在光敏感性治療系統或其成分的貯存及/或應用過程中增加穩定性的方法

2023-06-13 05:21:51

專利名稱：在光敏感性治療系統或其成分的貯存及/或應用過程中增加穩定性的方法
技術領域：
本發明涉及一種在光敏感性治療系統或其組份的貯存和/或應用過程中增加穩定性的方法，該系統或其組份是例如活性物質或輔助物質，使用光穩定劑吸收或反射電磁波。本發明進一步涉及施用形式，例如治療系統或其組份，其中光敏感性部分或組份的穩定性增加，是通過避免損害穩定性的電磁輻射或其他影響(例如大氣中的氧氣)的接觸實現。
施用形式的不穩定性的原因有雙重特性，一方面是醫藥活性試劑或輔助試劑自身的不穩定性，其最後是由其化學或物理化學結構所造成；另一方面是外在的因素，例如溫度、溼度、大氣的氧氣以及光，其引發或加速反應降低效率。這些因素變得有效的程度是大部分取決於製備物中的方鉛礦(galenic)組成。
通常，在物理、化學及微生物不穩定性之間有區別。損害物理穩定性的方法例如是-結晶結構的改變-狀態分布的改變-團塊的一致性或狀態的改變-溶解度關係的改變，或-水合關係的改變損害穩定性的化學反應，例如-水解-氧化-還原-立體性重排-去羧酸化或聚合反應經常地，實際上不可能將特別的不穩定性確定地歸因於上述類別之一，因為在許多情況下，牽涉複雜的交互作用，其結果只有通過其最後的結果來決定或觀察到。
在已知的穩定性測量中，保護免於受光是很重要的。光的作用可損害活性物質自身的穩定性以及所用的輔助試劑的穩定性。因此，舉例來說將對氧化敏感的物質貯存在防光或部分半透明的容器中(例如瓷器罐或棕色玻璃容器中)為已熟知的並且為絕對必要的，以確保足夠的貯存穩定性。研究已經顯示總是只有特殊光譜範圍的光負責光引發的不穩定性。進一步顯示最有效的防光保護，是以其吸收最大值落於主要負責降解的那些波長範圍的物質或方法而得到。此事實會在下面以實施例的方式詳細說明在對光非常敏感的維他命A酸的實施例情況下，維他命A酸(一個用於治療痤瘡的活性試劑)顯示其不穩定性主要是由具有波長400nm的電磁波所引起的。其進一步顯示通過使用在上述波長範圍內具有其最大吸收值的黃色染料，活性物質的降解速率可以大大降低。其他的方法，舉例來說使用光穩定性或屏障性(screening)試劑，其吸收紫外線-A或紫外線-B光，並且通常使用於防曬乳霜中，並不會產生所要的結果。[布裡斯特(Briseart)M.；帕雷理而-摩克門(Plaizier-Vercammen)，J.A.；崔提諾(Tretinoin)乳液的光穩定性以及加入添加物的穩定性碉查(lnvestigationon the Photostability of Tretinoin Lotion and Stabilization with Additives)；第二屆醫藥、生物醫藥以及製藥技術世界大會會報(Proc.2nd World Meeting on Pharmaceutics，Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology)；AGPI/APV，巴黎(Paris)，1998年5月25-28日，第1231-1232頁]。
1，4-二氫吡啶衍生物已知對光非常敏感。1，4-二氫吡啶類是醫藥上用作所謂的鈣隧徑阻滯劑(calcium channel lockers)。該活性物質族群用來治療高血壓以及冠狀動脈疾病。實例為尼菲德品(nifidipine)[阿達拉特(Adalat)]、尼傳德品(nitrendipine)[貝而特巡(Bayotension)]、尼模德品(nimodipine)[尼摩塔波(Nimotop)]、費洛德品(felodipine)[模帝波(Modip)]、尼卡德品(nicardipine)[安塔格尼而(Antagonil)]、拉希德品(lacidipine)[摩騰斯(Motens)]、尼索德品(nisoldipine)[貝賣卡(Baymycard)]、尼凡德品｜(nilvadipine)[艾斯可(Escor)]、伊思拉德品(isradipine)[羅密而(Lomir)]、艾羅德品(amlodipine)[挪乏斯(Norvasc)]。由於其物理化學性質，1，4-二氫吡啶衍生物適用於經皮應用。
