2』，2-雙噻唑非核苷類化合物及其製備方法、藥物組合物和作為肝炎病毒抑制劑的用途的製作方法
2023-06-13 20:21:56
專利名稱：2』，2-雙噻唑非核苷類化合物及其製備方法、藥物組合物和作為肝炎病毒抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，涉及一類2』，2_雙噻唑非核苷類化合物及其製備方法，以及包含該類化合物的藥物組合物，該類化合物同時具有抗B型肝炎病毒和抗C型肝炎病毒的活性，可用於治療B型肝炎和C型肝炎。
背景技術：
病毒感染性肝炎是當今國際公認的治療學難題，也是最常見和危害性最大的一類肝炎，傳染性很強。通常引起肝炎的病毒主要有甲、乙、丙、丁、戊五型。甲型和戊型肝炎病毒通過腸道傳染，病毒汙染水源或食物後可形成大流行，不過不會發展為慢性，也不會引起肝硬化，並且患病後有終身免疫力。乙、丙和丁型病毒性肝炎均通過血液傳播，少數也可因密切接觸病人的唾液、精液、乳汁等感染，如夫妻之間、母嬰之間的相互傳染。肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染後有80 %以上會轉為慢性，其中，20 %若持續感染有可能發展成肝硬化，其中的 5%轉為肝癌。我國是病毒性肝炎的高發區，僅B型肝炎病毒攜帶者有1.2億人，每年因病毒性肝炎導致直接經濟損失300億 500億人民幣；而C型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計約 1. 7億人感染了 HCV，每年新發C型肝炎病例約3. 5萬例。根據全國血清流行病學調查資料顯示，我國一般人群抗HCV陽性率為3. 2%。HBV和HCV雖然同屬於肝炎病毒，並有著相似的傳播途徑，但它們卻分屬於不同的病毒屬。HBV屬嗜肝DNA病毒科Q^padnaviridae)，為部分雙鏈環狀DNA，而HCV屬黃病毒科(flaviviridae)，為單股正鏈RNA病毒。目前臨床上抗HBV藥物較多且主要為核苷類藥物，如拉米夫定(Iamivudine)、泛昔洛韋(famciclovir)、洛布卡韋(Iobucavir)、阿地福韋 (adefovir dipivoxiil)、FTC( 二脫氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟二脫氧胞嘧啶)、BMS 200475(環氧羥碳脫氧鳥苷)和恩替卡韋(enticavir)等。由於HBV 和HCV的病毒類型不同，現有的HBV治療藥物並不能用於HCV的治療。對於HCV，臨床上還未有有效的小分子藥物，目前最有效的HCV治療方案就是幹擾素-廣譜抗病毒藥聯合使用， 如幹擾素與病毒唑聯合應用，但持續療效低於40 %，且不良反應大。因此，探索與開發病毒性肝炎治療藥物一直是國內外醫藥學家工作的重點。國際申請PCT/CN2007/001861(國際公布號WO 2007/147336)是本申請人先前的一篇國際專利申請，公開了一類雜環非核苷類化合物及其抗B型肝炎病毒的生物活性，可用於治療B型肝炎。然而後續研究發現，該類化合物的某些藥代參數，尤其是生物利用度很低，如化合物W28F在雄性大鼠(10mg/kg)上的口服生物利用度僅為2. 80%。因此迫切需要對該類化合物結構進一步修飾，使這些化合物在保持其強抗病毒活性的同時，改善其生物利用度。本發明人對其中的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物在原有化合物結構基礎上在噻
5唑環的5位側鏈上引入羥基、滷素原子或雙鍵，所得化合物不僅保持了原化合物抗B型肝炎病毒的生物活性，並有效改善了原化合物的生物利用度。深入研究還發現，這類新型的 2』，2-雙噻唑非核苷類化合物不僅具有抗B肝病毒活性，還具有抗C肝病毒的生物活性。
發明內容
因此，本發明的目的在於提供一類新型的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物；本發明的另一目的在於提供本發明的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物的製備方法；本發明的還一目的在於提供一種乙型和/或C型肝炎病毒抑制劑的藥物組合物， 其含有本發明的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物作為活性成分。本發明的再一目的在於提供本發明的2』，2_雙噻唑非核苷類化合物在製備治療乙型和/或丙型病毒性肝炎的藥物中的應用。本發明的還一目的在於提供一種治療乙型或丙型病毒性肝炎的方法。根據本發明的一方面，本發明提供如下通式I所示的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物
權利要求
1.一種如下通式I所示的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物
2.根據權利要求1所述的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物，其特徵是，所述隊為H、甲基或乙基，R2為H。
3.根據權利要求1或2所述的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物，其特徵是，所述民為一個或兩個羥基取代的Cl C5的烷基、一個或兩個Cl C4烷氧基取代的Cl C5的烷基、 一個氟、氯或溴原子取代的Cl C5的烷基、甲基丙烯基、羥甲基丙烯基或氟甲基丙烯基。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的2』，2_雙噻唑非核苷類化合物，其特徵是，所述R3 為一個或兩個羥基取代的含4個碳原子的烷基、一個或兩個Cl C4烷氧基取代的含4個碳原子的烷基、含4個碳原子的氟代烷基、2-甲基丙烯基、2-羥甲基丙烯基或2-氟甲基丙火布^￡ ο
5.根據權利要求1-4中任一項所述的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物，其特徵是，所述X 為F，優選為4位取代的F。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物，其特徵是，所述 2』，2-雙噻唑非核苷類化合物選自如下化合物之中
7.一種如權利要求1-6中任一項所述的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物的製備方法，按如下路線三、路線四或路線五製備
8.—種抗乙型和/或丙型病毒性肝炎的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的如權利要求1-6中任一項所述的2』，2_雙噻唑非核苷類化合物中的一種或多種作為活性成分， 並可進一步包含藥學上常規的輔劑。
9.如權利要求1-6中任一項所述的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物在製備治療B型肝炎和/或C型肝炎的藥物中的用途。
10.一種治療B型肝炎或C型肝炎的方法，包括向B型肝炎或C型肝炎患者給予治療有效量的如權利要求1-6中任一項所述的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物。
全文摘要
本發明屬於藥物化學領域，涉及一類如下通式I所示的2』，2-雙噻唑非核苷類化合物及其製備方法，以及包含該類化合物的藥物組合物，該類化合物同時具有抗B型肝炎病毒和抗C型肝炎病毒的活性，可用於治療B型肝炎和C型肝炎，且藥代學試驗顯示該類化合物具有良好的生物利用度。
文檔編號A61P31/14GK102199133SQ20101013163
公開日2011年9月28日 申請日期2010年3月24日 優先權日2010年3月24日
發明者南發俊, 唐煒, 左建平, 張仰明 申請人:中國科學院上海藥物研究所