氯化錫、氯化亞錫、硫酸亞錫、辛酸亞錫、草 酸亞錫、三氧化二錫、氧化鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硬脂酸鋅中的一種或一種以 上的混合物。
4、 根據權利要求1所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特徵在於 所述外消旋乳酸由外消旋乳酸水溶液經過如下提純處理得到將外消旋乳酸水溶液在真空度為0.1 10kPa，溫度為60 9(TC條件下，減壓蒸餾1 5h，得到 預除水外消旋乳酸，然後將預除水外消旋乳酸快速升溫至140 190°C，在0.1 10kPa下減壓蒸餾，收集餾分，即得到所述外消旋乳酸。
5、 根據權利要求l所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特徵在於 所述升溫至140 190°C為在1 5小時內從室溫逐步升溫至140 190°C，並在 溫度達到125°C時減壓至0.1 10kPa。
6、 根據權利要求1所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特徵在於 所述過濾為減壓抽濾。
7、 根據權利要求l所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特徵在於所述的乾燥為真空乾燥或常溫自然晾乾或低於60°C的熱空氣乾燥。
8、 根據權利要求1 7任意一項所製成的載藥用聚外消旋乳酸，其特徵在 於所述載藥用聚外消旋乳酸重均分子量在4000 30000之間，分子量分布指 數為1.2 5.5。
全文摘要
本發明公開了一種載藥用聚外消旋乳酸的合成方法將外消旋乳酸與催化劑混合均勻，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小時，冷卻後，加入有機溶劑溶解，然後加入極性溶劑沉澱，沉澱產物過濾後所得濾餅用極性溶劑洗滌後乾燥即得到所述的載藥用聚外消旋乳酸。本發明可採用價格低廉的市售D，L-乳酸水溶液作為原料，經減壓除水並減壓精餾後得到外消旋乳酸，既可大大降低聚乳酸的合成成本，又使得後續的聚合過程穩定可控。所使用的合成方法的合成工藝簡單、產率較高、產物純淨、分子量及其分布較為穩定可控。所合成的聚外消旋乳酸具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性，可用作藥物輸送的載體，製成藥物緩釋膜和緩釋微球。
文檔編號C08G63/00GK101240061SQ200810026430
公開日2008年8月13日 申請日期2008年2月22日 優先權日2008年2月22日
發明者張安強, 林雅鈴, 王鍊石 申請人:華南農業大學