進一步已知，包裝的種類對1，4-二氫吡啶衍生物的穩定上具有強烈的影響。穩定性可以通過添加光吸收或光反射添加物而增加。在黃色尼菲德品(nifidipine)實例的情況下，可能證明不同顏色的包裝對穩定性所具有的影響。最佳結果是以含有活性物質的片劑包裝在一個綠色發泡包裝中而達到。防光的保護從黃色至紅色到橙色而漸漸地減弱。由藍色或無色的壓過包裝，所謂的發泡包裝，並得不到保護。紫外線-A輻射吸收物質的使用不會導致改進。從而造成最佳的保護是以薄膜/箔片來確保，其吸收光譜包含對活性物質降解負責的波長。可能進一步增加的保護通過加入不透光的物質，例如二氧化鈦，由此有色薄膜/箔片所給子。
為經皮治療系統或調配物的組份的大量醫藥物質，顯示出對光敏感的行為，並且當曝露於光的影響下一段長時間後被降解。特別是在貯存期間，為了增加其穩定性，因此需要提供特別的防光保護。至此，已經知道不同的方法，並且敘述於文獻中。
WO 91/09731敘述一種包裝物質，適於長期貯存尼古丁製備物。為了產生該包裝物質，使用當作障凝的薄片。在此功能中，該薄片在於中和不同外來因素的影響，例如空氣、水及/或光，其侵害尼古丁的穩定性。
美國專利5,008,110敘述使用一種經皮的貼片，舉例來說布琵挪玢(buprenorphine)的施用。特性為此經皮治療系統(TTS)被封入密閉封口小室中，保護調配物以防止環境的因素。
使用空氣、水及光不滲透的材料來達到保護的作用。此方法增加製備物的穩定性，並且確保效率。
美國專利4,597,961敘述TTS用於施用尼古丁。使TTS包括一個載體薄膜、一個尼古丁可滲透的薄膜、含有尼古丁的基質，以及粘附TTS到皮膚上的粘附劑。特性為該載體薄膜對空氣、水及光是不可滲透的。空氣以及光的不滲透性保護尼古丁不降解，並且水的不滲透性避免尼古丁的擴散。
上面所述的方法提供一種一般性保護。使用組成部分主要包裝、或治療系統的薄膜/箔片或薄片，這些方法的特性為其不提供特定的保護，但是著重在保護該治療系統，防止一般的環境影響。在此文中，空氣、水及光的因素已被提到。
本發明的目的是提供光敏感性治療製備物、系統或其組份(例如活性或輔助物質)的貯存及/或應用時增加穩定性的方法，該方法使用光穩定試劑來吸收或反射電磁波，特別是在治療系統中用來施用活性物質到皮膚上或穿過皮膚，為了確保光敏感性組份的穩定性，提供各自特定的保護，以防由損害因素所引起的降解，例如大氣的氧氣、水及/或光。
為了達到此目的，本發明所提出的是對治療製備物、系統或其組份(例如活性或輔助試劑)的保護，使用吸收或反射試劑，其分別用於吸收或反射光譜，包含分別對光敏感性物質或其組份的不穩定性負責的波長範圍。本發明所敘述的方法給子最佳的保護，因為對不穩定性負責的鈉克斯(noxae)被特定地隔開。
本發明通過以下實施例說明。實施例使用有色聚合物來增加穩定性以非常光敏感性的1，4-二氫吡啶衍生物作為代表，使用拉希德品(lacidipine)。通過拉希德品(lacidipine)的實例，可顯示對聚合物的吸收光譜的影響，舉例來說一個以聚丙烯為基礎的聚合物，對1，4-二氫吡啶衍生物具有穩定性。
為了進行此實驗，拉希德品(lacidipine)被溶解於溶劑中。因為溶解的拉希德品(lacidipine)對電磁輻射是非常敏感的，其可能清楚地決定所檢驗的聚合物的影響。拉希德品(lacidipine)溶液以不同顏色的聚丙烯容器裝填，並且曝露於目光下一段特定的時間。在此文中的容器當作有色薄膜的模式。在該容器已經曝露於某些輻射(6至8小時的時間)，樣本中的拉希德品(lacidipine)的含量被測定。以已知起始程度以及偵測的活性物質的份量為基礎，可能敘述所用聚合物的保護作用。結果顯示如果所使用的聚合物的吸收光譜包含對控希德品(lacidipine)的不穩定性負責的波長範圍，可確保最有效的光保護。結果列於下表1中
表1
拉希德品(lacidipine)的吸收光譜包含三個最大值[238.4nm；282.8nm；367.4nm]。這些波長範圍決定該活性物質的光敏感性。如從表中所見的，只有棕色(分別為塗鋁光漆的)的聚丙烯包括拉希德品(lacidipine)的整個吸收光譜，並且因此給予足夠的防光保護。因此可下結論為高了確保在此情況下的最大穩定性，必須使用棕色或塗鋁光漆的聚合物。
本發明進一步的具體實施例是根據從屬權利要求所提供的。
最後，本發明包含施用形式，其中光敏感性部分或其組份的穩定性，是通過避免損害穩定性的組份，例如空氣、水及/或光的接觸，而大大地增加，事實是該裝置包括列如坡璃、薄膜/箔片、聚合物等材料，其吸收或反射光譜包含對活性或輔助物質的降解負責的波長範圍，並且其至少是空氣以及光不可滲透的。
權利要求
1.一種在光敏感性治療系統或其組份(例如活性物質或輔助物質)的貯存和/或應用過程中增加穩定性的方法，其使用光穩定劑吸收或反射電磁波，其特徵在於使用吸收或反射試劑，其吸收或反射光譜包含對光敏感性物質或其組份的不穩定性負責的波長範圍。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於光敏感性物質的穩定性隨著有色聚合物或薄膜/箔片的使用而增加。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於光敏感性物質的穩定性隨著光吸收或光反射物質的添加而增加。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於對光敏感性物質，特別是對治療性物質的保護，是以薄膜/箔片，特別是包裝薄膜/箔片來完成的，其吸收或反射光譜包含對活性物質或輔助物質的光引發降解或變弱負責的那些波長。
5.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於作為所使用的光穩定性濾片，其吸收或反射最大值落於對被保護活性物質或輔助物質的降解負責的那些波長範圍內。
6.根根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於為了生產用於光及環境敏感的活性物質或輔助物質的包裝，使用薄片、薄膜/箔片或聚合物，其當作對光、空氣或溼度有害影響的障凝物，並且其與能夠吸收或反射攻擊性光線的分開來看，對大氣中的氧氣及溼度是不可滲透的。
7.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於對治療系統的薄膜或製備而言，其薄膜控制活性物質的釋出速率，使用一種具有對光、大氣中的氧氣和/或溼度具有障凝功能的材料。
8.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於為了增加治療製備或系統的光敏感組份的穩定性，形成背層的至少一個組份，作為一種光障凝物。
9.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於為了增加治療製備或系統的光敏感組份的穩定性，形成含有聚合物的活性物質或輔助物質的至少一個組份，作為一種光障凝物。
10.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於為了增加治療製備或系統的光敏感組份的穩定性，形成壓力敏感粘附層及/或可移除保護層的至少一個組份，作為一種光障凝物。
11.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於為了增加活性物質、輔助物質或其他系統組份的光敏感或氧化敏感組份的穩定性，使用一種主要包裝或次要包裝，其包括吸收光和/或對大氣中的氧氣不可滲透和/或光反射的材料。
12.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於作為光敏感組份，使用1，4-二氫吡啶衍生物，較佳為拉希德品(lacidipine)。
13.一種施用形式(例如治療製備、系統或其組份)，其中光敏感性部分或其組份的穩定性的增加，是通過避免損害穩定性的電磁輻射或其他影響(例如大氣中的氧氣)的接觸來實現，其特徵在於該裝置包括例如玻璃、薄膜/箔片、聚合物等材料，其吸收或反射光譜包含對活性或輔助物質降解負責的波長範圍，並且其至少對氧氣是不可滲透的。
14.根據權利要求1 3所述的施用形式，其特徵在於包含作為光敏感組份的1，4-二氫吡啶衍生物，較佳為拉希德品(lacidipine)。
全文摘要
一種在光敏感性治療系統和/或其成分(例如活性物質或輔助物質)的貯存和/或應用過程中增加穩定性的方法,其使用光穩定劑吸收或反射電磁波,其特徵在於,使用吸收或反射試劑,其吸收或反射光譜包含對活性物質或其組份的不穩定性負責的波長範圍。
文檔編號A61P9/12GK1343117SQ00804858
公開日2002年4月3日 申請日期2000年3月8日 優先權日1999年3月20日
發明者阿辛·貝特侯德 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司